BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Alkaloid Alkaloid adalah sebuah golongan senyawa basa bernitrogen yang kebanyakan heterosiklik dan terdapat di tetumbuhan (tetapi ini tidak mengecualikan senyawa yang berasal dari hewan). Asam amino, peptida, protein, nukleotid, asam nukleik, gula amino dan antibiotik biasanya tidak digolongkan sebagai alkaloid. Dan dengan prinsip yang sama, senyawa netral yang secara biogenetik berhubungan dengan alkaloid termasuk digolongan ini (Hersipa, 2011) Sifat-sifat Fisika Umumnya mempunyai 1 atom N meskipun ada beberapa yang memiliki lebih dari 1 atom N seperti pada Ergoramin yang memiliki 5 atom N. Atom N ini dapat berupa amin primer, sekunder maupun tertier yang semuanya bersifat basa (tingkat kebasaannya tergantung dari struktur molekul dan gugus fungsionalnya) Kebanyakan alkaloid yang telah diisolasi berupa padatan kristal tidak larut dengan titik lebur yang tertentu atau mempunyai kisaran dekomposisi. Sedikit alkaloid yang berbentuk amorf dan beberapa seperti nikotin dan koniin berupa cairan. Kebanyakan alkaloid tidak berwarna, tetapi beberapa senyawa yang kompleks species aromatik berwarna (contok beberin berwarna kungin dan betanin berwarna merah). Pada umumnya, basa bebas alkaloid hanya larut dalam pelarut organik, meskipun beberapa pseudoalkalod dan protoalkaloid larut dalam air. Garam alkaloid dan alkaloid quartener sangat larut dalam air. (Hersipa, 2011) Sifat-sifat Kimia Kebanyakan alkaloid bersifat basa. Sifat tersebut tergantung pada adanya pasangan elektron pada nitrogen. Jika gugus fungsional yang berdekatan dengan nitrogen bersifat melepaskan elektron, sebagai contoh : gugus alkil, maka ketersediaan elektron pada nitrogen naik dan senyawa lebih bersifat basa. Hingga 4

2 5 trietilamin lebih basa daripada dietilamin dan senyawa dietilamin lebih basa daripada etilamin. Sebaliknya, bila gugus fungsional yang berdekatan bersifat menarik elektron (contoj : gugus karbonil), maka ketersediaan pasangan elektron berkurang dan pengaruh yang ditimbulkan alkaloid dapat bersifat netral atau bahkan sedikit asam. Contoh : senyawa yang mengandung gugus amida. Kebasaan alkaloid menyebabkan senyawa tersebut sangat mudah mengalami dekomposisi, terutama oleh panas dan sinar dengan adanya oksigen. Hasil dari reaksi ini sering berupa N-oksida. Dekomposisi alkaloid selama atau setelah isolasi dapat menimbulkan berbagai persoalan jika penyimpanan berlangsung dalam waktu yang lama. Pembentukan garam dengan senyawa organik (tartarat,sitrat) atau anorganik (asam hidroklorida atau sulfat) sering mencegah dekomposisi. Itulah sebabnya dalam perdagangan alkaloid lazim berada dalam bentuk garamnya (Hersipa, 2011) Klasifikasi Sistem klasifikasi menurut Hegnauer, alkaloid dikelompokkan sebagai : a) Alkaloid sesungguhnya Alkaloid sesungguhnya adalah racun, senyawa tersebut menunjukkan aktivitas phisiologi yang luas, hampir tanpa terkecuali bersifat basa; lazim mengandung Nitrogen dalam cincin heterosiklik. b) Protoalkaloid Protoalkaloid merupakan amin yang relatif sederhana dimana nitrogen dan asam amino tidak terdapat dalam cintin heterosiklik.contoh : meskalin, ephedrin dan N,N-dimetiltriptamin. c) Pseudoalkaloid Pseudoalkaloid biasanya bersifat basa. Ada uda seri alkaloid yang terpenting yaitu alkaloid steroidal (contoh:konessin dan purin (kaffein)) (Hersipa, 2011).

