IKTERUS OBSTRUKTIF I. PENDAHULUAN

Transkripsi

1 IKTERUS OBSTRUKTIF I. PENDAHULUAN Ikterus adalah perubahan warna kulit, sklera mata atau jaringan lainnya(membran mukosa) yang menjadi kuning karena pewarnaan oleh bilirubin yang meningkat konsentrasinya dalam sirkulasi darah. Bilirubin dibentuk sebagai akibat pemecahan cincin heme pada metabolisme sel darah merah. 1 Keadaan ini merupakan tanda penting penyakit hati atau kelainan fungsi hati, saluran empedu dan penyakit darah (khususnya kelainan sel darah merah). Kadar normal bilirubin dalam serum berkisar antara 0,3 1,0 mg/dl dan dipertahankan dalam batasan ini oleh keseimbangan antara produksi bilirubin dengan penyerapan oleh hepar, konyugasi dan ekskresi empedu. Bila kadar bilirubin sudah mencapai 2 2,5 mg/dl maka sudah telihat warna kuning pada sklera dan mukosa sedangkan bila sudah mencapai > 5 mg/dl maka kulit tampak berwarna kuning. Ikterus terjadi karena peningkatan kadara bilirubin direk (conjugated bilirubin) dan atau kadar bilirubin indirek (unconjugated bilirubin). 4 Kata ikterus (jaundice) berasal dari bahasa Perancis jaune yang berarti kuning. Ikterus sebaiknya diperiksa di bawah cahaya terang siang hari, dengan melihat sklera mata. 1,2 Ada 3 tipe ikterus yaitu ikterus pre hepatika (hemolitik), ikterus hepatika (parenkimatosa) dan ikterus post hepatika (obstruksi). Ikterus obstruksi (post hepatika) adalah ikterus yang disebabkan oleh gangguan aliran empedu antara hati dan duodenum yang terjadi akibat adanya sumbatan (obstruksi) pada saluran empedu. Ikterus obstruksi disebut juga ikterus kolestasis dimana terjadi stasis sebagian atau seluruh cairan empedu dan bilirubin ke dalam duodenum. 4 Pada ikterus obstruktif, kecepatan pembentukan bilirubin adalah normal, tapi bilirubin yang dibentuk tidak dapat lewat dari darah ke dalam usus akibat adanya suatu obstruksi. 2 1

2 Ada 2 bentuk ikterus obstruksi yaitu obstruksi intra hepatal dan ekstra hepatal. Pada ikterus obstruksi intra hepatal terjadi kelainan di dalam parenkim hati, kanalikuli atau kolangiola yang menyebabkan tanda-tanda stasis empedu, sedangkan sedangkan ikterus obstruksi ekstra hepatal terjadi kelainan di luar parenkim hati (saluran empedu di luar hati) yang juga menyebabkan tanda-tanda stasis empedu. 3 II. ETIOLOGI Aliran empedu dapat terganggu pada tingkat mana saja dari mulai sel hati (kanalikulus), sampai ampula vateri, sehoingga ikterus obstruktif berdasarkan lokasi obstruksinya dibedakan atas ikterus obstruksi ekstrahepatik dan intrahepatik. Adapaun penyebab ikterus ekstrahepatik antara lain : Atresia biliaris Stenosis duktus biliaris Hipoplasia biliaris Massa (batu, neoplasma) Perforasi spontan duktus biliaris Penyebab ikterus obstruktif intrahepatik : Idiopatik : Hepatitis neonatal idiopatik. Kelianan ini ditandai oleh peningkatan kadar bilirubin direct dan bilirubin indirect yang dihubungkan dengan adanya giant cell transformation dalam parenkim hati. 11 Kolestasis intrahepatik persisten Kelainan anatomis struktur intrahepatik Defisiensi alfa-1 antitripsin Hepatitis. Peradangan intrahepatik pada hepatitis mengganggu transport bilirubin terkonyugasi dan menyebabkan ikterus. Defisiensi alfa-1 antitripsin Gangguan genetik & kromosom 2

