Cancer immunology. Dr. dr. Wiratno, Sp.THT-KL (K) Power points. Antigen

Transkripsi

1 Cancer immunology Dr. dr. Wiratno, Sp.THT-KL (K) Dugaan sel menjadi malignant karena keseimbangan mekanisme imunologik yang semakin menurun dengan bertambahnya umur. Hal yang menunjang adanya peranan system imun pada kanker didukung beberapa pengamatan sebagai berikut: Beberapa tumor tertentu dapat sembuh spontan Dari pemeriksaan otopsi ditemukan insidens keganasan tertentu 40 kali lebih tnggi dibanding dengan kejadian di klinik Pada penderita dengan defesiensi imum atau mendapat pengobatan imunosupresi, ditemukan keganasan 200 kali dari pada yang diperkiran Untuk menceriterakan hubungan antara immunity dan malignancy, sejumlah masalah pentng harus ikut dilibatkan. Yang utama dari masalah diatas adalah tumor antgens yang berperan. Power points 1. Cancer imunologi Antigen Dugaan sel menjadi malignant karena keseimbangan mekanisme imunologik yang semakin menurun dengan bertambahnya umur. Didukung fakta : - Beberapa tumor tertentu dapat sembuh spontan - Dari pemeriksaan otopsi ditemukan insidens keganasan tertentu 40 kali lebih tinggi dibanding dengan kejadian di klinik - Pada penderita dengan defesiensi imum atau mendapat pengobatan imunosupresi, ditemukan keganasan 200 kali dari pada yang diperkiran Transformasi maligna suatu sel dapat disertai perubahan fenotpik sel normal dan hilangnya komponen antgen permukaan atau tmbulnya neoantgen yang tdak ditemukan pada sel normal atau perubahan lain pada membrane sel. Perubahan-perubahan tersebut dapat dapat menimulkan respons system imun.

2 Ada tumor yang tdak banyak menimbulkan perubahan pada antgen sel, sehingga penjamu tdak memberikan respons imun yang diharapkan. Disamping itu ada pula tumor yag tdak menimbulkan respons imun sama sekali, yang disebut immunological escaspe. Antgen spesifk tumor kadang-kadang sulit di temukan pada sel asalnya, tetapi dibentuk sel yang lain. Power points 2. Antigen - Transformasi maligna sel disertai: - 1. perubahan fenotipik sel normal - 2. hilangnya komponen antigen permukaan - 3. timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal - 4. perubahan lain pada membrane sel. - Perubahan-perubahan tersebut menimbulkan antigen yang dapat menimulkan respons system imun. 3. Ada tumor yang tidak banyak menimbulkan perubahan pada antigen sel, sehingga penjamu tidak memberikan respons imun yang diharapkan. 4. Disamping itu ada pula tumor yag tidak menimbulkan respons imun sama sekali, yang disebut immunological escaspe. 5. Antigen spesifk tumor kadang-kadang sulit di temukan pada sel asalnya, tetapi dibentuk sel yang lain. Pembagian antigen tumor secara serologis 1. Antigen kelas I, yang hanya ditemukan pada tumor itu saja.

3 2. Antigen kelas II, juga ditemukan pada tumor lain. Sekarang antigen tersebut juga dapat ditemukan pada beberapa sel normal dan antigen tersebut dinamakan diferensiasi autoantigen. 3. Antigen kelas III, ditemukan pada beberapa sel normal dan ganas. Antigen kelas III lebih sering ditemukan dibanding dengan kelas I dan II. Power points 6. Pembagian antigen secar serologis Antigen kelas 1, hanya ditemukan pada tumor itu saja Antigen kelas II, ditemukan juga pada tumor lain, juga pada bberapa sel normal Antigen kelas III, ditemukan pada beberapa sel normal dan ganas Respons imun terhadap tumor Efektor imun humoral dan seluler : A. Mekanisme humoral 1. Lisis oleh antbody dan komplemen 2. Opsonisasi melalui antbody dan komplemen 3. Hilangnya adhesi oleh antbody B. Mekanisme seluler 1. Destruksi oleh sel Tc 2. Antgen Dependent Cellular Citotoxicity (ADDC) 3. Destruksi oleh makrofag yang diaktfkan 4. Destruksi oleh sel NK Gambar ringkasan interaksi antara system imun non-spesifk dan spesifk (Hal 227) Power points 7. Respons imun terhadap tumor