3 Uraian Bahan Aktif Pseudoefedrin Hidroklorida OH CH 3 NH CH 3 Pseudoephedrin Gambar 2.1 Rumus struktur pseudoefedrin (Sumber : Dongoran, 2011) Pseudoefedrin adalah salah satu alkaloid yang diperoleh dari Epedra sp dan merupakan stereoisomer dari efedrin. Pseudoefedrin HCl mempunyai rumus molekul = C 10 H 15 NO. HCl; BM = 201,70; pemerian ; hablur putih atau serbuk putih, serbuk halus putih atau hampir putih, bau khas lemah; kelarutan sangat mudah larut dalam air, mudah larut dalam etanol, agak sukar larut dalam kloroform; titik lebur 182,5 ; pka = 9,8. Pseudoefedrin HCl adalah salah satu obat simpatomimetik yang bekerja dengan cara langsung terhadap reseptor di otot polos dan jantung dan juga secara tak langsung dapat membebaskan noradrenalin. Penggunaan utamanya adalah bronkodilatasi kuat ( 2 ), sebagai dekongestan. Efek midriatikum dari obat ini kurang merangsang dibandingkan dengan adrenalin. Waktu paruh plasmanya adalah lebih kurang 7 jam. Obat ini banyak digunakan dalam sediaan kombinasi untuk flu. Salah satu analisa kualitatif dari efedrin dan derivatnya adalah reaksi Chenkao. Reaksi ini adalah reaksi dengan CuSO 4 dan NaOH menghasilkan warna ungu. Jika dikocok dengan eter, maka akan terbentuk dua lapisan berwarna. Lapisan eter akan berwarna ungu dan lapisan air akan berwarna biru. Reaksi ini adalah reaksi pembentukan kompleks antara Cu dengan turunan fenilalkilamin yang mempunyai gugus amino dan gugus hidroksi. Selain menggunakan eter

4 7 dapat juga digunakan n-butanol yang akan menghasilkan warna ungu pada lapisan n-butanol dan warna biru pada lapisan air. Pseudoefedrin HCl dapat ditetapkan kadarnya dengan beberapa cara yaitu spektrofotometeri ultraviolet pada panjang gelombang 257 nm, kromatografi gas dan kromatografi cair kinerja tinggi. Dapat juga ditetapkan kadarnya secara titrasi bebas air karena mempunyai atom N yang bersifat basa (Dongoran, 2011) Triprolidin Hidroklorida N N Triprolidin Gambar 2.2 Rumus struktur triprolidin (Sumber : Dongoran, 2011) Triprolidin HCl mempunyai rumus molekul = C 19 H 22 N 2.HCl.H 2 O; berat molekul = 332,87; pemerian : serbuk hablur putih, ringan, berbau tidak enak, larutan bersifat basa terhadap lakmus, melebur pada suhu lebih kurang 115 C; kelarutan : larut dalam air, dalam etanol dan dalam kloroform, tidak larut dalam eter; pka = 6,5 Triprolidin HCl adalah antihistamin yang bekerja dengan daya kuat. Bekerja mengurangi efek histamin terhadap tubuh dengan cara menghambat reseptor histamin. Mula kerjanya cepat dan bertahan lama. Dosis 1-10 mg dan diberikan pada malam hari berhubung dengan efek sedatifnya. Waktu paruhnya 1,5 sampai 20 jam, tetapi rata-rata 5 jam.