3 III. INSIDEN DAN EPIDEMIOLOGI Ikterus obstruksi dapat ditemukan pada semua kelompok umur, tetapi bayi baru lahir dan anak-anak lebih rentan mengalami ikterus obstruksi karena struktur hepar yang masih immatur. 8 Bayi-bayi yang lahir prematur, BBLR, dan riwayat sepsis,serta riwayat mendapat nutrisi parenteral dalam waktu lama meningkatkan risiko terjadinya ikterus obstruksi. 8 Adapun Angka kejadian ikterus obstruksi kausa Atresia Bilier (AB) di USA sekitar 1: kelahiran, dan didominasi oleh pasien berjenis kelamin wanita. 6 Dan didunia angka kejadian Atresia Bilier tertinggi di Asia, dengan perbandingan bayi-bayi di negara Cina lebih banyak dibandingkan Bayi di Negara Jepang. 5 Dari segi gender, Atresia Bilier lebih sering ditemukan pada anak perempuan. Dan dari segi usia, lebih sering ditemukan pada bayi-bayi baru lahir dengan rentang usia kurang dari 8 minggu 5. Insidens tinggi juga ditemukan pada pasien dengan ras kulit hitam yang dapat mencapai 2 kali lipat insidens bayi ras kulit putih. 5,11 Di Kings College Hospital England antara tahun , atresia bilier 377 (34,7%), hepatitis neonatal 331 (30,5%), α-1 antitripsin defisiensi 189 (17,4%), hepatitis lain 94 (8,7%), sindroma Alagille 61 (5,6%), kista duktus koledokus 34 (3,1%). 9 Di Instalasi Rawat Inap Anak RSU Dr. Sutomo Surabaya antara tahun dari penderita rawat inap, didapat 96 penderita dengan neonatal kolestasis. Neonatal hepatitis 68 (70,8%), atresia bilier 9 (9,4%), kista duktus koledukus 5 (5,2%), kista hati 1 (1,04%), dan sindroma inspissated-bile 1 (1,04%). 9 3

4 lain. 3,4 Pada proses penghancuran eritrosit di organ RES, cincin hem setelah IV. PATOGENESIS Metabolisme Bilirubin Bilirubiin merupakan pigmen tetrapirol yang larut dalam lemak yang berasal dari pemecahan sel-sel eritrosit tua dalam sistem monosit makrofag dari sistem retikulo-endotelial terutama dalam lien.. Masa hidup rata-rata eritrosit adalah 120 hari. Setiap hari sekitar 50 cc darah dihancurkan menghasilkan mg bilirubin. Kini diketahui juga bahwa pigmen empedu sebagian juga berasal dari destruksi eritrosit matang dalam sumsum tulang dan dari hemoprotein dibebaskan dari Fe dan globin diubah menjadi biliverdin yang berwarna hijau oleh enzim heme oksigenase. Enzim reduktase akan merubah biliverdin menjadi bilirubin yang berwarna kuning. Bilirubin ini akan berikatan dengan protein sitosolik spesifik membentuk kompleks protein-pigmen dan ditransportasikan melalui darah ke dalam sel hati. Pada saat transportasi menuju hati, bilirubin ini berikatan dengan albumin. Bilirubin ini dikenal sebagai bilirubin yang belum dikonjugasi (bilirubin I) atau bilirubin indirek berdasarkan reaksi diazo Van den Berg. Bilirubin indirek ini tidak larut dalam air dan tidak diekskresi melalui urine. 3 Saat tiba di hati, albumin dipisahkan dan bilirubin indirect terikat pada protein akseptor sitoplasmik Y dan Z hepatosit. Di dalam hepatosit, bilirubin indirect akan diikat oleh asam glukoronat dengan bantuan enzim glukoronil transferase. Hasil gabungan ini disebut bilirubin direct (memberikan reaksi langsung dengan diazo Van den Berg) atau bilirubin terikat (conjugated bilirubin), dan bersifat larut dalam air. Selanjutnya bilirubin direct akan dikeluarkan ke saluran empedu.. Didalam hati kira-kira 80% bilirubin terdapat dalam bentuk bilirubin direk (terkonjugasi atau bilirubin II). 3,4,15 Melalui saluran empedu, bilirubin direk akan masuk ke usus halus sampai ke kolon. Oleh aktivitas enzim-enzim bakteri dalam kolon, glukoronid akan pecah dan bilirubin dirubah menjadi mesobilirubinogen, stercobilinogen dan urobilinogen yang sebagian besar diekskresikan ke dalam feses. Urobilinogen 4

5 akan dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna feses. Bila terjadi obstruksi total saluran empedu maka tidak akan terjadi pembentukan urobilinogen dalam kolon sehingga warna feses seperti dempul (alkoholik). Urobilinogen yang terbentuk akan direabsorbsi dari usus, dikembalikan ke hepar yang kemudian langsung diekskresikan ke dalam empedu (sirkulasi enterohepatik). Sejumlah kecil lainnya diserap oleh usus dan masuk ke aliran darah, mencapai ginjal dan diekskresi melalui urine. 3,4,15 Gambar 1. Metabolisme Bilirubin (dikutip dari kepustakaan 3) 5