4 A. Mekanisme humoral - Lisis oleh antibody dan komplemen - Opsonisasi melalui antibody dan komplemen - Hilangnya adhesi oleh antibody B. Mekanisme seluler - Destruksi oleh sel Tc - Antigen Dependent Cellular Citotoxicity (ADDC) - Destruksi oleh makrofag yang diaktifkan - Destruksi oleh sel NK Gambar ringkasan interaksi antara system imun non-spesifk dan spesifk (Hal 227 SEL-SEL SISTEM IMUN (Hal 54 Karnen) Gambar 31. Hal. 54. Sel sistem imun dapat dibagi menurut fungsinya sebagai berkut: 1. Sel-sel system imun non-spesifk terdiri: Fagosit: Fagosit mononuclear : monosit dan makrofag Fagosit polinuklear atau polimoerf atau granulosit : - Basofl dan sel mast - Trombosit - Sel darah merah - Sel NK (Natural killer) 2. SEl-sel system imun spesifk :

5 - Sel T - Sel B Power points 8. Sel sistem imun dapat dibagi menurut fungsinya sebagai berkut: A. Sel-sel sistem imun non-spesifk terdiri: - Fagosit: Fagosit mononuclear : monosit dan makrofag Fagosit polinuklear atau polimoerf atau granulosit : - Basofl dan sel mast - Trombosit - Sel darah merah - Sel NK (Natural killer) B. SEl-sel sistem imun spesifk : - Sel T - terdiri dari beberapa sel subset. - berfungsi membantu sel B produksi antibodi - menghancurkan sel terinfeksi virus - mengaktifkan makrofag dalam fagositosis - mengontrol ambang dan kualitas sistem imun - Sel B - fungsi utama ialah memproduksi antibody Imunoglobulin, IgA, IgM, IgG, IgD, IgE.

6 Sel Monosit Asal sel dalam sumsum tulang, setelah matang masuk aliran darah, didalam sirkulasi darah disebut sel monosit. Sel makrofag Setelah 24 jam monosit akan bermigrasi dari sirkulaisi darah ke tempat tujuan keberbagai jaringan dan disana berdiferensiasi sebagai makrofag. Sel tersebut bukan stadium akhir karena sel masih dapat membelah diri dan bertahan hidup berbulan-bulan. Sel tersebut disebut Fixed macrophage dan berbentuk khusus tergantung dari jaringan yang ditempat. Sel Monosit dalam sirkulasi, sel Kuffer di hat, sel microglia di otak, sel makrofag dijaringan, sel synovial A di sendi. Gambar 32. Hal 57 Sel-sel fagosit polinuklear Sel fagosit polinuklear dibentuk dalam sumsum tulang, sel tersebut berada dalam sirkulasi darah tetapi dapat juga dijumpai diluar karena dapat menembus dinding pembuluh darah. Sel-sel system imun spesifk/limfosit A. Antigen presenting cell (APC) (hal. 70) Sel T, terdiri dari beberapa sel subset. - berfungsi membantu sel B produksi antbody (hal. 96) - menghancurkan sel terinfesksi virus - mengaktfkan makrofag dalam fagositosis - mengontrol ambang dan kualitas system imun Sel B: - fungsi utama ialah memproduksi antbody Imunoglobulin, IgA, IgM, IgG, IgD, IgE.