5 8 Triprolidin HCl dapat ditetapkan kadarnya dengan beberapa metode antara lain dengan spektrofotometri ultraviolet pada panjang gelombang maksimum 290 nm, kromatografi cair kinerja tinggi, densitometri dan kromatografi gas. Triprolidin juga dapat ditetapkan kadarnya secara titrasi bebas air karena mempunyai atom N yang bersifat basa (Dongoran, 2011). 2.3 KCKT (Kromatografi Cair Kinerja Tinggi) Kromatografi Cair Kinerja Tinggi atau KCKT atau biasa disebut dengan HPLC (High Performance Liquid Chromatography) dikembangkan pada akhir tahun 1960-an dan awal tahun 1970-an. Saat ini, KCKT merupakan teknik pemisahan yang diterima secara luas untuk analisis dan pemurnian senyawa tertentu dalam suatu sampel pada sejumlah bidang, antara lain : farmasi, lingkungan, bioteknologi, polimer dan industri-industri makanan (Bassett, 1994). Kegunaan umum KCKT adalah untuk pemisahan sejumlah senyawa organik, anorganik, maupun senyawa biologis; analisis ketidakmurnian (impurities); analisis senyawa-senyawa tidak mudah menguap (non-volatil); penentuan molekul-molekul netral, pemisahan senyawa yang strukturnya hampir sama; pemisahan senyawa-senyawa dalam jumlah sekelumit (trace element) dalam jumlah banyak atau skala industri. KCKT merupakan motode yang tidak destruktif dan dapat digunakan baik untuk analisis kualitatif maupun kuantitatif (Bassett, 1994). KCKT paling sering digunakan untuk menetapkan kadar senyawa-senyawa tertentu seperti asam-asam amino, asam-asam nukleat dan protein-protein lainnya, menentukan kadar senyawa-senyawa aktif obat, produk-produk degradasi dalam sediaan farmasi dan memurnikan senyawa dalam suatu campuran. Dalam bidang farmasi, metode KCKT merupakan metode yang sangat populer untuk menetapkan kadar senyawa obat baik dalam bentuk sediaan maupun dalam bentuk sampel hayati. Hal ini disebabkan KCKT merupakan metode yang memberikan sensitifitas dan spesifisitas yang tinggi. Instrumen KCKT pada dasarnya terdiri atas delapan komponen pokok yaitu: wadah fasa, sistem penghantaran fasa gerak, alat untuk memasukkan sampel,

6 9 kolom, detektor, wadah penampung buangan fasa gerak, tabung penghubung dan suatu komputer atau integrator atau perekam. Wadah fasa gerak Filter Kecepatan alir Tempat Injeksi Pompa & sistem gradien Kolom Perekam Data Detektor Pemroses data Gambar 2.3 Diagram blok sistem KCKT secara umum (Sumber: Ghanjar, 2010) Keterbatasan KCKT adalah untuk identifikasi senyawa-senyawa, kecuali jika KCKT dihubungkan dengan spektrometer massa (MS). Keterbatasan lainnya adalah jika sampelnya sangat kompleks, maka resolusi yang baik sulit untuk dicapai (Ghanjar, 2010) Instrumentasi KCKT Adapun instrumentasi KCKT pada dasarnya terdiri dari : 1. Wadah fasa gerak dan sistem fase gerak. 2. Pompa. 3. Injektor. 4. Kolom. 5. Detektor. KCKT merupakan metode yang tidak destruktif dan dapat digunakan untuk analisis kualitatif maupun kuantitatif (Pramita, 2011). 1. Wadah Fasa Gerak dan Fasa Gerak. Wadah fasa gerak harus bersih dan lembam. Wadah ini biasanya dapat menampung fasa gerak antara 1 sampai 2 liter pelarut. Fasa gerak atau eluen biasanya terdiri atas campuran pelarut yang dapat bercampur secara keseluruhan

