BAB II TINJAUAN PUSTAKA. Istilah menorhagia berasal dari kata Yunani men yang berarti bulan, dan bentuk rhegyai yang berarti muncrat ke depan.

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Menorhagia Istilah menorhagia berasal dari kata Yunani men yang berarti bulan, dan bentuk rhegyai yang berarti muncrat ke depan. 3 Menorhagia ialah perdarahan haid yang lebih banyak dari normal, atau lebih lama dari normal (lebih dari 8 hari). Kelainan ini disebabkan kondisi didalam uterus, misalnya adanya mioma uteri dengan permukaan endometrium yang lebih luas dari biasa dan dengan kontraktilitas yang terganggu, polip endometrium, gangguan pelepasan endometrium pada waktu haid ( irregular endometrium shedding ), dan sebagainya. Pada gangguan pelepasan endometrium biasanya terdapat juga gangguan dalam pertumbuhan endometrium yang diikuti dengan gangguan pelepasannya pada waktu haid. 3,4,5,8 Menorhagia adalah masalah ginekologi yang bisa terjadi dan mempunyai dampak yang besar pada kesehatan dan kualitas hidup seorang wanita, sehingga penanganan terhadap menorhagia haruslah bertujuan untuk meningkatkan kedua aspek tersebut dan bukan hanya terfokus pada pengurangan kehilangan darah haid saja. 3,4,5,8

2 Hampir semua wanita pernah mengalami gangguan haid selama masa hidupnya dan sering dialami pada wanita usia perimenars dan perimenopause. 1,2 Gangguan ini dapat berupa kelainan siklus atau perdarahan. Masalah ini dihadapi oleh wanita usia remaja, reproduksi dan klimakterik. Haid yang tidak teratur pada masa 3-5 tahun setelah menars dan pramenopause (3-5 tahun menjelang menopause) merupakan keadaan yang lazim dijumpai, tetapi pada masa reproduksi (umur tahun), haid yang tidak teratur bukan merupakan keadaan yang lazim, karena selalu dihubungkan dengan keadaan yang abnormal. 1,2,3,4 2.2 Pengobatan Menorhagia Meskipun tersedia sejumlah obat untuk penanganan menorhagia (Tabel 1), belum ada bukti yang jelas ataupun laporan tentang pengobatan yang paling efektif. Efek merugikan dan kepatuhan yang buruk juga mempengaruhi keberhasilan pengobatan medis. Ada teori yang mengatakan bahwa melibatkan wanita dalam proses pengambilan keputusan bisa meningkatkan efektifitas pengobatan. Setidaknya tiga siklus haid harus dievaluasi, sebelum pengobatan dianggap tidak efektif. 3,4,5,8 Kelas utama obat yang digunakan untuk pengobatan medis menorhagia adalah terapi non hormonal (inhibitor sintesa prostaglandin, obat antifibrinolitik dan obat hemostatik) dan terapi hormon. 3,4,5,8

3 JENIS OBAT RATA-RATA PENGURANGAN VOLUME PERDARAHAN HAID (%) Mirena 90 Oral progestogen (days 5-25) 87 Tranexamic acid 47 NSAID 25 OCP 50 Danazol 50 Oral progestogen (luteal phase, low dose) 4 Tabel 1. Perbandingan dari berbagai obat dalam pengobatan menorrhagia Non hormon Dua jenis obat paling efektif dalam kategori ini adalah asam traneksamat dan asam mefanamat. Kedua obat ini termasuk obat lini pertama untuk mengobati menorhagia. Kedua obat ini berguna pada wanita yang tidak membutuhkan kontrasepsi atau yang tidak ingin atau tidak dapat menggunakan terapi hormon. 3,4,6, Obat anti inflamasi non steroid Obat anti inflamasi non steriod (NSAID) menghambat sistem enzim siklo oksigenase yang bertanggungjawab atas pengubahan asam arachidonat menjadi prostaglandin dan leukotriena. Penelitian yang dilakukan sejak awal tahun 1980-an menunjukkan bahwa prostaglandin terlibat dalam pathogenesis banyaknya kehilangan darah haid. Endometrium menghasilkan

4 prostaglandin dalam jumlah yang besar (E 2 dan F 2 ) dan beberapa studi menunjukkan bahwa konsentrasi prostaglandin meningkat di dalam endometrium wanita penderita menorhagia. 3,4,6,8 Non steroid yang paling umum digunakan dalam pengobatan menorhagia adalah asam mefanamat. Beberapa penelitian menunjukkan penurunan 25% kehilangan darah haid yang terkait dengan asam mefanamat. Non steroid banyak digunakan dan murah. Akan tetapi, tidak ada efeknya pada siklus haid yang tak teratur. Non steroid perlu digunakan secara teratur dan harus dimulai segera setelah perdarahan mulai, karena kurang efektif jika dimulai setelah perdarahan sudah menjadi berat. Non steroid ini berguna pada wanita yang menderita menorhagia yang sekunder terhadap koil intrauterin, adenomiosis dan koagulopati. Obat ini juga bisa bermanfaat jika dismenore atau migrain saat haid menjadi gejala yang signifikan. 3,4,6,8 Efek samping yang serius sangat jarang karena hanya perlu dikonsumsi selama haid. Timbunya efek samping dilaporkan antara kurang dari 10% dan 59%. Efek samping terbatas pada iritasi lambung yang bisa diminimalkan jika dikonsumsi bersama makanan. Karena itu, asam mefanamat dan NSAID bisa menjadi pengobatan medis lini pertama yang efektif bagi sebagian wanita penderita menorhagia. Tingkat penurunan kehilangan darah haid biasanya moderat, tetapi menyebabkan efek samping minimal. 3,4,6,8