7 Age related changes in the imun syatem (hal. 288 Geriatric otolaryngology) Thymus Thymus merupakan master organ dari system imun mengalami atropi dengan bertambahnya umur. Thymus mencapai ukuran terbesar disekitar umur 15 tahun. Ukuran besar thymus mulai menurun sampai kira-kira umur 50 tahun, selanjutnya ukurannya stabil sampai meninggal. Spleen dan Lymph Nodes The lymph nodes dan Spleen pada orang normal beratnya menurun hanya sedikit setelah dewasa. Proses ini tampak penurunan di germinal senter dan meningkat di jaringan retculumnya. Lymphocytes Jumlah limfosit di sirkulasi darah menurun progressive selama dan setelah dewasa. Penurunan sampai 30%, karena jumlah sel T menurun absolute. Yang masih tetap jumlahnya adalah sel T supresor, bahkan tampak kesan prosentase supresor sel T meningkat dengan bertambahnya usia. Immunoglobulin levels B lymphocytes dan immunoglobulin levels tdak menurun dengan bertambahnya usia. IgA dan IgG benar-benar meningkat dengan bertabahnya usia. Antbodies ditujukan untuk menantang normal structures atau autoantbodies, antbodies ini meningkat dengan bertambahnya usia, sepert yang terjadi antgen-antbody complexes (immune complexes). Meningkatnya levels autoantbodies dan immune complexes akibat dari kegagalan regulasi dari system imun humoral dan bertambah beratnya bermacam-macam penyakit. Immune complexes yang telah didokumentasikan ialah penderita dengan biliary cirrhosis, cystc fbrosis,dan glomerulonephrits. Power points 9. Cancer imunologi Terima kasih

8 Power points Dugaan sel menjadi malignant karena keseimbangan mekanisme imunologik yang semakin menurun dengan bertambahnya umur. Didukung fakta : - Beberapa tumor tertentu dapat sembuh spontan - Dari pemeriksaan otopsi ditemukan insidens keganasan tertentu 40 kali lebih tinggi dibanding dengan kejadian di klinik - Pada penderita dengan defesiensi imum atau mendapat pengobatan imunosupresi, ditemukan keganasan 200 kali dari pada yang diperkiran 10. Antigen - Transformasi maligna sel disertai: - 1. perubahan fenotipik sel normal - 2. hilangnya komponen antigen permukaan - 3. timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal - 4. perubahan lain pada membrane sel. - Perubahan-perubahan tersebut menimbulkan antigen yang dapat menimulkan respons system imun. 11. Ada tumor yang tidak banyak menimbulkan perubahan pada antigen sel, sehingga penjamu tidak memberikan respons imun yang diharapkan. 12. Disamping itu ada pula tumor yag tidak menimbulkan respons imun sama sekali, yang disebut immunological escaspe. 13. Antigen spesifk tumor kadang-kadang sulit di temukan pada sel asalnya, tetapi dibentuk sel yang lain. Power points

9 14. Respons imun terhadap tumor C. Mekanisme humoral - Lisis oleh antibody dan komplemen - Opsonisasi melalui antibody dan komplemen - Hilangnya adhesi oleh antibody D. Mekanisme seluler - Destruksi oleh sel Tc - Antigen Dependent Cellular Citotoxicity (ADDC) - Destruksi oleh makrofag yang diaktifkan - Destruksi oleh sel NK Gambar ringkasan interaksi antara system imun non-spesifk dan spesifk (Hal 227) Power points 15. Thymus - Thymus merupakan master organ dari system imun - mengalami atropi dengan bertambahnya umur. - Thymus mencapai ukuran terbesar disekitar umur 15 tahun. - besar Thymus mulai menurun sampai kira-kira umur 50 tahun, - selanjutnya ukurannya stabil sampai meninggal. 16. Spleen dan Lymph Nodes - The lymph nodes dan Spleen beratnya menurun hanya sedikit setelah dewasa. - Proses penurunan di germinal senter dan jaringan reticulumnya meningkat. 17. Lymphocytes