6 pula. 6 Hasil penelitian terbaru telah mempostulasikan malformasi kongenital pada Patofisiologi Ikterus Obstruktif Patofisiologi ikterus obstruktif juga belum diketahui dengan pasti. Berdasarkan gambaran histopatologik, diketahui bahwa karena proses inflamasi berkepanjangan yang menyebabkan duktus bilier ekstrahepatik mengalami kerusakan secara progresif. Pada keadaan lanjut proses inflamasi menyebar ke duktus bilier intrahepatik, sehingga akan mengalami kerusakan yang progresif sistem ductus bilier sebagai penyebabnya. Tapi bagaimana pun juga kebanyakan bayi baru lahir dengan Atresia Bilier, ditemukan lesi inflamasi progresif yang menandakan telah terjadi suatu infeksi dan/atau gangguan agen toksik yang mengakibatkan terputusnya duktus biliaris. 5 Pada atresia bilier tipe III, varian histopatologis yang sering ditemukan, sisa jaringan fibrosis mengakibatkan sumbatan total pada sekurang-kurangnya satu bagian sistem bilier ekstrahepatik. Duktus intrahepatik, yang memanjang hingga ke porta hepatis, pada awalnya paten hingga beberapa minggu pertama kehidupan tetapi dapat rusak secara progresif oleh karena serangan agen yang sama dengan yang merusak ductus ekstrahepatik maupun akibat efek racun empedu yang tertahan lama dalam ductus ekstrahepatik. 5 Peradangan aktif dan progresif yang terjadi pada pengrusakan sistem bilier dalam penyakit Atresia Bilier merupakan suatu lesi dapatan yang tidak melibatkan satu faktor etiologik saja. Namun agen infeksius dianggap lebih memungkinkan menjadi penyebab utamanya, terutama pada kelainan atresia yang terisolasi. Beberapa penelitian terbaru telah mengidentifikasi peningkatan titer antibodi terhadap retrovirus tipe 3 pada pasien - pasien yang mengalami atresia. Peningkatan itu terjadi pula pada rotavirus dan sitomegalovirus. 5,12 6

7 Gambar 3. Kolestasis intrahepatal (atas) dan kolestasis ekstrahepatal (bawah) (dikutip dari kepustakaan 3) Efek patofisiologis yang nyata terlihat pada ikterus obstruktif adalah tidak adanya komponen garam empedu dan bilirubin dalam usus. Tidak adanya bilirubin dalam usus menyebabkan tinja pasien dengan ikterus obstruksi berwarna pucat. Tidak adanya garam empedu menimbulkan malabsorbsi lemak, sehingga timbul gejala steatorea dan defisiensi vitamin larut lemak seperti vitamin A, K, dan D. Defisisensi vitamin K akan mengurangi kadar protrombin, sehingga menimbulkan gangguan pembekuan darah. Pada ikterus obstruktif yang berkepanjangan, yang disertai malabsorbsi vitamin D dan Ca, dapat menyebabkan terjadinya osteoporosis atau osteomalacia. Kadang-kadang pruritus timbul sebagai gejala awal, hal ini berkaitan dengan peningkatan kadar asam empedu dalam plasma dan pengendapannya di jaringan perifer terutama kulit. Kadang-kadang 7

8 terbentuk xantoma kulit (penimbunan fokal kolesterol) akibat hiperlipidemia dan gangguan eksresi kolesterol. 3,7 Temuan laboratorium yan karakteristik adalah peningkatan kadar akali fosfatase serum, suatu enzim yang terdapat di epitel duktus empedu dan membrane kanalikulus hepatosit. Terdapat isozim yang secara normal ditemukan dalam banyk jaringan lain seperti tulang, sehingga kadar yang meningkat tersebut perlu dipastikan berasal dari hati. 3 V. MANIFESTASI KLINIS Pasien yang mengalami ikterus obstruktif umumnya datang dengan keluhan mata dan kulit berwarna kuning, urin berwarna gelap dan feses yang pucat. Sering pula pasien datang dengan keluhan gatal-gatal pada kulit. Bayi yang yang disertai infeksi biasanya terlihat lesu dan nafsu makan menurun. Riwayat demam, kolik bilier serta ikterus yang intermitten mengarahkan kita pada 7, 15 diagnosis cholangitis dan choledocholithiasis. VI. DIAGNOSIS A. Gambaran Klinis Anamnesis Ikterus neonatorum yang timbul pada bayi umur 2-3 hari biasanya akan menghilang pada umur 2-3 minggu. Bila ikterus menetap setelah 2-3 minggu sebaiknya dipikirkan kelainan patologis. 4 Kecurigaan adanya obstruksi pada ikterus yang memanjang (lebih dari 2 minggu) disertai dengan terlihatnya tinja yang akolis dan urin yang menyerupai teh pekat. Pada kebanyakan kasus, feses akolik tidak ditemukan pada minggu pertama kehidupan. Tapi beberapa minggu setelahnya. Nafsu makan, pertumbuhan dan pertambahan berat badan biasanya normal. Selanjutnya, perlu dipikirkan apakah kasus ini termasuk kausa hepatitis atau atresia. 4 8