5 Antifibrinolitik Selama haid normal, hemostasis lokal aktif terjadi pada vascular endometrial. Hemostasis endometrial tampaknya terganggu pada wanita dengan perdarahan disfungsional. Perbedaan yang mencolok ditemukan dalam konsentrasi enzim fibrinolitik dalam darah haid dari wanita dengan perdarahan disfungsional. Fibrinolisis tergantung pada keseimbangan dalam produksi dan pelepasan aktivator dan inhibitor plasminogen. Kadar aktivator plasminogen yang lebih tinggi secara signifikan dilaporkan dalam ekstrak endometrium fase sekresi dari wanita penderita menorhagia daripada wanita dengan kehilangan darah haid normal. Dalam sebuah penelitian telah terbukti adanya korelasi nyata antara kadar plasminogen jaringan pada endometrium sekresi terlambat dan kehilangan darah haid, yang mengindikasikan adanya peranan utama bagi peningkatan pelepasan lokal aktivator fibrinolitik dalam etiologi perdarahan haid berlebihan. Asam traneksamat adalah antifibrinolitik yang digunakan dalam penanganan menorhagia. Ini merupakan derivat sintetik dari asam amino lisin. Terapi anti fibrinolitik menyebabkan penurunan yang lebih besar dalam pengukuran objektif kehilangan darah haid berat dibandingkan dengan plasebo atau terapi medis lainnya. Studi perbandingan menunjukkan bahwa asam traneksamat lebih baik dalam menurunkan kehilangan darah haid daripada NSAID dengan penurunan kehilangan darah haid 56% dan 44% serta 21% dan 24% untuk flurbiprofen dan diklofenak. 3,4,6,8

6 Asam traneksamat juga terbukti mengurangi kehilangan darah haid hingga 35-51% yang disebabkan oleh koil intrauterin. Efek samping yang timbul sifatnya terkait dosis. Walaupun ada efek samping serius potensial dengan episode penggumpalan sistemik. Efek samping lainnya meliputi ruam pada kulit, mual dan muntah. Karena 90% darah haid hilang dalam 3 hari pertama siklus haid, pengobatan bisa terbatas pada harihari tersebut dan karenanya mengurangi terjadinya efek samping. Antifibrinolitik menawarkan pilihan lini pertama efektif bagi sebagian wanita. Obat ini mempunyai dampak lebih besar pada penurunan tingkat kehilangan darah haid daripada NSAID, tetapi lebih sering terkait dengan efek merugikan pada gastrointestinal. Akan tetapi, keduanya mempunyai keuntungan karena hanya dikonsumsi selama haid dan membantu kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat tersebut. 2,3,4,6, Hemostatik Walaupun hemostasis endometrial ternyata terganggu pada wanita dengan perdarahan disfungsional, ethamsylate, suatu obat yang diyakini mengurangi kerapuhan kapiler dan menghambat pathway prostaglandin, diragukan efikasinya. Karena itu, ethamsylate tidak lagi dianggap sebagai pengobatan yang efektif untuk menorhagia. 3,4,6,8

7 2.2.2 Hormon Obat ini dikonsumsi sesuai siklus atau kontinu dan tidak efektif bila hanya dikonsumsi selama haid. Mekanisme kerjanya adalah mempengaruhi hormon secara lokal atau sistemik. Karena tidak ada cacat hormon pada 80% wanita penderita menorhagia, penggunaan terapi hormon tidak memperbaiki penyakit utama, tetapi hanya menimbulkan kontrol eksternal pada siklus haid. Akan tetapi, bagi banyak wanita, kontrol siklus adalah suatu hal yang sama pentingnya dengan tingkat keparahan menorhagia Pil kontrasepsi oral Pemberian estrogen dan atau progestogen kontinu memicu atrofi endometrial. Pil kontrasepsi oral adalah pengobatan efektif yang tersedia untuk menorhagia, karena mengurangi kehilangan darah haid hingga sekitar 50%. Penurunan kehilangan darah haid terjadi pada wanita dengan menorhagia atau dengan kehilangan darah haid normal. Sekalipun demikian, hanya 11% dari 518 klinisi yang meresepkan obat ini dalam studi tentang pengobatan menorrhagia dalam perawatan primer. Pil ini mempunyai keuntungan dengan memberikan siklus teratur, yang mengurangi kejadian dismenore dan juga memberikan efek kontrasepsi. Pil juga mengurangi risiko jangka panjang kanker endometrial dan ovarium. Ada efek samping serius namun tidak umum, seperti penyakit thrombo embolik, hipertensi, gangguan fungsi liver dan tumor hati. Efek samping yang kurang serius lainnya meliputi mual, muntah, nyeri pada payudara, sakit kepala dan perubahan mood, yang