7 10 berperan dalam daya elusi dan resolusi. Fasa gerak sebelum digunakan harus disaring terlebih dahulu untuk menghindari partikel-partikel kecil. Selain itu, adanya gas dalam fasa gerak juga harus dihilangkan, sebab adanya gas akan berkumpul dengan komponen lain terutama di pompa dan detektor sehingga akan mengacaukan analisis. Elusi dapat dilakukan dengan cara isokratik (komposisi fase gerak tetap selama elusi) atau dengan cara bergradien yaitu komposisi fase gerak berubahubah selama elusi. 2. Pompa Pompa yang cocok untuk KCKT mempunyai beberapa kriteria sebagaimana syarat wadah fase gerak yaitu harus tahan terhadap fasa gerak, biasanya terbuat dari gelas, baja tahan karat, teflon dan batu nilam. Pompa juga harus mampu menghasilkan tekanan sampai psi pada kecepatan alir sampai 3 ml/menit, sedangkan jika untuk skala preparatif perlu kecepatan alir sampai 20 ml/menit, dengan menghantarkan lairan pelarut yang tetap dan terulangkan kedalam kolom. 3. Injektor Sampel-sampel cair atau larutan disuntikkan secara langsung ke dalam fase gerak yang mengalir dibawah tekanan menuju kolom menggunakan alat penyuntik atau injektor yang terbuat dari tembaga tahan karat dan katup teflon yang dilengkapi dalam keluk sampel. Ada tiga macam sistem injektor pada KCKT yaitu : a. Injektor dengan memakai diafragma (septum) b. Injektor tanpa septum c. injektor dengan pipa dosis. 4. Kolom Keberhasilan atau kegagalan suatu analisis tergantung pada pemilihan kolom dan kondisi kerjanya yang tepat. Kolom pada KCKT merupakan bagian yang terpenting, sebab sebagai separasi komponen-komponen sampel yang akan terjadi didalam kolom. Kolom akan menjadi penentu keberhasilan pemisahan komponen-komponen sampel serta hasil akhir dari suatu analisis. Dianjurkan

8 11 untuk memasang penyaring 2 m dijalur antara penyuntik dan kolom untuk menahan partikel yang dibawa fase gerak dan memperpanjang umur kolom. Dilihat dari jenis fase diam dan fase geraknya maka kolom pada KCKT dapat dibedakan atas: 1. Kolom fase normal Kolom dengan fase diamnya normal bersifat polar, misalnya silika gel, sedangkan fase gerak bersifat non polar. 2. Kolom fase terbalik Kolom yang fase diamnya bersifat non polar, sedangkan fase geraknya bersifat polar, kebalikan dari kolom fase normal. 5. Detektor Detektor diperlukan sebagai pengukur adanya komponen cuplikan didalam eluen kolom dan mengukur jumlahnya. Detektor yang baik, sangat peka, tidak banyak berderu, rentang tanggapan liniernya lebar dan menanggapi semua jenis senyawa. Detektor dibagi menjadi dua golongan yaitu: 1. Detektor universal yaitu detektor yang mampu mendeteksi zat secara umum, tidak bersifat spesifik, dan tidak bersifat selektif seperti detektor indeks bias dan spektrofotometri massa. 2. Detektor yang spesifik yang hanya akan mendeteksi analit secara spesifik dan selektif, seperti detekto UV-Vis, detektor fluoresensi dan elektrokimia (Pramita, 2011). 2.4 Stabilitas Penentuan stabilitas obat penting dilakukan sedini mungkin. Studi stabilitas preformulasi meliputi bentuk larutan dan keadaan padat pada beberapa kondisi penanganan: formulasi, penyimpanan dan pemberian in vivo. Pengaruh ph terhadap faktor stabilitas sangat penting dalam pengembangan produk. Baik untuk sediaan oral maupun parenteral. Obat peka asam yang akan diberikan secara oral maupun dilindungi dari suasana sangat asam seperti asam lambung. Pemilihan dapar untuk sediaan parenteral didasarkan pada pertimbangan stabilitas. Cara sterilisasi sediaan parenteral bergantung pada stabilitas terhadap