10 - Jumlah limfosit di sirkulasi darah menurun progressive selama dan setelah dewasa. - Penurunan sampai 30%, karena jumlah sel T menurun absolute. - Yang masih tetap jumlahnya adalah sel T supresor, bahkan tampak kesan prosentase supresor sel T meningkat dengan bertambahnya usia. 18. Immunoglobulin levels - B lymphocytes dan immunoglobulin levels tidak menurun dengan bertambahnya usia. - IgA dan IgG benar-benar meningkat dengan bertabahnya usia. - Antibodies (IgA, IgG) ditujukan untuk melawan jaringan normal (autoantibodies), - Meningkatnya levels autoantibodies dan immune complexes akibat dari kegagalan regulasi dari system imun humoral dan bertambah beratnya bermacam-macam penyakit. - Misalnya pada penderita biliary cirrhosis, cystic fbrosis,dan glomerulonephritis. Terima kasih Diseases Associated with an Age Related Decline in Normal Immune functioning Incidence of infectons, autoimmune disease and cancer increase in the aged Autoimmune Diseases Dengan adanya autoantbodies yaitu antbodies langsung menghadapi sel normal bukan berart penyakit autoimmune disease. Autoantboidies sangat bermanfaat untuk meningkatkan destruksi selsel tua dan penyakit sel yang dilakukan makrofag. Walaupun demikian, bila ada hilangnya pengaturan produksi autoantbodies dan jumalhnya autoantbodies menjadi berlebih-lebihan akan merusak satu atau lebih organs. Telah dijukan bahwa kegagalan regulasi dari normal immunologic processes menimbulkan penyakit autoimmune disease pada orang tua

11 Cancer Paling menonjol factor susceptbility terhadap kanker adalah usia tua. Bertambah usia, akan menambah lamanya terekspose bahan carcinogenic dan jumlah kematan sebanding dengan bertambahnya umur. Willis menunjukan bahwa 85% dari fatal carcinoma yang dijumpai pada otopsi adalah pasen tua, walaupun penelitan hanya pada 35% populaton. Teller et al. mendemonstrasikan hubungan antara depressed immune functon dan spontaneous tumor incidence pada orang-orang tua. NUTRITION AND IMMUNITY Defesiensi nutrisi jelas berefek pada system imun. Orang tua susceptble terhadap malnutrisi karena sejumlah factor, sepert karena fnancial yang kurang, kurang pengertan dan gigi yang kurang. Hal ini kemungkinan bias diperbaiki dengan meningkatkan gizi, akan mengurangi mortality dan morbidity in cancer of the elderly. Gangguan imunitas bias diakibatkan kekurangan zat besi, zinc, vitamin A, B12, pyridoxine, dan folic aciddan klebihan essental fatty acids dan vitamin E. Mekanisme yang mengontrol respons imum Bailey hal 1223 Tumor kulit paling sering 800,000 kasus di AS tap tahunnya. Yang terbanyak jenis basal sel carcinoma (90% dari semua tumor cutaneus yang tumbuh didaerah kepala dan leher dan kedua squamous carcinoma. Resiko factor basal dan squamous cell carcinoma kurang lebih adalah sama, keduanya terbanyak ditemukan terutama orang diatas umur 60 tahun atau lebih tua. Sinar ultra violet B yang menyebakan sunburn. Disamping itu masih banyak factor lain, age, habits (tannimg booths), geografs dan sering terkena matahari. Carcinognesis dari epidermal tumors sejajar dengan tumor-tumor yang lain. Etologi lain yang berhubungan tmbulnya cutaneous carcinoma diantaranya ialah terekspose kronik bahan kimia sepert arsenic, radiodermatts. Individu yang mendapat imunosupresi akan lebih mudah terkena maligna kulit.