8 dapat menjadikannya tidak bisa diterima pada wanita berusia di atas 40 tahun, sedang pada wanita yang berisiko rendah, yaitu dengan indeks massa tubuh normal, bukan perokok dan normotensif, pil kombinasi bisa digunakan. Pada wanita risiko tinggi, pil kontrasepsi yang hanya mengandung progesteron saja yang digunakan sebagai gantinya. 3,4,6, Terapi sulih hormon (HRT) Ini bisa membantu bagi wanita pada periode perimenopausal untuk mengatur siklus haid dan juga mengurangi efek dari hot flush. Akan tetapi, kejadian menorhagia pada wanita yang menerima terapi sulih hormon sama dengan kejadian pada wanita yang tidak menggunakannya. Efek samping umum terjadi dengan HRT siklik dan terkait dengan komponen progestogen. Ini meliputi mastalgia, perut kembung, sakit kepala dan perubahan mood yang mungkin cukup berat untuk membatasi penggunaannya. 3,4,6, Progestogen Progestogen bisa digunakan secara siklik dengan dua aturan pengobatan yang berbeda. Progestogen dikonsumsi dengan dosis rendah selama 5-10 hari pada fase luteal atau selama hari,namun tidak terjadi penurunan yang signifikan dalam kehilangan darah haid. Beberapa penelitian menyatakan bahwa progestogen merupakan salah satu obat yang tidak efektif dalam penanganan menorhagia. Akan tetapi jika progestogen dikonsumsi selama 21 hari dengan dosis yang lebih tinggi (dydrogestone 10

9 mg), ini terkait dengan penurunan kehilangan darah haid, bahkan pada menorhagia yang berovulasi. 3,4,6,8 Efek samping kecil biasanya terjadi seperti perut kembung, kenaikan berat badan, nyeri pada payudara dan meningkatnya selera makan. Penggunaan obat ini terbatas karena banyak wanita tidak dapat menerima efek samping tersebut. Penggunaan yang lama dari progestogen dosis tinggi ada kalanya terkait dengan perdarahan tidak teratur dan perubahan atherogenik dalam profil lipid. 3,4,6, Danazol Ini merupakan derivatif sintetik dari 17-ethinyl testosteron, yang mempunyai aktivitas anti estrogenik dan anti progestogenik. Danazol mensupresi lonjakan fase mid luteal dari FSH dan LH, dan menghambat ovulasi tanpa mengubah kadar gonadotropin basal. Danazol juga menghambat steriodogenesis pada corpus luteum. Penurunan kehilangan darah haid ternyata terkait dengan dosis dan jika dikonsumsi dalam dosis moderat hingga tinggi (400 mg atau lebih per hari) akan memicu amenore pada sebagian besar wanita. Beberapa penelitian menunjukkan penurunan nyata kehilangan darah haid hingga 50%. 1, 2,3,4,5,6,7,8, Agonist hormon pelepas gonadotropin (GnRH) Agonist GnRH menyebabkan pengaturan pituitari dan penurunan dari gonadotropin dan steroid ovarium. Ini menyebabkan amenore pada lebih dari

10 90% wanita. Efek samping cenderung terkait dengan keadaan hipoestrogenik. Penggunaannya juga terkait dengan osteoporosis dengan penurunan kandungan mineral tulang sekitar 5% per tahun. Efek merugikan ini bisa diminimalkan dengan terapi penggantian hormon secara bersamaan. 3,4,6, Gestrinone Gestrinone adalah derivatif 19-nortestosteron sintetik. Ini menyebabkan anovulasi dengan bekerja pada sumbu pituitari hypothalamus dan mensupresi sekresi gonadotropin. Memiliki efek samping yang hampir sama dengan Danazol. Akan tetapi, harganya lebih mahal, dan di Inggris ini hanya digunakan pada kasus endometriosis. 3,4,6,8 2.3 Danazol sebagai terapi menorhagia Danazol merupakan steroid sintetis derivat dari ethisteron, warnanya putih hingga kuning pucat, berupa bubuk kristalin dengan titik cair 225º C dengan beberapa dekomposisi. Sejak diperkenalkan, Danazol diduga memiliki efek antigonadotropik pada wanita post menopause, namun pada hewan dan wanita usia reproduksi efek obat ini tidak dapat diamati langsung. Hasil yang diperoleh dari beberapa penelitian menunjukkan efek anti LH pada akhir periode pengobatan.