9 12 suhu. Zat dengan stabilitas terbatas terhadap suhu tinggi harus disterilkan dengan cara lain selain otoklaf( misalnya penyaringan dan sterilisasi gas). Evaluasi terhadap stabilitas kimia penting sekali dilakukan. caranya adalah mengembangkan cara penentuan yang spesifik untuk bahan obat dan hasil uraiannya. Untuk tujuan spesifik dan kuantitatif digunakan metode HPLC (cara umum di Farmakope kromatografi cair tingkat tinggi) (Syahputri, 2005) Penguraian Kimia dalam Larutan Air Stabilitas kimia obat dalam air untuk sediaan oral dan parenteral dengan pelarut air perlu diketahui. Untuk sediaan oral-padat penting sekali mengelusidasi mekanisme penguraian dan identitas hasil uraian. Reaksi penguraian yang penting meliputi hidrolisis, oksidasi dan fotolisis. 1) Hidrolisis Hidrolisis adalah proses penguraian yang sering ditemukan dalam formulasi obat. Reaksi yang terjadi pada ester, lakton, laktam, amida, imida dan oksim. Dari segi kinetika, reaksi hidrolisis adalah orde dua akibat kecepatan proporsional terhadap konsentrasi kedua reaktan, yaitu bahan obat dan air. Dalam larutan air, dimana air berada dalam jumlah berlebih konsentrasi air dapat dianggap tetap, reaksi berlangsung sebagai orde satu. Kecepatan hidrolisis dapat dipengaruhi oleh konsentrasi ion hidrogen atau hidroksida apabila proses hidrolitik bergantung pada ph. Suatu obat yang mudah terurai dalam air dapat menimbulkan masalah ketidakstabilan dalam sediaan oral dengan pelarut air. Contoh klasik adalah sediaan sirup multivitamin. 2) Oksidasi Penguraian oksidatif penting pula dalam evaluasi awal stabilitas. Senyawa seperti fenol amin aromatik, aldehida, eter dan senyawa alifatik tdak jenuh, segera beraksi dengan oksigen dari atmosfer. Proses ini sering dinyatakan sebagai otooksidasi.

10 13 Penguraian degradatif dapat dicegah dengan menghilangkan oksigen dengan cara mengisi/mengaliri bagian permukaan atas kemasan dengan gas nitrogen (inert) (head space). 3) Fotolisis Cahaya dapat menyebabkan penguraian (fotolisis) yang berarti pada bahan obat. Sebagai contoh : riboflavin, natrium prusida, nifedipin, steroid, klorpromazin, hidroklorotiazida, cefotaxin dan lain sebagainya. Reaksi fotolisis biasanya terkait dengan oksidasi karena reaksi ini sering diawali oleh cahaya. Bagaimana pun, reaksi fotolisis tidak terbatas hanya pada oksidasi (Agoes, 2008) Faktor-faktor Penting dalam Stabilitas Faktor-faktor terpenting yang dapat memengaruhi tingkat dan kecepatan penurunan mutu produk obat adalah sebagai berikut. a) Faktor lingkungan seperti panas, kelembaban, cahaya, oksigen dan berbagai bentuk lain perubahan dan tekanan fisik )sebagai contoh, getaran atau pembekuan b) Faktor-faktor yang berhubungan dengan produk seperti sifat fisika, kimia, bentuk sediaan, komposisi, proses pembuatan dan sifat wadah atau kemasan lainnya. Semua faktor tersebut harus dipertimbangkan pada saat menentukan masa edar produk. Stabilitas produk jadi sangat tergantung pada stabilitas bahan-bahan obat yang terkandung di dalamnya. Pada waktu yang sama perlu diketahui bahwa formulasi dan kemasan dapat menimbulkan pengaruh negatif atau positif pada stabilitas zat aktif (Agoes, 2008). 2.5 Sediaan Liquid Oral Dalam bahasa sediaan farmasi, larutan oral dikasifikasikan berdasarkan sifat fisika, cara pembuatan, penggunaan dan tipe komponen formulasi sebagai berikut: (Agoes, 2008)

11 14 Tipe Sirup Eliksir Spirit Air Aromatik Tinktura Ekstrak cair (Sumber : Agoes, 2008) Deskripsi Tabel 2.1 Klasifikasi sediaan liquid oral Larutan mengandung konsentrasi tinggi sukrosa dan gula lain Larutan mengandung pemanis mengandung alkohol sebagai konsolven Larutan hidroalkoholik dari bahan aromatik atau mudah menguap (volatil) Larutan air bahan aromatik mudah menguap. Larutan alkoholik dibuat dari tanaman, atau bahan kimia dengan cara disolusi atau ekstraksi. Larutan alkoholik pekat dari obat asal hewan atau tanaman dibuat dengan menghilangkan konstituen aktif secara ekstraksi Sirup Sirup adalah sediaan pekat dalam air dari gula atau pengganti gula dengan atau tanpa bahan penambahan bahan pewangi dan zat obat. Sirup merupakan alat yang menyenangkan untuk pemberian suatu bentuk cairan dari suatu obat yang rasanya tidak enak, sirup efektif dalam pemberian obat untuk anak-anak, karena rasanya yang enak biasanya menghilangkan keengganan pada nak-anak untuk meminum obat. Beberapa sirup bukan obat yang sebelumnya resmi dimaksudkan sebagai pembawa yang memberikan rasa enak pada obat yang ditambahkan kemudian, baik dalam peracikan resep secara mendadak atau dalam pembuatan formula standar untuk sirup obat, yaitu sirup yang mengandung bahan terapeutik atau bahan obat. Sirup obat dalam perdagangan dibuat dari bahan-bahan awal yaitu dengan menggabungkan masing-masing komponen tunggal dari sirup seperti sukrosa, air murni, bahan pemberi rasa, bahan pewarna, bahan terapeutik dan bahan-bahan lain yang diperlukan dan diinginkan.

12 15 Jenis obat yang diberikan dalam bentuk sirup-sirup obat yang sering ditemukan adalah antitusif dan antihistamin. Ini tidak berarti bahwa jenis obatobat lainnya tidak ada yang diformula menjadi sirup, tentu saja banyak macam zat-zait obat dapat ditemukan dalam bentuk sirup dalam compendia resmi dan diantara produk-produk dagang yang banyak. Sirup (Sirupi) adalah merupakan larutan jernih berasa manis yang dapat ditambahkan Gliserol, Sorbitol, Polialkohol yang lain dalam jumlah sedikit dengan maksud untuk meningkatnya kelarutan obat dan menghalangi pembentukan hablur sukrosa. Kadar sukrosa dalam sirup adalah 64-66%, kecuali dinyatakan lain. Larutan gula yang encer, merupakan medium pertumbuhan bagi jamur, ragi dan bakteri (Pramita, 2011). Ada tiga macam sirup yaitu : 1) Sirup simpleks mengandung 65% gula dalam larutan nipagin 0,25% b/v. 2) Sirup obat, mengandung satu atau lebih jenis obat dengan atau tanpa zat tambahan dan digunakan untuk pengobatan. 3) Sirup pewangi, tidak mengandung obat tetapi mengandung zat pewangi dan penyedap lain. Tujuan pengembangan sirup ini adalah untuk menutupi rasa tidak enak dan bau obat yang tidak enak (Pramita, 2011) Komponen Sirup Sebagian besar sirup mengandung komponen-komponen berikut disamping air murni dan semua zat-zat obat yang ada: 1) Gula, biasanya sukrosa atau pengganti gula yang digunakan untuk memberi rasa manis dan kental. 2) Pengawet antimikroba. 3) Pemberi rasa. 4) Pewarna (Pramita, 2011) Aplikasi Sediaan Liquid Oral Pengembangan sediaan berbentuk cairan dilakukan karena beberapa alasan, diantaranya kesulitan pasien untuk menelan tablet-kapsul dan memudahkan

13 16 pemberian obat untuk bayi, anak dan pasien lanjut usisa. Dosis lebih mudah diatur dalam bentuk dosis-fraksional dengan pengenceran sesuai kebutuhan pasien. Ekstrak mengeliminasi kebutuhan untuk mengisolasi obat dalam bentuk murni dan memungkinkan pemberian beberapa komponen dari satu sumber (misal, ekstrak pankreas), serta memungkinkan untuk melakukan studi pendahuluan obat dari sumber alam. Beberapa obat serbuk yang mencair atau bersifat higroskopik lebih mudah diberikan dalam bentuk cair. Beberapa obat yang tidak dapat toleransi dalam konsentrasi pekat akan kurang merangsang jika dilarutkan dalam bentuk larutan yang menyenangkan. Sering larutan obat seperti kalium klorida digunakan untuk meminimalkan efek yang tidak dikehendaki disalur cerna. Karena obat diabsorpsi dalam bentuk terlarut, kecepatan absorpsi sediaan oral menurut urutan berikut (menurun): larutan air > suspensi air > tablet atau kapsul. Obat yang diberikan dalam bentuk larutan akan segera diabsorpsi dari salur cerna, dan lebih cepat serta lebih efisien diabsorpsi dalam jumpah yang sama dengan yang diberikan dalam bentuk tablet atau kapsul (Agoes, 2008) Stabilitas Pada umumnya obat kurang stabil bila berada dalam media cair daripada sediaan padat. Sediaan likuid oral, komposisinya lebih kompleks daripada sediaan parenteral. Oleh karena itu, kemungkinan interaksi akan lebih banyak dan hal ini akan mempengaruhi stabilitas produk. Stabilitas produk juga kemungkinan dipengaruhi oleh eksipien, seperti pewarna, flavor, pengawet, pengental dan bahan pemanis (Agoes, 2008) Stabilitas Kimia Dalam mengembangkan formulasi, perlu tersedia data profil ph-kelarutan dan profil stabilitas zat aktif, agar dapat dipilih ph optimal untuk memformulasi sediaan cair oral.

14 17 Pada aktivasi energi rendah, kebanyakan reaksi yang terjadi adalah oksidatif atau fotolisis. Pada intermediate sering mengalami dehidrasi atau solvolisis, sedangkan energi aktivasi tinggi terkait dengan transformasi polimorfisme dan pirolisis (Agoes, 2008) Stabilitas Fisika Ketidakstabilan fisika formulasi cairan meliputi pembentukan endapan, transformasi polimorfisme, daya kelarutan kurang, adsorpsi obat pada permukaan kontener, pertumbuhan mikroba dan perubahan penampilan produk. Aseptabilitas produk merupakan evaluasi subjektif, seperti warna, bau,rasa dan kejernihan. Stabilitas warna bergantung pada eksipien yang digunakan misal FD & C Blue memucat dengan cepat akibat keberadaan gula (sorbitol, manitol, dekstrose, sukrosa dan laktosa). Pengawet terikat pada makro molekul, tersolubilisasi miselar pada surfaktan sehingga mengurangi bentuk bebas yang aktif/efektif sebagai pengawet (Agoes, 2008). 2.6 Peta Kendali Peta kendali (control chart) merupakan bagan atau grafik garis yang menunjukkan perubahan data dari waktu ke waktu sehingga dengan pencantuman batas maksimum dan minimun yang merupakan batas daerah pengendalian, dapat diketahui apakah data yang ada masih dalam batas pengendalian atau tidak. Grafik tersebut menunjukkan perubahan data dari waktu ke waktu, tetapi tidak menunjukkan penyebab penyimpangan, meskipun adanya penyimpangan akan terlihat pada grafik tersebut. Tujuan membuat peta pengendalian secara rutin adalah untuk mengetahui secepatnya jika terjadi penyimpangan-penyimpangan dalam suatu proses (misalnya proses produksi), sehingga dapat segera dicari penyebabnya dan segera dicarikan pemecahannya sebelum persoalan semakin parah yang dapat menyebabkan kerugian yang lebih besar (Mutiara, 2004).

15 18 Peta kendali yang sangat bermanfaat untuk proses di industri kimia adalah peta kendali X dan R unit individual. Banyak keadaan yang menggunakan ukuran sampel n=1 untuk pengendalian proses ini sering kali terjadi apabila digunakan teknologi pemeriksaan dan pengukuran otomatis dan setiap unit yang diproduksi diperiksa. Ini juga terjadi apabila tingkat produksi terlalu lamban untuk dapat menggunakan ukuran sampel n>1 dengan enak, atau apabila pengukuranpengukuran berulang hanya berbeda karena kesalahan laboratorium atau analisis, seperti dalam banyak proses kimia. Dalam hal seperti ini, grafik pengendali unit individual akan berguna. Prosedur pengendaliannya menggunakan rentang bergerak dua observasi yang bertuntunan guna menaksir variabilitas proses. Mungkin juga akan membentuk grafik pengendalian rentang bergerak dua observasi bertuntunan (Mountgomery, 1993).