12 Human papillomavirus pada penderita cenderung mengalami immune disfungsi akan lebih mudah tmbulnya squamous cell carcinoma. Satu penelitan menunjukkan 60% penderita cutaneous squamous cell carcinoma dijumpai pada penderita dengan real disfungsi. Exogenous immunosuppression (Bailey hal 1218) kelompok pertama: Alcohol (shown to be immunosuppressive) Chemotherapeutc drugs Cortcosteroids Kelomok kedua Immunosuppressive effects of surgery (which include inducton of prostaglandin and histamine, ke duanya weel-known immunosuppressive agents) Viral effects karena infeksi EBV, HIV atau jenis lain yang yang mempengaruhi jumlah dan fungsi immune cells. Kelompok ketiga Tumor sel basal 1. Basal cell carcinoma 2. Keratotc basal cell carcinoma 3. Squamous cell carcinoma 4. Malignant melanoma Neoplasmas of the nose and paranasal sinuses Faktor resiko, exposure industrial fumes, wood dust nikel-refning processes, leather tanning. Tobacco smoking tdak signifcant sebagai etologic factor untuk tumors sinonasal tract. Insidens terbanyak diatas 50 th. Jenis keganasan 1. Sqamous cell carcinoma 2. Adenocarcinma 3. Adenoid cystc carcinoma Neoplasms of the oral cavity

13 Resiko faktor, alcohol berlebih, tobacco. Jenis terbanyak adalah squamous cell carcinoma (95%). Terutama pada usia diatas 40 tahun, rata-rata diatas 60 tahun. Tumor Biology and Immunology of Head and Neck Cancer (hal 1211 Bailey) Cancer kepala dan leher disuspected suatu penyakit karena hilangnya genetc kontrol. (Bailey 1212) Sejumlah tumor tumbuh karena genetc mengalami perubahan. Genetc alteraton diajukan oleh Vogelstein et al, sampai terjadi cancer terjadi serangkaian mutasi. Oncogenes menyebabkan pertumbuhan dan mutasi sel meningkat dan kemampuan tumor suppressor genes yang mengendalikan pertumbuhan sel normal hilang. Karena genetc error dalam perkembangan menjadi cancer karena hilangnya chromosomal region 9p21. Inactvaton of the p16 gene, gene yang berperan dalam inhibitor of cyclin dan cyclin-dependent kinase, adalah pentng dalam mengendalikan siklus sel. Kira-kira separo tumor head and neck tejadi mutasi gene p53, berlokasi di 17p13. B-cell lymphoma/leukemia-2 Gene The B-cell lymphoma/leukemia-2 gene (bcl-2) adalah suatu tumor-suppressor gene dan primary regulator of apoptosis. Ormal bcl-2 expression inhibits apoptosis dan counteracts the effects of p53. The bcl-2 proteins berada terutama dimitochondrial membrane dan juga di berbagai jaringan, termasuk jaringan limfoid, epitel bronchus, kulit, intestine, breast, prostate, thyroiddan nasofaring. bcl-2 proteins merupakan gene markers yang signifikan klnik, sebagai prognostic indicators. Sebagai prosnostic indicators early squamous cell carcinoma of the laring yang sangat sensitive. Gene marker lain misalnya p53. Dalam keadaan normal (sehat) bcl-2 proteins hanya ada di basal atau proliferating cells of the tissues. Pada retrospective study of earlystage squamous cell carcinomaof the head and neck (T1N0 or T2N0 oral cavity, pharyng, supraglotic larynx), overexpression of bcl-2 ada hubungan signifikan menurunkan cure rate, 50% versus 90%. Ada dua mekanisme yang diajukan disordered bcl-2 expression dapat menyebabkan resisten terhadap treatment dan shorter survival times. Overexpression of bcl-2 mungkin mencegah apoptosis dan meningkatkan akukmulasi sel tumor karena meningkatkan proliferation rate. p53 The p53 tumor suppressor gene bertanggung jawab menghentikan cell cycle after genetic injury. Mutation p53 dan overexpression of p53 protein dijumpai di lebih dari 40% of nvasive squamous cell carcinoma of the head and neckdan lebih dari 50% of malignant of the mouth.