9 Pada anamnesis sebaiknya ditanyakan apakah ada gejala ikterus memanjang pada saudara kandung lainnya dan bagaimana perjalanan penyakitnya. Pertanyaan ini menjadi penting karena ikterus kausa hepatitis bisa ditemukan pada penderita dan saudaranya. Selain itu perlu pula ditanyakan tentang riwayat kelahiran bayi, karena umumnya atresia bilier ditemukan pada bayi yang aterm, meskipun insidens yang lebih tinggi lagi ditemukan pada yang BBLR (bayi berat lahir rendah). 4,5 Pemeriksaan Fisis Pada pemeriksaan fisis ikterus mudah dilihat, hati membesar dan bila teraba tumpul dan keras lebih condong disebabkan oleh atresia, sedangkan pembesaran yang rata dan lunak lebih ke arah hepatitis. Adanya hepatosplenomegali mengarah kepada kemungkinan adanya hipetensi portal. Ditemukannya asites, edema dan pucat menunjukkan adanya kemundurang fungsi hati lanjut. 4 Jika pada palpasi teraba pembesaran kandung empedu dapat dicurigai terjadinya keganasan extrahepatik (Couvoissier s Law). 7 B. Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan Laboratorium Hiperbilirubinemia terkonjugasi, didefinisikan sebagai peningkatan bilirubin terkonjugasi lebih dari 2 mg/dl atau lebih dari 20% total bilirubin. 5,13 Bayi dengan Atresia Bilier menunjukkan peningkatan moderat pada bilirubin total, yang biasanya antara 6-12 mg/dl, dengan fraksi terkonjugasi mencapai 50-60% dari total bilirubin serum. 5 Memeriksa kadar alkaline phosphatase (AP), 5' nucleotidase, gamma-glutamyl transpeptidase (GGTP), serum aminotransferases dan serum asam empedu. 5 9

10 Pada semua tes ini, terjadi peningkatan baik dalam hal sensitivitas maupun spesifitas. Sayangnya, tidak ada satu pun pemeriksaan biokimia yang dapat membedakan secara akurat antara Atresia Bilier dengan penyebab kolestasis lain pada neonatus. 5 Sebagai tambahan terhadap hiperbilirubinemia terkonjugasi (temuan universal terhadap semua bentuk kolestasis neonatus), abnormalitas pemeriksaan enzim termasuk peningkatan level AP. Pada bebrapa kasus, peningkatan AP akibat sumber skeletal dapat dibedakan dengan yang berasal dari hepar dengan menghitung fraksi spesifik hati, 5` nucleotidase. 5 GGTP merupakan protein membrane integral pada kanalikuli bilier dan mengalami peningkatan pada kondisi kolestasis. Kadar GGTP berhubungan erat dengan kadar AP dan mengalami peningkatan pada semua kondisi yang berkaitan dengan obstruksi bilier. Tapi bagaimana pun juga terkadang kadar GGTP normal pada beberapa bentuk kolestasis akibat kerusakan hepatoseluler. 5 Kadar aminotransferase tidak terlalu menolong dalam menegakkan diagnosis secara khusus, meskipun peningkatan kadar alanine transferase (>800 IU/L) mengindikasikan kerusakan hepatoseluler yang signifikan dan lebih konsisten pada kondisi sindrom hepatitis neonatus. 5 Pemeriksaan Radiologis 1. Ultrasonography / Color Doppler Ultrasonography Sindrom kolestasis neonatus dapat dibedakan dengan anomali sistem bilier ekstrahepatik dengan menggunakan US, terutama kista koledokal. Saat ini, diagnosis kista koledokal harus dibuat dengan menggunakan US fetal in utero. 5,13 2. Hepatobiliary scintiscanning (HSS) 10