11 Pada wanita pre menopause walaupun konsentrasi serum estradiol menurun secara bermakna, konsentrasi serum FSH tidak berubah pada waktu yang sama. Situasi ini dapat dijelaskan dengan efek sentral dari pengobatan Danazol. Dengan dosis rendah danazol, maturasi folikel dan ovulasi mungkin terjadi, sedang dalam dosis yang tinggi pertumbuhan folikel terlihat terhambat, yang dapat dinilai dari jumlah estradiol. Penurunan konsentrasi serum prolaktin disebabkan olehn penurunan jumlah estradiol atau efek langsung Danazol terhadap pituitari. 1,2,10,11,12,13,14,15,16,17 Berdasarkan penelitian dan hasil yang didapatkan, peningkatan testosteron dalam sirkulasi, testosteron bebas dan dehidroepiandosteron sulfat dapat disebabkan reaktifitas silang antara Danazol dan antibodi testosteron, karena dapat dijumpai konsentrasi Danazol dan reaktifitas silang antara Danazol dengan antibodi testosteron rendah didalam serum. Data ini dapat berubah apabila Danazol dapat memberikan reaktifitas silang yang berbeda dengan testosteron atau antibody DEA-S. DEA-S tidak dipengaruhi oleh jumlah SHBG dan sebahagian besar berasal dari adrenal sehingga Danazol seharusnya bekerja sebagai steroid biosintesis yang merupakan efek perifer yang dapat dijumpai oleh ovarium dan adrenal. Konsentrasi serum prolaktin yang tidak berubah juga menurunkan kemungkinan kerja obat ini di area hypothalamus hipofise pada CNS. Kerja perifer dari Danazol juga dijelaskan oleh Calstrom yang mengatakan bahwa Danazol pada pemberian awal dapat memiliki efek steroid sulfatase inhibitor. Supresi SHBG selama pemberian Danazol menyatakan bahwa derajat supresi merupakan proses yang

12 bergantung terhadap dosis dan tidak bergantung pada konsentrasi serum estradiol. 1,2,10,11,12,13,14,15,16,17 Penyebab yang memungkinkan terjadinya perubahan SHBG merupakan efek langsung dari obat terhadap sintesis hepatik SHBG yang juga memiliki peranan penting dalam memberikan efek androgenik. Hal ini menyebabkan kita menganggap Danazol merupakan obat yang efektif untuk kasus menorhagia ringan dan berat, dengan efek samping berbeda. Hiperandrogenisitas merupakan efek samping yang paling penting dari substansi ini merupakan akibat dari beberapa metabolik atau efek perifer dari kerja obat. 1,2,10,11,12,13,14,15,16,17 Gambar 1. Struktur formula Danazol C22H27NO2 dengan Berat molekul : Pengalaman pada beberapa penelitian dengan Danazol pada pemberian lebih dari 6 bulan masih terbatas. Ketika terapi harus diulang maka pengobatan harus diamati, karena belum ada data yang tersedia untuk pengulangan terapi. Perlu diwaspadai terjadinya toksisitas yang mungkin muncul selama terapi dengan Danazol, khususnya ketika pemakaian dilanjutkan melebihi periode waktu yang direkomendasikan. Berikut

13 merupakan efek yang tidak diharapkan dapat muncul pada pasien yang menerima Danazol berupa akne, oedema wajah, hirsutisme ringan, pengurangan ukuran mamma, suara memberat, perminyakan pada kulit atau rambut, peningkatan berat badan, seborrhea dan terkadang hipertropi klitoris. Juga manisfestasi hipoestrogenik seperti flushing/kemerahan, vaginitis termasuk gatal, kekeringan, rasa terbakar dan perdarahan pervaginam, cemas dan emosi yang labil telah dilaporkan. Alergi seperti urtikaria, pruritus, pada kulit dan membran mukus dapat terjadi makulopapular, vesicular, papular, hiperpigmentasi, rambut rontok, nodul inflamasi yang eritematosa, pigmentasi kulit, dermatitis eksfloativa, eritema multiformis, sindroma Steven Johnson dan terkadang sensitif terhadap matahari. Efek samping terhadap hematologi berupa peningkatan sel darah merah dan platelet, trombositopenia, leukopenia dan terkadang eosinofilia, leukositosis atau polisitemia dan tromboflebitis. 1,2,10,11,12,13,14,15,16, Cara kerja Danazol Pada wanita usia reproduksi cara kerja primer Danazol adalah : 1. Menekan axis HPO dan menghambat luaran dari gonadotropin kelenjar pituitari 2. Penghambatan enzim yang dibutuhkan untuk sintesis hormon gonad 3. Pengikatan Danazol secara kompetitif dengan reseptor steroid pada organ target