14 Humanp Papilloma virus Virus yang dikaitkan dengan pertumbuhan papiloma di hidung, saluran napas dan cercinogenesis in genitourinary tracrt. Virus oncogenesis tipe 16,18 dan 31 ditemukan pada kanker sel squamosa lidah, tonsil, laring dan faring. Human papilloma virus DNA dijumpai di pada 46% archival tissue spesimens carsinoma laring dan hipofaring. Age related changes in the immune system (Geriatric Otolaryngology hal 288) Immunoregulation (Hakl. 287) Yang dimaksud dengan sistem imun ialah semua mekanisme yan digunakan tubuh untuk memperahankan keutuhan terhadap bahaya yang dapat ditmbul berbagai bahan dalam lingkungan hidup. Pertahan imun tediri ari siste imun alamiah atau nonspesifk(natural/innate) dan spesifk (adaptve/acquired) yang didapat. Gambar 1 Sistem imun (hal 3 Karnen) Sistem imun non-spesifk Disebut non-spesifk karena tdak ditujukan terhadap mikroorganisme tertentu, telah ada pada tubuh kita dan siap berfungsi sejak lahir yang dapat berupa permukaan tubuh dan berbagai kompnen. Faktor-faktor berpengaruh terhadap sistem imun non-spesifk:eksi: 1. Spesies 2. Keturunan dan usia, infeksi lebih sering pada usia balita dibanding dewasa. Namun usia lebih meningkan terjadi penurunan pada komponen sistem mun. 3. Pengaruh hormon. Pada diabetes, hipotroidisme dan disfungsi adrenal resistensi terhadap infeksi menurun. Steroid menurunkan kemampuan fagositosis, disamping itu membuat efek toksik endotoksin yang dihasilkan kuman. 4. Nutrisi yang jelek menurunkan resistensi terhadap infeksi. Percobaan binatang nutrisi kurang menurunkan lekosi dan fagositosis. Tetapi sebaliknya keadaan nutrisi yang buruk dapat menyulitkan proliferasi virus sehingga seseorang dengan nutrisi buruk dapat lebih tahan terhadap infeksi virus tertentu dibanding dengan orang yang nutrisinya lebih baik. Sistem seluler

15 1. Fagosit. Sel yang berperan utama adalah sel mononuklear (monosit dan makrofag) serta sel polimorfonuklear atau granulosit. Monsit ditemukan dalam sirkulasi, sel bermigrasi kejaringan dan berdiferensiasi mejadi makrofag dan seterusnya hidup dijaringan. Sel natural killer (NK ) sekitar 5 15% dari limfosit dalam sirkulasi dan 45% dari limfosit dala jaringan. Sistem imun spesifk Berbeda dengan sistem imun non-spesifk, system imun spesifk mempunyai kemampuan mengenal benda yang dianggap asing bagi dirinya. Benda asing yang pertama kali ada ditubuh segera dikenal oleh system imun spesifk sehingga terjadi sensisitasi sel-sel system imun tersebut. Sistem imun spesifk dapat bekerja tanpa bantuan system imun non-spesifk untuk menghancurkabn benda asing ditubuh, tetapi pada umumnya terjalin kerja sama yang baik antara antbody-komplemen-fagosit dan antara sel T-makrofag. A. Sistem imun spesifk humoral Yang berperan dalam system imun spesifk humoral adalah limfosit B atau sel B memproduksi immunoglobulin ( IgG, IgG, IgGM, IgD dan IgE).. Berasal dari sel asal multpoten pada binatang disebut Bursal cell B. Sistem imun spesifk seluler Yang berperan dalam system imun spesifk seluler adalah limfosit T atau sel T. Sel tersebut dibentuk dalam sumsum tulang, tetapi prolifwerasi dan berdiferensiasi terjadi di kelenjar tmus. 5% - 10% dari produksi hidup dan meninggalkan tmus masuk kedalam sirkulasi. C. Sistem limfoid. Sel-sel system imun ditemukan dalam jaringan dan organ yang disebut system limfoid. Ada organ limfoid dibagi dalam organ limfoid primer dan sekunder. Organ limfoid primer atau sentral diperlukan untuk pematangan sel T dan B, diferensiasi, proliferasi sehingga menegnal antgen. D. Sistem imun mukosa (Mucosa Associated lymphoid Tissue/ MALT)

16 Gambar 10. Organ dan jaringan limfoid (hal 19, Karnen)