11 80%. 13 Jika ekskresi dari radiotracer terlihat/keluar dari, diagnosis atresia Hepatobiliary scintigraphy selama beberapa tahun digunakan sebagai modalitas untuk mendiagnosis atresia bilier. 14 Sensitivitas dari scintigraphy untuk mendiagnosis Atresia bilier terlihat cukup tinggi dati 2 retrospektif (83% sampai 100%), dengan secara nyata pasien yang terkena tidak menunjukkan eksresi. Akan tetapi spesifitas dari modalitas in sedikit berkurang yakni sekitar 33% sampai bilier dapat dikeluarkan. Namun jika radiotracer tidak terlihat dalam 24 jam ataupun setelahnya (seperti gambar dibawah ini), dapat dicurigai atresia bilier Cholangiography Intraoperatif Pemeriksaan ini secara definitif dapat menunjukan kelainan anatomis traktus biliaris. Kolangiografi intraoperatif dilakukan ketika biopsi hati menunjukkan adanya etiologi obstruktif. Pemeriksaan ini dilakukan dengan metode memasukkan kontras ke dalam saluran empedu lalu kemudian difoto X-Ray ketika laparotomi eksploratif dilaksanakan. Pemeriksaan ini dilakukan ketika pemeriksaan biopsi dan scintiscan gagal menunjukkan hasil yang adekuat. 5,13 VII. DIAGNOSIS BANDING Sindrom Crigler-Najjar tipe I dan tipe II. Sindrom Crigler-Najjar tipe I merupakan penyakit resesif autosomal yang jarang, pada penyakit tersebut, enzim yang berperan dalam konjugasi asam glukoronida ke bilirubin sama sekali tidak terdapat. Akibatnya terjadi peningkatan kadar bilirubin indireck dalam darah. Sindrom ini biasanya fatal dan menyebabkan kematian dalam 18 bulan setelah lahir akibat kerusakan otak (kernikerus). Sedangkan Sindrom Crigler-Najjar tipe II merupakan penyakit resesif autosomal yang lebih ringan dan nonfatal yang defek enzim konjugasinya 11

12 hanya bersifat parsial. Konsekuensi utama adalah kulit yang sangat kuning. 3 Sindrom Dubin-Johnson terjadi akibat defek resesif autosomal protein pengangkut yang berperan dalam ekskresi hepatoseluler bilirubin glukoronida melewati membrane kanalikulus. Pada pasien dengan sindroma ini, memperlihatkan hiperilirubinemia terkonjugasi. Selain memiliki hati yang berwarna gelap (akibat metabolit epinefrin polimer, bukan bilirubin) dan hepatomegali, pada pasien ini tidak ditemukan kelainan fungsi. 3 VIII. PENATALAKSANAAN Penanganan kasus ikterus obstruksi bertujuan menjamin kelancaran aliran empedu ke duodenum dengan menghilangkan sumbatan dengan cara pembedahan seperti, pengangkatan batu, reseksi tumor, atau tindakan endoskop laparoskopi atau laparoskopi eksplorasi terutama pada kasus yang dicurigai sebagai biliary atresia. Bila penyebab sumbatan tidak dapat diatasi maka aliran empedu dapat dialihkan dengan drainase eksterna atau drainase interna dapat dilakukan dengan jalan membuat pintasan biliodigestive atau bypass, misalnya kholesistojejunostomi, kholedoko-jejunostomi, hepatiko- jejunostomi. Pada kasus ikterus obstruktif kausa hepatitis, sebaiknya diobati secara konservatif dan berupaya agar kerusakan sel hati masih bersifat reversible. 4 IX. PROGNOSIS Jika ikterus obstruktif disebabkan oleh hepatitis neonatorum tipe giant cell transformation, maka prognosis umumnya buruk. Mortalitas kira-kira 30-40%. Prognosis ini berhubungan dengan lengkap atau tidaknya giant cell transformation itu. Pada penderita dengan giant cell transformation lengkap, pada hepar akan terjadi kolaps pasca nekrotik dan fibrosis yang merata tanpa tonjolan yang regeneratif. Hal ini disebbaka oleh sifat sel raksasa hati yang tidak 12