14 Danazol juga menghambat akumulasi siklik AMP pada sel granulosa dan luteal sebagai respon terhadap hormon gonadotropin. Rentang kerja yang lebar dari plasma protein termasuk meningkatkan protrombin, plasminogen, anti thrombin III, alfa 2 makroglobulin, C1 esterase inhibitor, eritroprotein dan pengurangan fibrinogen, pengikatan tiroid dan SHBG telah diamati. Danazol meningkatkan proporsi dan konsentrasi testosteron yang tidak terikat didalam plasma. Pada wanita post menopause Danazol menekan level FSH dan LH. Hal tersebut merupakan dosis rendah yang berkaitan dengan aktifitas androgen. Danazol merupakan androgen lemah tetapi anti androgenik, anti progesterogenik, kerja estrogenik dan anti estrogenik juga telah diamati. Pemakaian oral selanjutnya pada wanita dewasa yang sehat Danazol menunjukkan absorbsi tergantung dosis, yang tampak pada rentang dosis mg dua kali sehari pada dosis multiple. Absorbsi dipengaruhi oleh masa prandial, hampir dua kali lipat bila Danazol dikonsumsi segera setelah makan dibandingkan dengan 2 jam sebelum makan. Metabolit utama Danazol yang muncul yaitu ethisterone dan 17-hydroxymethylethisterone dengan waktu paruh eliminasi plasma rata-rata Danazol berkisar 24 jam. Studi bioavailibilitas mengindikasikan level darah tidak meningkat secara proporsional dengan peningkatan dosis yang dipakai. Ketika dosis Danazol digandakan, peningkatan pada level plasma hanya berkisar 35-40%. 10,11,12,13,14,15,16,17

15 Gambar 2. Efek dari perumusan dengan mean ± S.E. kadar danazol dalam plasma jika diberikan secara oral {x} Danocrine, 100mg { } Danocrine 200mg, { } polyethilen glycol- PVP 100mg dan { } polysorbate 100mg Ketika digunakan untuk pengobatan endometriosis, Danazol mempengaruhi endometrium sehingga menjadi inaktif dan atrofi. Danazol menghasilkan regresi jaringan endometrial ektopik pada pemantauan pre dan paska laparaskopi medis yang telah dilakukan pada 96 subjek. Regresi komplit atau parsial dari endometrium ektopik telah ditemukan pada 85 dari 88 pasien (97%) yang menerima 800 mg Danazol per hari dan 6 dari 8 pasien menerima 600 mg. Regresi tersebut karena penekanan fungsi ovarium yang menghasilkan anovulasi dan amenorea. Perubahan pada sitologi vagina dan mukus serviks merefleksikan penekanan efek Danazol pada kerja steroid gonad dan ditemukan pada 75% dari 116 pasien yang diteliti. 10,11,12,13,14,15,16,17 Perubahan level plasma pada beberapa protein telah diamati selama pemakaian Danazol. Pre albumin, C1 esterase inhibitor, hapglobin, transferin, anti thrombin III, protrombin dan plasminogen tampak meningkat selama

16 pemakaian Danazol. Konsentrasi dari T4 terikat globulin, SHBG berkurang menjadi sepertiga atau kurang pada pemakaian Danazol, T3 meningkat, kandungan estradiol menurun namun signifikansi klinis pada perubahan tersebut belum terdeterminasi. 10,11,12,13,14,15,16,17 Danazol yang diberikan intravaginal dengan dosis rendah (200 mg) tidak mempengaruhi axis HPO dan dosisnya tidak mempengaruhi ketebalan endometrium akibat perangsangan estrogen dan progesteron. Pemakaian per hari Danazol suppositoria yang mengandung 100 mg menghasilkan konsentrasi yang tinggi pada uterus dan ovarium, namun konsentrasinya rendah didalam serum dan tidak berpengaruh pada axis HPO. Hasil tersebut menjelaskan mengapa hambatan pada ovulasi yang selalu tampak pada terapi Danazol per oral tidak tampak selama di terapi dengan Danazol intravaginal.. 1,2,10,18,19,20 Sebagai tambahan, pada beberapa pasien, pengobatan Danazol intravaginal tidak hanya menunjukkan keefektifan dalam hal remisi dari dismenore dan hipermenore, tetapi juga efektif untuk mengembalikan fertilitas pada wanita muda. 1, Vagina sebagai tempat pemberian obat Dalam literatur, vagina manusia sering digambarkan sebagai tabung fibromuskular berbentuk huruf S. Dinding vagina terdiri dari tiga lapisan yaitu lapisan epitel, lapisan otot dan tunika adventia. Permukaan vagina terdiri dari banyak lipatan, yang sering disebut rugae. 21

17 Vagina memiliki elastisitas yang sangat baik karena keberadaan serat elastik halus dalam lapisan otot. Jaringan pembuluh darah yang mensuplai darah ke vagina termasuk pleksus arteri membentang dari arteri iliaka internal, uterus, arteri pudendal internal dan rektum medialis. Bahkan, pembuluh darah arteri, dan pembuluh limfatik sangat banyak di dinding vagina. Obat yang diserap dari vagina tidak mengalami first-pass metabolism karena darah yang keluar dari vagina masuk dalam sirkulasi perifer melalui pleksus vena yang kaya, yang terutama bermuara ke vena iliaka internal. Bagian bawah dari saraf vagina menerima pasokan dari saraf pudendal dan dari pleksus hipogastrikus dan uterovaginal inferior. Meskipun vagina tidak memiliki kelenjar tapi menghasilkan cairan dalam jumlah besar. Cairan vagina terdiri dari sekresi serviks dan transudat dari pembuluh darah dengan deskuamasi vagina dan sel-sel leukosit termasuk sekresi dari endometrium dan tuba fallopi. Wanita pada usia reproduksi menghasilkan cairan pada tingkat 3-4 g / 4 jam, sedangkan yang dihasilkan pada wanita pascamenopause berkurang sampai 50%. Cairan vagina mengandung enzim, inhibitor enzim, protein, karbohidrat, asam amino, alkohol, hydroxylketon dan senyawa aromatik. 21

18 Sama seperti cara penyerapan obat obatan melaui mukosa lainnya, obatobatan yang diberikan melalui rute vagina diserap melalui : 1. Transeluler, secara difusi tergantung pada konsentrasi yang bisa melewati sel 2. Paraseluler yang dimediasi oleh tight junction 3. Vesicularly atau dimediasi oleh reseptor transportasi. Penyerapan obat divagina melalui dua rute utama, yaitu penyerapan dilumen vagina dan penetrasi pada membran. 21 Selanjutnya lendir serviks pada vagina, berupa gel glikoprotein, dapat digunakan untuk penyerapan obat secara bioadhesif. Namun demikian, keberadaan lendir serviks bisa juga mengurangi permeabilitas obat yang dipilih. Volume, viskositas dan ph cairan vagina mempunyai dampak baik negatif atau positif untuk penyerapan obat intravaginal. Penyerapan obat yang kurang larut dalam air dapat diperbaiki dengan menambah volume cairan. Keberadaan lendir serviks yang kental mungkin menjadi hambatan terhadap penyerapan obat dan peningkatan volume cairan akan menghapus obat dari rongga vagina yang selanjutnya mengurangi penyerapan obat tersebut. 21 Sifat fisikokimia seperti berat molekul, kelarutan dalam lemak, ionisasi, muatan permukaan, kimiawi alami dapat mempengaruhi penyerapan obat intravaginal. Umumnya obat lipofilik dengan berat molekul rendah cenderung

19 lebih mudah diserap dari obat-obatan lipofilik atau hidrofilik dengan berat molekul besar. 21 Penelitian terhadap penyerapan intravaginal dari polivinil alkohol menunjukkan bahwa ambang berat molekul senyawa yang tidak dapat diserap mungkin lebih tinggi pada vagina dari permukaan mukosa lain. Karena cairan vagina mengandung sejumlah besar air, apapun obat dimaksudkan untuk diberikan intravaginal harus larut dalam air Anatomi Vagina Panjang rata-rata posterior vagina 8-12 cm. Tampilan cross-sectional menunjukkan bahwa vagina adalah organ dengan dinding anterior dan posterior yang bersentuhan. Vagina memasuki pelvis, melewati dua diafragma, yaitu diafragma urogenital dan diafragma pelvis. Otot bulbocavernosus dari diafragma urogenital dan otot pubococcygeus dari diafragma pelvis bertindak sebagai sfingter untuk introitus vagina. Persarafan vagina berasal dari dua sumber. Saraf perifer menjadi sumber persarafan ¼ daerah bawah vagina, sehingga area ini menjadi sangat sensitif; saraf otonom menjadi sumber persarafan daerah ¾ bagian atas. Serat otonom membantu peregangan dan tidak sensitif terhadap rasa sakit atau suhu. Selain itu, ada beberapa serat sensoris di vagina bagian atas, sehingga menjadi daerah yang relatif tidak sensitif. 22

20 Histologi Vagina Secara histologi vagina terdiri dari empat lapisan yang berbeda. Nonsecretory stratified squamous cell menjadi lapisan paling atas. Selanjutnya lamina propria, atau tunika, terbuat dari kolagen dan elastin, yang mengandung pembuluh darah dan limfatik. Lapisan ketiga, otot, dengan serat otot polos yang berjalan melingkar dan memanjang. Lapisan akhir terdiri dari jaringan

21 ikat dan pembuluh darah besar. Jaringan vagina tidak mengandung sel-sel lemak, kelenjar, atau folikel rambut. Sekresi dari dinding vagina berupa transudat alami yang diproduksi oleh pelebaran pada pleksus vaskuler yang meliputi vagina Fisiologi Vagina Vagina berfungsi sebagai liang senggama, saluran darah haid, dan jalan lahir. Fisiologi dari vagina dipengaruhi oleh umur, status hormon, kehamilan, dan perubahan ph yang disebabkan oleh beberapa faktor termasuk semen, menstruasi, kadar estrogen, dan kolonisasi bakteri. Hormon reproduksi mengontrol ketebalan dari epitel vagina, dengan E2 penebalan epitel dan hypoestrogenism mengakibatkan atrofi. Cairan vagina berasal dari sejumlah sumber yang berbeda. Cairan ini kebanyakan transudat dari vagina dan selsel serviks juga mengandung sekresi vulva dari glandula sebaseus, glandula seminifera, glandula Bartholin, dan glandula Skene; lendir leher rahim; cairan endometrium dan cairan oviduct dan mikroorganisme dan produk metaboliknya. Komposisi cairan di vagina secara siklik dipengaruhi oleh perubahan hormonal dan tingkat rangsangan seks. Bila vagina dalam tahap tidak terstimulasi secara seksual, cairan vagina terdiri dari transudat plasma dari dinding vagina dan sekresi dari kelenjar serviks dan vestibular. Pada rangsangan seksual, ketika vagina membesar, peptida vasoaktif dihasilkan secara lokal, meningkatkan dilatasi arteriolar dan menekan vena. Efek ini meningkatkan lubrikasi vagina, jumlah lubrikan bervariasi pada masingmasing individu, tergantung pada keadaan hormonal. 22

22 Salah satu kelebihan pemberian obat pervagina dibandingkan secara oral adalah menghindari penyerapan obat melalui gastrointestinal (GI) dan hepatic first pass effect. Penyerapan dari saluran pencernaan tidak dapat diprediksi dan dapat menyebabkan mual dan muntah, interaksi antar obat, atau menurunnya kapasitas penyerapan usus. Selain itu, lumen GI dan hati adalah tempat eliminasi untuk banyak senyawa. Menghindari hepatic first pass effect sangat menguntungkan untuk senyawa yang di metabolisme di hati. 22 Rute vagina sangat baik untuk agen aktif yang ditujukan untuk uterus seperti progesteron, dan danazol. Dari beberapa penelitian, konsentrasi plasma progesteron yang diberikan secara vaginal terbukti lebih tinggi di dalam arteri uterina dibandingkan kadarnya pada di arteri radialis, yang menunjukkan distribusi istimewa progesteron ke uterus. Hal ini dikonfirmasi dengan keberadaan transportasi lokal langsung dari vagina ke rahim, disebut first uterine pass effect. 23 Keuntungan dari pemberian melalui vagina adalah: Menghindari hepatic first pass metabolism 2. Mengurangi timbulnya efek samping dan keparahan gejala gastrointestinal 3. Penurunan efek samping hepatik

23 2.3.3 First Uterine Pass Effect dari Danazol (FUPE) Konsep dari FUPE mengajukan bahwa obat-obat yang diberikan pervaginam dihantarkan ke uterus melalui mekanisme transport langsung secara lokal dari vagina ke uterus. Menurut konsep ini pemberian zat pervaginam ditargetkan ke uterus dimana konsentrasi jaringannya diperkuat dan absorpsi secara sistemik diminimalisir sehingga kadar sirkulasi dan efek sampingnya ikut diminimalisir. 21,22,23,24,25 Pada pemberian pervaginam konsentrasinya pada jaringan uterus ditemukan 10 kali lipat daripada level yang didapatkan pada pemberian secara sistemik, walaupun pemberian secara sistemik kadarnya dalam plasma 7 kali lipat lebih daripada pemberian pervaginam. Pada pemberian per oral ditemukan mempunyai efek yang serupa dengan pemberian secara sistemik jika dibandingkan dengan pemberian pervaginam. Efek lokal dari pemberian pervaginam ini didapatkan melalui mekanisme transport langsung secara lokal dari vagina ke uterus juga melalui jalan intraluminal ( trans-servikal ). 26,27,28,29,30,31 Kemungkinan lainnya adalah difusi dari pembuluh-pembuluh limfe uterovaginal atau dari vena menuju sistem arterial dari uterus. Pada mekanisme pertukaran ini didasari dengan adanya fakta bahwa pembuluh darah arteri dan vena diibaratkan sebagai dua tabung yang berbagi permukaan pertukaran yang sama tetapi mempunyai aliran berbeda arah. Zatzat yang mempunyai konsentrasi yang tinggi didalam vena dan pembuluh limfatik dapat berdifusi kedalam aliran pembuluh arteri terdekat sehingga

24 kadarnya didalam organ tujuan arteri tersebut akan melebihi kadarnya dibandingkan dalam organ lainnya. Hal ini dibuktikan dengan tingginya kadar zat pada arteri uterina setelah pemberian pervaginam dibandingkan dengan sirkulasi perifer ( arteri radialis ). 28,29,30,31

25 FIRST UTERINE PASS EFFECT DANAZOL ( local administration ) DANAZOL administered Vagina Difusi Vena --->Arteri Limfatik ---> Arteri Intraluminal (Trans-servikal) Uterus Konsentrasi di jaringan 10x > sistemik / per oral Efektifitas Efek samping Kadar dalam plasma 7x < sistemik Skema 1

26 Pengaruh Danazol terhadap mekanisme pembekuan darah Pemberian Danazol menaikkan kadar faktor-faktor pembekuan darah yaitu protrombin, plasminogen, antithrombin III, faktor VIII dan faktor IX sehingga menurunkan rerata episode perdarahan. Walaupun jarang terjadi pada pemberian Danazol dapat terjadi efek samping yang dapat berakibat serius sampai dengan fatal berkaitan dengan kenaikan kadar faktor pembekuan darah. Kenaikan faktor-faktor pembekuan darah menyebabkan mudah terbentuknya bekuan darah ( blood cloth ) dan bekuan darah tersebut, dalam kasus yang sangat jarang terjadi pada penggunaan danazol, dapat menyumbat pembuluh darah sehingga menyebabkan gangguan aliran darah pada pembuluh darah jantung, hati, otak maupun organ lainnya sehingga, walaupun sangat kecil, meningkatkan resiko terjadinya stroke dan serangan jantung sekitar 1,45%. 21,22,24,27,31 Efek samping yang fatal ini dapat terjadi bila Danazol diberikan per oral, dikarenakan pemberian per oral meningkatkan faktor pembekuan, walaupun efek samping ini sangat jarang terjadi. Sementara pemberian secara lokal lebih jarang terjadi efek samping dikarenakan mekanisme first pass effect dari Danazol terhadap uterus yang menaikkan kadarnya pada target organ sementara disisi lain menurunkan kadarnya dalam plasma. 1,2,30,31

27 PENGARUH DANAZOL TERHADAP PEMBEKUAN DARAH DANAZOL Oral IntraVagina Sistemik Antithrombin III, Prothrombin, Plasminogen, Faktor VIII, Faktor IX Blood cloth JARANG! - Stroke - MCI - Gangguan Liver Menurunkan rerata perdarahan Skema 2

28 Efek samping dari penggunaan Danazol Danazol dapat menyebabkan efek samping yang dapat berbeda dialami oleh setiap penggunanya. Efek samping terjadi dikarenakan danazol adalah suatu hormon androgen. Jumlah dan keparahan efek samping yang kadangkadang dialami berkaitan dengan dosis yang digunakan. Mengurangi dosis sampai dosis minimum yang tetap efektif dapat mengurangi efek samping yang dialami. 7,10,12,30 Beberapa efek samping disebabkan rendahnya tingkat estrogen dalam tubuh. Ini termasuk muka terasa panas, berkeringat di malam hari dan rasa kering pada vagina. Danazol dapat membuat penampakan profil wanita menjadi seperti pria, sepeti penebalan warna suara dan pertumbuhan rambut yang banyak disekujur tubuh dan wajah (hirsutisme). Efek samping akan segera hilang setelah menghentikan penggunaan, namun beberapa efek samping androgenik seperti penebalan warna suara hirsutisme (terutama jika berat) dan pembesaran klitoris, kadang-kadang bersifat ireversibel. efek samping lainnya termasuk pertambahan berat badan yang ekstrim dan spasme otot berulang-ulang. Beberapa pasien yang memakai danazol juga dilaporkan mengalami berkurangnya ukuran payudara dan kemerahan kulit. Depresi diketahui terjadi diantara pasien pengguna Danazol, juga timbulnya jerawat yang parah. Penggunaan jangka panjang dikaitkan dengan risiko tumor hati walaupun rendah, dan risiko penyakit jantung. Jika pengobatan lebih dari enam bulan sehingga fungsi hati harus dipantau. Obat ini dapat meningkatkan resiko kanker ovarium. 23,25,26,28,31

29 2.4 Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC) Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC) adalah bagan yang digunakan untuk menilai suatu keadaan dengan parameter gambar-gambar tertentu dan dapat diinterpretasikan baik secara kualitatif sesuai dengan gambar pada bagan, ataupun mempunyai nilai kuantitatif dengan memasukkan nilai-nilai (skoring) tertentu yang telah disesuaikan dengan gambar pada bagan tersebut. Pada penelitian ini digunakan Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC) sebagai suatu alat semi objektif yang digunakan untuk menilai durasi, pola dan keparahan aliran haid, yang menggunakan sistem skoring berdasarkan jumlah pembalut yang digunakan dan tingkat kekotoran pembalut. Tingkat kekotoran pembalut pada penelitian ini terbagi atas 4 (A,B,C,D) dan dilakukan evaluasi setiap harinya 18,19,20,22,23,29 SKOR: 1. Pembalut yang terkena noda darah ringan berupa bercak atau kurang dari setengah bagian pembalut dikategorikan A dan diberi nilai 1. Pembalut yang ternoda oleh darah sampai lebih dari setengah bagian tetapi belum tersaturasi seluruhnya dikategorikan sebagai B dan diberi nilai 5, sementara pembalut yang seluruhnya tersaturasi oleh darah dikategorikan C dan diberi nilai Bekuan darah dikategorikan sebagai D, jika dijumpai bekuan darah dengan ukuran kurang dari setengah pembalut diberi nilai 1. Jika bekuan darah dengan ukuran lebih dari setengah, tetapi belum memenuhi seluruh pembalut, diberi nilai 5, sementara jika dijumpai bekuan darah berukuran sebesar pembalut maka diberi nilai Hasil Setelah selesai periode penelitian, jumlahkan skornya. Skor 100 atau lebih menunjukkan beratnya periode yang dialami subjek penelitian dan sebaiknya mendapat pengobatan. walaupun demikian jika skornya kurang dari 100 kita harus tetap memperhatikan keadaan dari subjek. 18,19,20,23

30 HARI PEMBALUT BEKUAN DARAH Higham et al, (1990), Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart, British Journal of Obstetrics & Gynaecology, 97, pp Reproduced with permission Gambar 4. Skala Pictorial