13 dapat bereproduksi. Biasanya penderita meninggal dengan ikterus yang berat dan beberapa gejala yang mirip dengan gejala yang disebabkan atresia bilier. Prognosis giant cell transformation yang tidak lengkap sebaliknya tidak terlalu buruk, kecuali bila disertai atresia bilier atau infeksi rekuren. Sebabnya ialah karena bagian parenkim yang masih normal dan mengandung kanal empedulambat laun dapat beregenerasi menggantikan sel raksasa hati yang degenerative dan berjangka hidup terbatas, sehingga kadang-kadang dapat mencapai keadaan hamper normal, baik struktur maupun fungsionalnya. 4 Sedangkan ikterus obstruksi kausa atresi bilier memiliki prognosis lebih baik jika mendapat operasi yang tepat dan cepat. Sebelum ditemukan transplantasi hati sebagai terapi pilihan pada anak dengan penyakit hati stadium akhir, angka kelangsungan hidup jangka panjang pada anak penderita Atresia Bilier yang telah mengalami portoenterostomy adalah 47-60% dalam 5 tahun dan 25-35% dalam 10 tahun. Sepertiga dari semua pasien ini, mengalami gangguan aliran empedu setelah mendapat terapi bedah,sehingga anak-anak ini terpaksa menderita komplikasi sirosis hepatis pada beberapa tahun pertama kehidupan mereka meskipun transplantasi hati sudah dilakukan. Komplikasi yang dapat terjadi setelah portoenterostomi antara lain kolangitis (50%) dan hipertensi portal (>60%).5 X. PENCEGAHAN Belum ada upaya pencegahan yang tepat untuk kasus ikterus obstruksi. Salah satu yang diupayakan adalah ibu hamil sebaiknya tidak mengonsumsi sembarang obat selama kehamilan untuk mencegah gangguan organogenesis janinnya. 7 Salah satu faktor risiko terjadinya ikterus adalah infeksi, oleh karena itu meghindari paparan infeksi selama kehamilan dapat diupayakan untuk mencegah ikterus obstruktif

14 DAFTAR PUSTAKA 1. Sulaiman, Ali Pendekatan Klinis pada Pasien Ikterus. Dalam : Aru W Sudoyo et al. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi IV. Jakarta : Penerbitan IPD FKUI. h Guyton, Arthur C dan John E hall Fisiologi Gastrointestinal. Dalam : Irawati Setiawan (Editor Bahasa Indonesia) Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 9. Jakarta: EGC. h Robbins, Stanley L dan Vinay Kumar Buku Ajar Patologi volume 2 edisi 7. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. 4. Abdoerrachman, M.H. et al Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak Jilid 2. Jakarta: Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 5. Schwarz SM. Pediatric biliary atresia. [online]. Updated Juni [cited September 2011]. Available from URL: 6. Ringoringo, Parlin dr. Atresia Bilier dalam Cermin Dunia Kedokteran No. 86, Jakarta: Jurnal diunduh dari 7. Kadumbo, UN dr. Diagnosis and Management of Malignant Obstructive Jaundice. Junior Registrar in General Surgery Institute of Continued Health Education University of Zimbabwe. 8. Hisham Nazer, MB, BCh, FRCP, DCh, DTM&H. Cholestasis. [online]. Available from URL: overview#a Arief, Sjamsul. Deteksi Dini Kolestasis Neonatal. Surabaya; FK UNAIR/ RSU Dr Soetomo. Diunduh dari ena504-pkb.pdf diakses 2 okt

15 10. JOHN LOUGH, M.D., F.R.C.P. [C] and JULIUS D. METRAKOS, Ph.D. Idiopathic Neonatal Jaundice Discordance in Monozygotic Twins. Canad. Med. Ass. J. May 6, 1967, vol Yoon PW, Bresee JS, Olney RS, James LM, Khoury MJ. Epidemiology of biliary atresia: a population-based study. In: Pediatrics Journal Vol. 99. Ilinois; p Lugo-Vicente, Humberto L. Biliary Atresia: An overview. Puerto Rico: Boletín Asociación Médica de Puerto Rico; Vol 87 (7-8-9): Benchimol EI, Walsh CM, Ling SC. Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice: test at 2 weeks. In: Clinical Review Canadian Family Physician Vol. 55. Canada; p Zukotynski K, Babin PS. Biliary atresia imaging. [online]. June [cited October 2011]. Available from URL: Kader H, Balesteri W. Jaundice and Hyperbilirubinemia in the Newborn. In: Kliegman RM, Behrman RM, Jenson HB, Stanton BF, Eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th Ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone;