Hak Cipta dan Hak Penerbitan dilindungi Undang-undang. Cetakan pertama, Desember Penulis : Dra. Harpolia Cartika, M.Farm.

Transkripsi

1

2

3 Hak Cipta dan Hak Penerbitan dilindungi Undang-undang Cetakan pertama, Desember 2016 Penulis : Dra. Harpolia Cartika, M.Farm., Apt Pengembang desain Instruksional : Ariyanti Hartari, S.Tp., M.Si. Desain oleh Tim P2M2 : Kover & Ilustrasi : Suparmi Tata Letak : Heru Junianto Jumlah Halaman : 227

4

5 DAFTAR ISI BAB I: KIMIA FARMASI DAN TEKNIK ANALISIS OBAT 1 Topik 1. Definisi, Ruang Lingkup, dan Keterkaitan Kimia Farmasi dengan Bidang Ilmu Lain 3 Latihan 10 Ringkasan.. 11 Tes Topik 2. Teknik Analisis Obat secara Kualitatif Latihan 23 Ringkasan Tes Topik 3. Analisis Kuantitatif Obat. 27 Latihan Ringkasan Tes KUNCI JAWABAN TES DAFTAR PUSTAKA BAB II: HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT ANTIBIOTIKA 45 Topik 1. Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Antibiotika 46 Latihan Ringkasan Tes KUNCI JAWABAN TES DAFTAR PUSTAKA iii

6 BAB III: HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT GOLONGAN ANALGETIKA DAN ANESTETIKA 74 Topik 1. Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Analgetika Latihan Ringkasan Tes Topik 2. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat-obat Golongan Anestetika 92 Latihan Ringkasan Tes KUNCI JAWABAN TES DAFTAR PUSTAKA BAB IV: HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT GOLONGAN DIURETIKA DAN KARDIOVASKULAR 111 Topik 1. Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Diuretika. 113 Latihan Ringkasan Tes Topik 2. Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obatan Kardiovaskuler Latihan Ringkasan Tes KUNCI JAWABAN TES DAFTAR PUSTAKA iv

7 BAB V: ANTIHISTAMIN DAN VITAMIN 154 Topik 1. Antihistamin Latihan Ringkasan Tes Topik 2. Vitamin Latihan Ringkasan Tes BAB VI: HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT GOLONGAN HORMON 185 Topik 1. Hubungan Struktur Aktivitas Hormon Adrenokortikoid 187 Latihan Ringkasan Tes Topik 2. Hubungan Struktur-Aktivitas Hormon Steroid Kelamin. 198 Latihan Ringkasan Tes KUNCI JAWABAN TES DAFTAR PUSTAKA v

8 BAB I Kimia Farmasi dan Teknik Analisis Obat Dra Harpolia Cartika, M.Farm Apt DR. Hj. Nurisyah, M.Si, Apt PENDAHULUAN Kimia farmasi merupakan suatu disiplin ilmu gabungan kimia dan farmasi yang terlibat dalam desain, isolasi sintesis, analisis, identifikasi, pengembangan bahan-bahan alam dan sintetis yang digunakan sebagai obat-obat farmasetika, yang dapat digunakan untuk terapi. Bidang ini juga melakukan kajian terhadap obat yang sudah ada, berupa sifat kimiafisika, struktur, serta hubungan struktur dan aktivitas (HSA). Kimia farmasi bertujuan untuk mengetahui sifat-sifat kimia dan fisika dari bahan obat maupun obat jadi. Khusus untuk bahan obat/obat jadi yang berasal dari alam dipelajari dalam ilmu farmakognosi dan fitokimia, sehingga dalam ilmu kimia farmasi umumnya dipelajari bahan obat/obat yang berasal dari bahan sintetik. Kimia farmasi sangat berkaitan dengan bidang farmakologi dan kimia organik disamping ilmu lain seperti biologi, mikrobiologi, biokimia dan farmasetika. Ilmu farmakologi mempelajari pengetahuan seluruh aspek mengenai obat seperti sifat kimiawi dan fisikanya, farmakokinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat), serta farmakodinamik terutama interaksi obat dengan reseptor, cara dan mekanisme kerja obat. Kaitan kimia farmasi dengan ilmu kimia organik dikarenakan sebagian besar senyawa yang berkhasiat sebagai obat merupakan senyawa organik atau senyawa yang mengandung atom karbon C seperti golongan antibakteri (alkohol, asam karboksilat dll), dan golongan antibiotik (penisilin, tetrasiklin, dll). Ilmu kimia farmasi dalam bidang kedokteran berguna untuk membantu penyembuhan pasien yang mengidap penyakit, cara interaksi obat terhadap penyakit yang menggunakan obat-obatan yang dibuat berdasarkan riset terhadap proses dan reaksi kimia bahan yang berkhasiat. Sifat fisika dan sifat kimia obat dapat mempengaruhi aktivitas terapetiknya. Kedua sifat ini ditentukan oleh struktur kimianya, sehingga struktur kimia suatu obat mempengaruhi aktivitasnya dan perubahan struktur kimia dapat mempengaruhi perubahan aktivitas biologis obat. Hubungan antara stuktur kimia dan aktivitas biologis dilakukan dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu pula. Disamping itu, sifat-sifat kimia fisika merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat. Proses mengenal sifat-sifat kimia fisika bahan obat disebut dengan identifikasi atau sering juga disebut analisa. Teknik analisis obat adalah suatu kegiatan yang diperlukan untuk melakukan pengujian kualitas bahan obat maupun obat jadi. Materi analisis dalam Bab I ini adalah analisis kualitatif (identifikasi) bahan baku obat dan analisis kuantitatif (penetapan 1

9 kadar) bahan baku obat maupun sediaan obat dengan kandungan zat aktif tunggal. Metode analisis obat yang diuraikan merupakan metode konvensional yang dapat dilakukan di laboratorium sederhana dengan alat-alat yang sederhana pula. Secara umum pengertian analisis kualitatif dan kuantitatif adalah : Analisis kualitatif merupakan analisis untuk melakukan identifikasi elemen, spesies, dan/atau senyawa-senyawa yang ada di dalam sampel. Dengan kata lain, analisis kualitatif berkaitan dengan cara untuk mengetahui ada atau tidaknya suatu analit yang dituju dalam suatu sampel. Analisis kuantitatif adalah analisis untuk menentukan jumlah (kadar) dari suatu elemen atau spesies yang ada di dalam sampel. Dalam bidang farmasi terutama pada industri farmasi, analisis kimia digunakan secara rutin untuk menentukan suatu bahan baku yang akan digunakan, produk setengah jadi dan produk jadi. Hasilnya dibandingkan dengan spesifikasi yang ditetapkan. Bab I akan membahas tentang hakikat kimia farmasi dan teknik analisis obat. Pembahasan dibagi menjadi tiga Topik, yaitu: 1. Definisi, ruang lingkup dan keterkaitan kimia farmasi dengan bidang ilmu lain. 2. Teknik analisis obat secara kualitatif (identifikasi obat) 3. Analisis kuantitatif obat Setelah mempelajari Bab 1 ini Anda diharapkan mampu menjelaskan tentang definisi kimia farmasi, ruang lingkup kimia farmasi dan keterkaitan kimia farmasi dengan bidang ilmu lain serta teknik analisis obat baik identifikasi secara kualitatif maupun kuantitatif. 2

10 Topik 1 Definisi, Ruang Lingkup, dan Keterkaitan Kimia Farmasi dengan Bidang Ilmu Lain PENDAHULUAN Kimia Farmasi adalah ilmu kimia yang mempelajari bahan-bahan yang digunakan sebagai obat mencakup struktur, modifikasi struktur, sifat kimia fisika obat yang dapat digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Selain itu ilmu kimia farmasi juga menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis, menghubungkan perilaku biodinamik melalui sifat fisika dan reaktivitas kimia senyawa obat, serta mempelajari identifikasi dan analisis obat-obatan baik secara kualitatif maupun kuantitatif. Nama lain dari kimia farmasi adalah kimia medisinal (Medicinal Chemistry), farmakokimia (Pharmacochemistry), dan kimia terapi (Therapeutique Chemistry). Studi kimiawi suatu senyawa obat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan yang melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis dalam usaha mendapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan. Lingkup pengembangan kimia farmasi mencakup segala masalah meliputi : 1. Senyawa aktif : Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empiris telah digunakan untuk pengobatan. 2. Struktur : a. sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktifitas pengobatan potensial. b. Mencari stuktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah. c. Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya 3. Mengembangkan rancangan obat. 4. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan fisik. 5. Analisis obat dan uji biologis. Kimia Farmasi merupakan ilmu yang berkaitan dengan beberapa bidang ilmu lain, diantaranya: 1. Kimia Organik mempelajari tentang sifat, struktur, mekanisme dan reaksi senyawa organik. Salah satu bagian dari kimia organik yang sangat penting yaitu bahasan mengenai gugus fungsi senyawa karbon. Gugus fungsi adalah atom atau gugus atom yang merupakan ciri khas penentu sifat dari suatu golongan. Contoh sediaan farmasi dari senyawa organik yang memiliki gugus fungsi antara lain asam karboksilat (asam 3

11 asetil salisilat, asam salisilat), gugus fenol (paracetamol, antalgin), alkaloid xanthin (coffein, aminophyllin) dll. 2. Biokimia Biokimia adalah cabang ilmu kimia yang mempelajari struktur kimia, zat-zat kimia, reaksi kimia dan interaksi zat-zat yang terdapat di dalam makhluk hidup. Misalnya; denaturasi protein, reaksi enzimatik. 3. Ilmu farmakologi mempelajari pengetahuan seluruh aspek mengenai obat seperti sifat kimiawi dan fisikanya, farmakokinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat), serta farmakodinamik terutama cara dan mekanisme kerja obat. A. OBAT Obat adalah zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati, yang dalam dosis layak dapat meringankan, mencegah, dan menyembuhkan, penyakit atau gejala-gejalanya. Berdasarkan sumbernya obat yang ada dewasa ini digolongkan menjadi tiga yaitu: 1. Obat Alamiah yaitu obat yang terdapat dialam, contoh: kuinin pada tanaman, minyak ikan pada hewan serta mineral-mineral; 2. Obat semisintetik yaitu obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari bahan obat yang terdapat dialam, contoh: morfin menjadi kodein; 3. Obat sintesis murni yaitu sintesis obat dari bahan dasar yang tidak berkhasiat didapatkan senyawa obat dengan khasiat farmakologis, contoh: obat-obat golongan antihistamin dan diuretika, dll. Obat yang masuk kedalam tubuh melalui berbagai cara pemberian pada umumnya mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai ditempat kerja dan menimbulkan efek, dengan atau tanpa metabolisme/biotransformasi, terutama di hati berupa tranformasi enzimatik, kemudian obat tersebut diekskresikan dari dalam tubuh. Aktivitas biologis obat didalam tubuh dipengaruhi oleh fase-fase yang dilalui obat tersebut didalam tubuh. Dikenal tiga fase perjalanan obat didalam tubuh yaitu: 1. Fase Biofarmasetika adalah waktu mulai penggunaan sediaan obat hingga pelepasan zat aktifnya kedalam tubuh dan siap untuk diabsorpsi; 2. Fase farmakokinetik adalah fase atau tahapan yang dilalui obat setelah dilepas dari bentuk sediaan. Fase farmakokinetik obat diawali dengan tahap absorpsi di usus, dilanjutkan dengan tahap transportasi dalam darah, hingga tahap distribusi obat kejaringan-jaringan dalam tubuh. Didalam darah, obat mengikat protein darah dan obat akan dimetabolisme, terutama ketika obat melewati hepar (hati) hingga pada akhirnya obat diekskresikan dari tubuh. Faktor-faktor penentu proses farmakokinetik adalah : a. Sistem kompartemen cairan dalam tubuh; 4

12 b. Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat; c. Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen; d. Dosis dan sediaan obat, transport antar kompartemen seperti proses absorpsi, bioaktivasi, dan ekskresi yang akan menentukan lama obat dalam tubuh. 3. Fase farmakodinamik adalah fase atau tahapan terjadinya interaksi obat dengan reseptor tubuh. B. METABOLISME OBAT Pada proses metabolisme obat terjadi perubahan struktur kimia obat didalam tubuh dan proses ini dikatalisis enzim. Metabolisme dapat menghasilkan metabolit yang tidak aktif (bioinaktivasi) atau metabolit yang mempunyai efek terapeutik (bioaktivasi), bahkan dapat membentuk metabolit yang bersifat toksin atau beracun. Metabolisme obat bertujuan mengubah obat menjadi metabolit yang tidak aktif, tidak beracun/tidak bersifat toksin, mudah larut dalam air (hidrofil), dan mudah diekskresikan dari tubuh. Kecepatan biotransformasi obat dipengaruhi oleh konsentrasi obat, fungsi hati, usia, genetic, dan pemakaian obat lain. Metabolisme obat terdiri dari dua fase yaitu fase perombakan dan fase konjugasi. a. Fase Perombakan Adalah fase untuk membuat senyawa obat menjadi lebih polar dan mudah diekskresikan dengan cara memasukan gugus baru kedalam molekul obat atau gugus fungsional yang ada. Fase perombakan dapat berupa proses oksidasi, reduksi, atau hidrolisis. Contoh reaksi oksidasi : reaksi oksidasi asetanilid menjadi asetaminofen Gambar 1.1. Reaksi oksidasi asetanilid menjadi asetaminofen Contoh reaksi reduksi : reaksi reduksi kloramfenikol menjadi arilamin Gambar 1.2. Reaksi reduksi kloramfenikol menjadi arilamin 5

13 Contoh reaksi hidrolisis : reaksi hidrolisis prokain menjadi asan para-amino-benzoat Gambar 1.3. Reaksi hidrolisis prokain menjadi asam para-amino-benzoat b. Fase Konjugasi Adalah fase untuk melindungi gugus fungsi suatu obat atau metabolit obat dengan gugus baru seperti glukuronat, sulfat, dan asam amino yang diperoleh dari fase perombakan. Konjugasi dapat juga terjadi melalui reaksi metilasi, seperti N-metilasi, O- metilasi, dan S-metilasi. Contoh reaksi-reaksi pada fase konjugasi : Reaksi konjugasi glukoronat Gambar 1.3. Reaksi konjugasi salisilamid menjadi salisilamid glukoronat Reaksi metilasi Gambar 1.4. Reaksi metilasi tiourasil menjadi metiltiourasil C. MEKANISME KERJA OBAT Mekanisme kerja obat yang paling umum adalah terikat pada tempat reseptor. Reseptor melokalisasi efek obat. Tempat reseptor berinteraksi dengan obat karena memiliki bentuk kimia yang sama. Obat dan reseptor saling berikatan seperti gembok dan kuncinya untuk menimbulkan efek terapeutiknya. Setiap sel dalam tubuh memiliki kelompok reseptor yang unik. Reseptor obat adalah suatu makromolekul dapat berupa lipoprotein, atau asam nukleat yang jelas dan spesifik terdapat dalam jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom yang terorganisasi, berinteraksi secara reversible dengan molekul obat membentuk suatu kompleks sehingga pada akhirnya menimbulkan respon biologis yang spesifik. Suatu senyawa yang dapat mengaktivasi sehingga menimbulkan respon 6

14 disebut agonis. Selain itu senyawa yang dapat membentuk kompleks dengan reseptor tapi tidak dapat menimbulkan respon dinamakan antagonis. Sedangkan senyawa yang mempunyai aktivitas diantara dua kelompok tersebut dinamakan antagonis parsial. Sebagian besar dari reseptor terdapat pada membran sel misalnya reseptor asetilkolin, reseptor insulin, dan sebagian kecil terdapat dalam sel atau inti sel misalnya reseptor hormon steroid. Interaksi antara obat dengan sisi ikatan pada reseptornya tergantung dari kesesuaian/keterpaduan dari dua molekul tersebut. Molekul yang paling sesuai denga reseptor dan mempunyai jumlah ikatan yang banyak (biasanya non-kovalen), yang terkuat akan mengalahkan senyawa yang lain dalam berinteraksi dengan sisi aktif reseptornya. Oleh karenanya, senyawa tersebut mempunya afinitas terbesar terhadap reseptornya. D. STRUKTUR AKTIVITAS OBAT Sifat fisika dan kimia suatu obat dapat mempengaruhi aktivitas biologi. Kedua sifat ini ditentukan oleh struktur kimianya, dengan demikian aktivitas obat dapat dipengaruhi oleh kekhususan/kespesifikan struktur suatu obat. Kekhususan/kespesifikan struktur suatu obat terbagi menjadi 2 jenis, yaitu: 1. Obat yang berstruktur tidak spesifik adalah obat yang bekerja secara langsung dan tidak tergantung struktur kimianya, kecuali bahwa struktur kimia mempengaruhi sifat fisikokimianya. Obat yang berstruktur tidak spesifik mempunyai struktur kimia bervariasi dan tidak berinteraksi dengan struktur kimia spesifik. Aktivitas biologi obat dengan struktur tidak spesifik banyak disebabkan oleh sifat fisika molekul obat seperti kelarutan, derajat ionisasi, aktivitas permukaan dan termodinamika. Contoh obat berstruktur tidak spesifik adalah obat-obat anastetik sistemik seperti eter, kloroform, nitrogen oksida, dan obat-obat yang mengandung senyawa bakterisidal seperti fenol, 0-kresol, resorsinol, dll. 2. Obat yang berstruktur spesifik adalah obat-obat yang aktivitas biologinya disebabkan oleh sifat kimianya dan kerja obat ditentukan oleh interaksi langsung antara obat dengan reseptor atau akseptor spesifik. Aktivitas biologi dihasilkan dari struktur kimia yang beradaptasi dengan struktur reseptor membentuk kompleks. Sedikit modifikasi pada struktur fundamental akan menyebabkan perubahan aktivitas biologi yang signifikan sehingga suatu seri senyawa dapat menunjukkan rentang aktivitas mulai dari anatgonis hingga serupa dengan aktivitas senyawa induk. Sebagian besar molekul obat masuk dalam kelompok ini. Contoh obat-obat diuretik. Struktur kimia suatu obat umumnya terdiri dari struktur inti dan rantai samping. Struktur inti dapat berbentuk cincin siklik, heterosiklik, atau polisiklik. Rantai samping (R) berupa alifatik, siklik, atau heterosiklik. Rantai samping (R) bertindak sebagai gugus minor atau radikal bebas, menentukan aktivitas biologi dan sifat kimia fisika obat. Contoh beberapa struktur inti yang terdapat pada senyawa obat. 7

15 Contoh rantai samping (R) senyawa obat Gambar 1.5. Rantai samping (R) senyawa obat Tabel 1.1. Rantai Samping (R) Senyawa Obat Nama senyawa R Efek Epinefrin CH3 Hipertensi Isoproterenol CH(CH3)2 Hipotensi Hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis dapat dilakukan dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu. Senyawa dengan gugus fungsional yang sama akan mempunyai aktivitas sama, contoh fenol, kresol, eugenol mengandung gugus fungsi hidroksil fenol dan berkhasiat sebagai antibakteri. (b) (c) (d) (e) Gambar 1.6. fenol (a), o-kresol (b), m-kresol (c), p-kresol (d), eugenol (e) Beberapa senyawa memiliki struktur kimia yang berbeda namun aktivitas biologisnya sama. Contoh senyawa dengan struktur berbeda namun memililki aktivitas biologi sama adalah obat anastesi sistematik seperti eter, siklopropan, halotan. CH3-CH2-O-CH2CH3 (a) (b) (c) Gambar 1.7. Dietileter/Eter (a), Siklopropan (b), Halotan (c) Ada pula senyawa dengan unit struktur sama tetapi memiliki aktivitas biologis bermacam-macam. Contoh senyawa dengan struktur berbeda dan aktivitas biologis berbeda adalah obat turunan sulfonamide yang dapat berkhasiat sebagai antibakteri (sulfanilamide), 8

16 diuretik (hidroklorotiazid), antilepra (diazon), antimalaria (sulfadoksin), urikosurik (probenesid), dan antidiabetes (karbutamid). Gambar 1.8. Senyawa dengan struktur berbeda dan aktivitas biologis berbeda Aktivitas biologis obat juga dipengaruhi oleh sifat kimia fisika molekul obat seperti pada proses distribusi obat dan interaksi obat dengan reseptor. Proses distribusi obat dengan penembusan membran biologis dipengaruhi oleh sifat lipofil molekul obat, kelarutan, derajat ionisasi, dan ph. Proses interaksi obat dengan reseptor khas dipengaruhi ikatan kimia, seperti ikatan-ikatan kovalen, ion, hidrogen, dipol-dipol, van der Waals, ukuran molekul obat dan efek stereokimia. Oleh sebab itu sifat-sifat lipofil, elektonik dan sterik sangat menunjang molekul obat dalam memperoleh aktivitas. E. HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS Mempelajari hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam memahami mekanisme kerja obat selain itu ilmu ini sangat berguna dalam membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas dan efek samping lebih rendah, kenyamanan yang lebih besar serta lebih ekonomis. Setiap suatu senyawa aktif yang mengalami perubahan struktur dapat menyebabkan perubahan aktivitas biologinya. Hal ini dipelajari dalam Hubungan Struktur Aktivitas (HSA) atau Structure Activity Relationship (SAR). Hubungan struktur aktivitas didukung oleh banyak faktor-faktor, yang terbagi menjadi 3 kelompok yaitu: 1. Faktor-faktor yang kurang mendukung Hubungan Struktur Aktivitas senyawa obat antara lain : a. perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia, fisika dan aktivitas biologis; b. senyawa yang digunakan pra obat harus mengalami bioaktivasi menjadi metabolit aktif; c. aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo; d. senyawa mempunyai pusat atom asimetris, sehingga kemungkinan merupakan campuran rasemat dan tiap isomer mempunyai derajat aktivitas yang berbeda; 9

17 e. senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya; f. pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas, seperti ukuran partikel dan bentuk kristal obat dalam sediaan farmasi; g. obat bersifat multipoten, struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan aktivitas biologis yang berbeda kemungkinan serupa atau tumpang tindih; h. perbedaan spesies. perbedaan terjadi pada obat yang bersifat lipofilik dapat disebabkan oleh perbedaan proses metabolik dihati dan ekskresi obat di ginjal. 2. Faktor-faktor yang mendukung hubungan struktur aktivitas, yaitu: a. Hubungan struktur aktivitas empiris yang sifatnya insidental (incidental). Hukum empiris untuk terjadinya aktivitas biologi pada tipe obat tertentu dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan; b. Struktur obat simetrik. Beberapa tipe obat tertentu ada yang mengandung dua gugus fungsi simetrik yang berhubungan dan menimbulkan aktivitas. 3. Hubungan struktur aktivitas yang sebenarnya. Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif, sehingga hubungan struktur aktivitas memiliki hukum tertentu. Contoh : seri homolog sederhana R(CH2)nCH3 dan R(CH2)nR lipofilitas atau kemampuan untuk membuat ikatan hidrofob berubah secara teratur sesuai jumlah n. F. MODIFIKASI STRUKTUR Modifikasi struktur molekul obat bertujuan mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik. Variasi dalam struktur akan mempengaruhi aktivitas biologi obat yang ditentukan oleh sifat kimia fisika, distribusi ke sel dan jaringan, penembusan ke enzim dan reseptor, cara bereaksi ke target dan ekskresi. Salah satu tujuan modifikasi struktur adalah merubah masa kerja obat. Masa kerja obat dapat diperpanjang atau diperpendek sesuai dengan efek terapi yang diharapkan misalnya ada antibiotika golongan tertentu diperlukan untuk memperoleh konsentrasi tinggi dan dipertahankan dalam darah. Salah satu cara untuk memperpanjang masa kerja obat dilakukan dengan cara pembentukan garam asam, senyawa ester dari senyawa obat misal prokain penisilin, esterifikasi pada steroid (estrogen, progesteron, androgen), dan antibiotika tertentu (eritromisin, kloramfenikol). Cara untuk memperpendek masa kerja obat dapat dilakukan dengan mengganti gugus kimia yang stabil dengan gugus yang labil misalnya klorpropamid dengan masa kerja 5,7 jam menjadi tolbutamid dengan masa kerja 3,3 jam. Latihan 1) Jelaskan yang dimaksud dengan kimia farmasi! 2) Jelaskan ruang lingkup kimia farmasi! 3) Jelaskan bidang ilmu lain yang berkaitan dengan kimia farmasi! 10

18 4) Jelaskan fase perjalanan obat dalam tubuh yang mempengaruhi aktivitas biologi obat! 5) Jelaskan perbedaan obat berstruktur spesifik dan obat berstruktur tidak spesifik! 6) Jelaskan tujuan modifikasi struktur suatu obat! 7) Jelaskan hubungan antara struktur kimia suatu obat dengan aktivitas biologi obat! Petunjuk Jawaban Latihan Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1 tentang Definisi Kimia Farmasi, Ruang lingkup, dan keterkaitan kimia farmasi dengan bidang ilmu lain. Ringkasan 1. Kimia Farmasi merupakan Ilmu kimia yang mempelajari bahan-bahan yang digunakan sebagai obat untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat, mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika, interaksi obat-reseptor, struktur kimia, dan kaitannya dengan gugus fungsi. Selain itu bidang kimia farmasi mempelajari identifikasi serta analisis obat-obatan baik secara kualitatif maupun kuantitatif. 2. Perubahan struktur kimia senyawa obat dapat menyebabkan terjadinya perubahan aktivitas biologi yang di pelajari dalam hubungan struktur dan aktivitas (HSA). HSA didukung oleh banyak factor seperti perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia, fisika, biologis, farmakodinamika (proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi), bentuk sediaan obat, dan sebagainya. 3. Modifikasi struktur bertujuan mendapatkan obat baru dengan aktivitas obat yang lebih baik seperti memperpanjang atau memperpendek masa kerja obat sesuai dengan efek terapi yang diharapkan. Tes 1 Pilih satu jawaban benar! 1) Hal-hal yang tidak termasuk ruang lingkup bidang kimia farmasi adalah... A. isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman B. sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktifitas pengobatan potensial C. menghilangkan stuktur induk baru yang berhubungan dengan zat aktif alamiah D. mengembangkan rancangan obat E. mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis. 11

19 2) Ikatan obat dengan reseptor memberikan aktivitas biologis terjadi pada fase... A. biofarmakodinamik B. biofarmasetika C. biofarmakokinetik D. farmasetika E. biofarmasi 3) Proses pembuatan senyawa obat yang berasal dari hasil antaranya atau dari obat yang sudah ada disebut proses... A. biosintesa B. semisintesa C. fermentasi D. isolasi E. sintesa murni 4) Aktivitas obat berstruktur spesifik ditentukan oleh... A. kelarutan obat B. tegangan permukaan C. koefisien partisi D. ikatan obat-reseptor E. volume molekul 5) Contoh obat yang berstruktur tidak spesifik adalah... A. analgetik (morfin) B. antihistamin (difenhidramin) C. diuretika (asetazolamid) D. anastetik sistemik (eter, kloroform) E. β-adrenegik (salbutamol) 6) Tujuan metabolisme senyawa obat mengubah obat menjadi metabolit... A. aktif B. non polar C. tidak toksis D. sukar larut dalam air (hidrofil) E. sukar diekskresikan dari tubuh 7) Proses metabolisme obat yang termasuk dalam fase perombakan adalah... A. proses oksidasi, reduksi, atau hidrolisis B. N-metilasi, O-metilasi, dan S-metilasi C. asetilasi D. pembentukan asam merkapturat E. konjugasi sulfat, glukoronat 12

20 8) Tujuan modifikasi struktur senyawa obat adalah... A. aktivitas biologi senyawa obat baru lebih besar B. lebih selektif dalam pemilihan obat C. toksisitas atau efek samping lebih rendah D. kenyamanan yang lebih besar E. semua jawaban betul 13

21 Topik 2 Teknik Analisis Obat secara Kualitatif PENDAHULUAN Topik 2 ini menguraikan tentang teknik analisis obat secara kualitatif (identifikasi obat) menggunakan pereaksi-pereaksi kimia, dengan memperhatikan reaksi warna yang terjadi dari hasil-hasil uji tersebut. Oleh karena ilmu farmasi merupakan bidang yang terkait dengan kajian berbagai aspek obat, sehingga kemampuan dalam mengidentifikasi dan menganalisis senyawa obat sangat penting dimiliki oleh seorang ahli farmasi (pharmacyst). Analisis kualitatif obat diarahkan pada pengenalan senyawa obat, meliputi semua pengetahuan tentang analisis yang hingga kini telah dikenal. Dalam melakukan analisis kita mempergunakan sifat-sifat zat atau bahan, baik sifat-sifat fisik maupun sifat-sifat kimianya. Teknik analisis obat secara kualitatif didasarkan pada golongan obat menurut jenis senyawanya secara kimia, dan bukan berdasarkan efek farmakologinya. Hal ini disebabkan karena kadang-kadang suatu obat dengan struktur kimia yang sama, mempunyai efek farmakologi/daya terapeutis yang jauh berbeda. Misalnya asam hidroksi benzoat dan turunannya sebagai berikut : asam salisilat (asam orto-hidroksi benzoat) digunakan sebagai obat luar (keratolitikum) asetosal (asam asetil salisilat) digunakan sebagai obat analgetikum dan antipiretikum nipagin (metil-p-hidroksibenzoat) digunakan sebagai zat pengawet. (a (b (c) Gambar 1.9. Asam salisilat (a), Asetosal (b), Nipagin (c) Dalam bidang farmasi, analisis kualitatif/identifikasi bahan baku yang digunakan sebagai bahan obat atau bahan baku pembantu/bahan tambahan, diperlukan untuk memastikan jenis bahan obat atau bahan tambahan tersebut. Dalam dunia kedokteran dewasa ini digunakan sekitar 1000 macam senyawa obat. Tidaklah praktis melakukan identifikasi sedemikian banyak senyawa, karena itu materi analisis kualitatif ini diarahkan kepada beberapa golongan obat yang khusus saja. Dalam analisis kualitatif/identifikasi senyawa-senyawa anorganik dan senyawasenyawa organik, terdapat perbedaan-perbedaan yang penting. Sebagian besar senyawasenyawa anorganik merupakan senyawa-senyawa ionik yang dapat ditentukan dengan suatu 14

22 bagan tertentu dalam identifikasinya secara konvensional (secara kimiawi). Senyawasenyawa organik pada umumnya terikat melalui ikatan kovalen, dan belum ada suatu skema yang dapat digunakan untuk melakukan identifikasinya secara konvensional. Mengingat umumnya senyawa obat adalah senyawa organik, maka hal ini juga menjadi kendala dalam analisis senyawa obat tersebut. Dengan semakin berkembangnya ilmu pengetahuan, maka teknik analisis kualitatif senyawa organik juga semakin berkembang. Identifikasi pemastian jenis senyawa dilakukan secara modern menggunakan instrumen-instrumen seperti spektrofotometri UV Vis, spektrofotometri IR, spektrofotometri Massa, kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) atau High Performance Liquid Chromatography (HPLC), kromatografi gas (KG) atau Gas Chromatography (GC) yang dapat memberikan hasil yang valid. Mengingat instrumeninstrumen tersebut tidak dimiliki oleh seluruh daerah tempat mahasiswa berada, sehingga metode analisis konvensional masih menjadi pilihan agar analisis obat tersebut dapat dilakukan di manapun dengan peralatan yang sederhana. Oleh karena itu untuk memberikan pengetahuan dasar kepada mahasiswa, maka diperlukan materi pembelajaran tentang teknik pengujian secara konvensional yang didasarkan pada sifat fisika dan kimia senyawa obat tersebut. Dalam melakukan identifikasi obat secara konvensional, kita mempergunakan sifatsifat bahan baik sifat fisik maupun sifat kimianya. Misalnya ada suatu sampel cairan dalam gelas kimia. Bila kita ingin tahu nama dan jenis sampel cair tersebut, maka kita harus melakukan analisis kualitatif terhadap sampel cairan itu. Langkah pertama adalah menentukan sifat fisik sampel tersebut, seperti warna, bau, indeks bias, titik didih, massa jenis, dan kelarutannya. Begitu pula jika sampel yang kita jumpai berbentuk padatan, kita tentukan sifat fisiknya meliputi warna, bau, warna nyala, titik leleh, bentuk kristal, dan kelarutannya. Harus disadari bahwa untuk melalukan analisis kualitatif yang cepat dan tepat diperlukan pengetahuan yang cukup mengenai sifat fisik bahan-bahan yang dianalisa. Pengetahuan ini sangat diperlukan dalam menarik kesimpulan yang tepat. Data tentang sifatsifat fisik ini dapat ditemukan dalam Farmakope Indonesia, Merck Indeks, dan beberapa literatur lainnya. Metode identifikasi obat secara konvensional dapat dilakukan melalui tiga tahap yaitu: I. Uji Pendahuluan, meliputi : a. Penyandraan/penginderaan (organoleptik) yaitu mengidentifikasi sifat fisik obat menggunakan indera untuk menentukan bentuk, warna, bau, dan rasa obat b. Penentuan sifat-sifat fisika, seperti kelarutan, penentuan titik lebur, dan titik didih, c. Pengujian derajat keasaman obat menggunakan tes keasaman d. Penentuan unsur-unsur obat II. Penentuan gugusan fungsional yang khas (uji golongan) III. Penentuan jenis zat berdasarkan reaksi-reaksinya dengan pereaksi tertentu dan pengamatan bentuk kristal menggunakan mikroskop. 15

23 A. TAHAP IDENTIFIKASI OBAT SECARA KONVENSIONAL 1. Uji Pendahuluan a. Penginderaan/penyandraan (organoleptik) adalah uji identifikasi sifat fisik obat meliputi bentuk, warna, bau, dan rasa obat menggunakan indera. Uji organoleptik merupakan pengamatan sifat fisik obat secara langsung dan hasil pengamatannya merupakan informasi awal yang berguna untuk analisis selanjutnya. Pada umumnya bahan baku obat tidak berwarna atau berwarna putih, oleh karena itu adanya pewarnaan lain dari bahan dapat menjadi titik awal untuk identifikasi lanjutan. Berikut ini warna spesifik beberapa bahan obat : Dipiridamol : kuning Etakridin : kuning Etaverin : kuning terang Menadion : kuning terang Niklosamida : kuning pucat Nitrazepam : kuning muda Riboflavin : kuning sampai kuning-jingga Tetrasiklin : kuning b. Tes kelarutan Kelarutan zat dalam pelarut tertentu merupakan sifat kimia fisik yang dapat digunakan untuk identifikasi obat. Zat mempunyai kelarutan yang berbeda-beda terhadap beberapa pelarut (air, alkohol, atau pelarut lainnya). Tes kelarutan dilakukan dengan memasukan sedikit zat ke dalam tabung reaksi kemudian di dalamnya ditambahkan pelarut kemudian digoyang-goyang dan diamati apakah zat tersebut dapat larut. Apabila tidak ditentukan lain untuk menyatakan kelarutan zat, istilah kelarutan dalam pengertian umum kadang-kadang perlu digunakan tanpa mengindahkan perubahanperubahan kimia yang mungkin terjadi pada pelarutan tersebut. Pernyataan kelarutan zat dalam bagian tertentu menunjukkan bahwa satu bagian bobot zat larut dalam volume tertentu pelarut. Kelarutannya dapat ditunjukkan dengan istilah kelarutan berikut : Tabel 1 Istilah kelarutan pada uji pendahuluan identifikasi obat secara konvensional Istilah Kelarutan Jumlah bagian pelarut yang dibutuhkan untuk melarutkan satu bagian zat yang dilarutkan Sangat mudah larut Kurang dari 1 Mudah larut 1 sampai 10 Larut 10 sampai 30 Agak sukar larut 30 sampai 100 Sukar larut 100 sampai 1000 Sangat sukar larut 1000 sampai Praktis tidak larut Lebih dari (...,...) 16

24 c. Uji keasaman Pada saat menguji kelarutan obat, perlu diuji pula keasaman larutan atau ph larutan obat/zat. Uji keasaman larutan obat/zat secara sederhana dilakukan menggunakan kertas lakmus merah atau biru. Larutan yang bersifat asam akan mengubah warna kertas lakmus biru menjadi merah dan larutan yang bersifat basa akan mengubah warna kertas lakmus merah menjadi biru. Hasil uji keasaman ini dapat digunakan pula untuk mengetahui jenis senyawa yang dianalisis. Larutan senyawa-senyawa golongan asam, misalnya asam benzoat, asam sitrat, asam askorbat, dan lain-lain, didalam air sudah pasti mengubah lakmus biru menjadi merah. Hasil uji ini dapat pula membedakan antara alkaloid basa dan alkaloid asam (garamnya). Alkaloid basa, misalnya efedrin, akan mengubah lakmus merah jadi biru, tetapi karena sifat kebasaannya yang sangat lemah maka perubahan lakmus merah menjadi biru hampir tidak jelas. Sedangkan alkaloid asam, misalnya efedrin HCl, akan mengubah lakmus biru menjadi merah dan perubahannya sangat jelas. d. Penentuan unsur-unsur Penentuan unsur dalam identifikasi senyawa obat adalah tahap untuk menentukan keberadaan/kehadiran unsur selain karbon (C), hidrogen (H), dan oksigen (O) pada obat yang diidentifikasi. Unsur-unsur lain yang diperiksa tersebut adalah nitrogen (N), sulfur (S), fosfor (P), dan halogen (Cl, Br, dan I). Keberadaan unsur-unsur tersebut sangat berpengaruh terhadap langkah pengujian senyawa obat tersebut. Untuk melakukan pengujian unsur, maka zat uji sebelumnya didestruksi/dipijarkan bersama dengan logam natrium. Kemudian sisa destruksi/residu dilarutkan dalam air untuk selanjutnya dilakukan pengujian unsur. Keberadaan unsur N, S, P, dan halogen dapat disesuaikan dengan unsur-unsur penyusun senyawa obat yang dapat dilihat pada rumus kimia obat yang tertera pada monografi masing-masing dalam Farmakope Indonesia. Adanya unsur-unsur tersebut dapat digunakan sebagai pengarah pada langkah uji selanjutnya, sebagai contoh yaitu : jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran unsur N, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang mengandung unsur N pada rumus kimianya, seperti benzokain (C9H11NO2), parasetamol (C8H9NO2), salisilamid (C7H7NO2), dan lain-lain; jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran unsur N dan Cl, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang mengandung unsur N dan CL dalam rumus kimianya, seperti efedrin hidroklorida (C10H16NOCl), difenhidramin hidroklorida (C17H22NOCl), kloramfenikol (C11H12Cl2N2O5), dan lain-lain; Jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran unsur N dan Br, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang mengandung unsur N dan Br dalam rumus kimianya, seperti bromheksin (C14H20Br2N2), bromisoval (C6H11BrN2O2), skopolamin-n-butilbromida (C21H30NO4Br), dan lain-lain; 17

25 jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran unsur N dan S, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang mengandung unsur N dan S dalam rumus kimianya, seperti metionin (C5H11NO2S), sulfametoksazol (C10H11N3O3S), tolbutamid (C12H18N2O3S), dan lainlain; jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran unsur N,S dan Cl, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang mengandung unsur N, S, dan CL dalam rumus kimianya, seperti hidroklorotiazid (C7H8ClN3O4S2), promazin hidroklorida (C17H21N2SCl), tiamin hidroklorida (C12H18N4OSCl2), dan lain-lain; jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran unsur N dan P, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang mengandung unsur N dan P dalam rumus kimianya, seperti kodein fosfat (C18H24NO7P), dan lain-lain. Sebaliknya, jika hasil pengujian tidak ditemukan kehadiran unsur N, S, P, maupun halogen, maka pengujian diarahkan kepada senyawa yang dalam rumus kimianya tidak terdapat unsur-unsur tersebut. Misalnya asam askorbat (C6H8O6), menadion (C11H8O2), golongan karbohidrat (glukosa, laktosa, dan karbohidrat lainnya), dan lain-lain. Jika hasil pengujian unsur ditemukan kehadiran unsur N, maka dapat dilakukan pengujian khas terhadap senyawa yang mengandung unsur nitrogen tersebut, seperti: a. Pemeriksaan senyawa nitro aromatik Contoh senyawa yang memiliki gugus nitro aromatik adalah kloramfenikol. Gambar Struktur molekul Kloramfenikol Gugus nitro aromatik terlebih dahulu direduksi menjadi gugus amin dengan melarutkan zat uji dalam etanol, kemudian diasamkan dengan HCl encer dan ditambah serbuk Zn. Campuran dipanaskan di atas penangas air selama 10 menit kemudian disaring. Filtrat diuji sebagai gugus amin aromatik primer menggunakan pereaksi Diazo (lihat pemeriksaan senyawa amin aromatik primer). b. Pemeriksaan senyawa basa amin Senyawa basa amin merupakan senyawa dari kelompok alkaloid, pemeriksaan senyawa basa amin dapat dilihat pada uji golongan alkaloid menggunakan pereaksi Mayer. c. Pemeriksaan amin aromatik primer Contoh senyawa yang memiliki gugus amin aromatik adalah senyawa-senyawa sulfonamide, contoh: sulfametoksazol. 18

26 Gambar Struktur molekul Sulfametoksazol Pemeriksaan dilakukan dengan cara melarutkan zat uji dalam HCl encer, kemudian direaksikan dengan pereaksi Diazo. Adanya senyawa dengan gugus amin aromatis primer ditandai dengan terbentuknya warna merah jingga atau endapan. 2. Uji Penentuan Gugus Fungsional (Uji Golongan) a. Pemeriksaan golongan senyawa karbohidrat Pemeriksaan golongan senyawa karbohidrat dilakukan dengan pereaksi Molisch (larutan α-naftol 3% dalam etanol dan asam sulfat pekat). Pemeriksaan dilakukan dengan cara memasukkan ± 5 mg zat uji kedalam tabung reaksi dan melarutkannya dengan 1 ml air suling. Untuk mempersingkat waktu, dapat juga digunakan larutan hasil uji kelarutan zat uji dalam air. Kemudian ditambahkan 5 tetes pereaksi α-naftol kedalam larutan uji dan dikocok. Kemudian ditambahkan 1 ml asam sulfat pekat secara hati-hati yang dialirkan melalui dinding tabung. Langkah ini dilakukan dalam lemari asam. Jika larutan uji mengandung senyawa karbohdirat, maka diantara kedua lapisan akan terbentuk cincin berwarna ungu. Senyawa yang termasuk dalam golongan karbohidrat antara lain glukosa, fruktosa, laktosa, sukrosa, amilum, karboksi metil sellulosa (CMC), dan lain-lain. Dalam pemeriksaan golongan karbohidrat ini, uji pendahuluan pendukung adalah rasa manis pada zat uji, kecuali amilum yang hampir tidak berasa. Hasil uji kelarutan amilum dalam air, yaitu tidak larut dalam air dingin, tetapi dengan pemanasan akan terbentuk larutan kental. b. Pemeriksaan golongan senyawa asam organik Pemeriksaan golongan senyawa asam organik dilakukan dengan menguji larutan zat dalam air menggunakan kertas lakmus biru. Larutan zat uji akan mengubah lakmus biru menjadi merah. Senyawa yang termasuk dalam golongan asam antara lain asam sitrat, asam benzoat, asam salisilat, asetosal, asam askorbat, dan lain-lain. Pengujian lain yang dapat digunakan terhadap golongan asam, khususnya asam-asam yang memiliki gugus karboksilat/ gugus -COOH, adalah dengan pembentukan senyawa ester. Pengujian terhadap golongan asam melalui pembentukan senyawa ester dilakukan dengan mereaksikan larutan uji menggunakan alkohol, misalnya metanol/etanol, dan katalisator asam sulfat pekat disertai dengan pemanasan/penggunaan kalor. Terbentuknya senyawa ester tersebut dapat diamati dengan mencium bau ester yang terbentuk secara spesifik. Dalam pemeriksaan golongan asam ini, uji pendahuluan pendukung adalah rasanya yang sangat asam. Beberapa senyawa lain yang merubah lakmus biru menjadi merah adalah 19

27 garam hidroklorida dari golongan senyawa alkaloid, misalnya efedrin hidroklorida, tiamin hidroklorida, dan lain-lain. Uji pendahuluan garam hidroklorida dari golongan senyawa alkaloid ini memiliki rasa yang pahit dan tidak asam. c. Pemeriksaan golongan senyawa fenol Pemeriksaan golongan senyawa fenol dilakukan dengan menguji larutan zat dalam air/etanol dengan 2 tetes larutan besi (III) klorida 1%. Larutan zat uji akan membentuk warna merah sampai ungu. Senyawa yang termasuk dalam golongan fenol antara lain parasetamol, asam p-aminosalisilat, asam salisilat, salisilamida, dan lain-lain. Asam salisilat juga memberi hasil positif fenol, karena asam salisilat disamping memiliki gugus karboksilat sebagai asam, juga memiliki gugus fungsi fenol (-OH) yang terikat pada inti benzen pada posisi orto terhadap gugus karboksilat. Tetapi karena rasanya yang asam dan mengubah lakmus biru jadi merah, maka asam salisilat dimasukkan dalam golongan asam. d. Pemeriksaan golongan senyawa alkaloid Pemeriksaan senyawa alkaloid dilakukan dengan menguji larutan zat dalam asam klorida encer dengan pereaksi Mayer (Larutan HgCl2 direaksikan dengan KI berlebih) dan pereaksi Bouchardat (larutan iodium). Larutan zat uji akan membentuk endapan kuning dengan pereaksi Mayer, dan diperoleh endapan coklat dengan pereaksi Bouchardat. Dalam pemeriksaan golongan alkaloid ini uji pendahulun pendukung adalah hasil uji unsur positif mengandung unsur N dan pada umumnya alkaloid terasa pahit. Senyawa yang termasuk dalam golongan alkaloid antara lain adalah kofein, kodein, papaverin, efedrin, dan lain-lain. e. Pemeriksaan senyawa sulfonamida Pemeriksaan senyawa sulfonamida dilakukan dengan menguji larutan zat dalam asam klorida dengan batang korek api. Keberadaan senyawa sulfonamida dalam asam klorida akan mengubah batang korek api menjadi berwarna jingga. ini uji pendahuluan pendukung dalam pemeriksaan golongan sulfonamida adalah hasil uji unsur positif mengandung unsur N sebagai amin aromatis primer dan S, serta rasa agak pahit. Senyawa yang termasuk dalam golongan sulfonamida adalah sulfametoksazol, sulfanilamid, sulfaguanidin, dan lain-lain. f. Pemeriksaan golongan senyawa barbiturat Pemeriksaan senyawa barbiturat dilakukan dengan menguji larutan zat dalam etanol dengan pereaksi Zwikker (campuran Zwikker I(Co(NO3)2] 1% dalam etanol dan Zwikker II (piridin 10% dalam etanol). Keberadaan senyawa barbiturat yang direaksikan dengan pereaksi Zwikker akan mengubah larutan zat uji menjadi berwarna ungu. Dalam pemeriksaan golongan barbiturat ini uji pendahuluan pendukung adalah hasil uji unsur positif mengandung unsur N, kelarutannya dalam air yaitu bentuk asam sangat sukar larut sampai praktis tidak larut, garamnya (garam natrium) sangat mudah larut, rasa agak 20

28 pahit. Senyawa yang termasuk dalam golongan senyawa barbiturat antara lain adalah fenobarbital, heksobarbital, dan lain-lain. 3. Uji Penentuan Jenis Zat (Uji Penegasan) dan Pengamatan Bentuk Kristal Penentuan jenis zat/uji penegasan merupakan pengujian untuk memastikan senyawa yang diidentifikasi/diperiksa. Penentuan jenis zat ini dilakukan secara konvensional menggunakan pereaksi-pereaksi tertentu dan pengamatan bentuk kristal zat yang diperiksa menggunakan mikroskop. Uji penegasan ini dilakukan untuk membedakan antara satu senyawa dengan senyawa lainnya yang segolongan. a. Pengamatan hasil reaksi dengan pereaksi tertentu Untuk melakukan pengujian menggunakan pereaksi tertentu, pereaksi-pereaksi yang dapat digunakan dapat dilihat pada masing monografi zat uji yang tertera dalam Farmakope Indonesia edisi III maupun edisi IV. Pengamatan hasil uji yang diamati berupa warna, endapan, dan bau yang terjadi disesuaikan dengan hasil reaksi identifikasi dalam monografi zat uji tersebut. Sebagai tambahan untuk uji identifikasi ini dapat dilihat pada buku identifikasi obat (Auterhoff dan Kovar). Uji ini dikenal sebagai reaksi warna. Sebagai contoh berdasarkan hasil uji pendahuluan diketahui bahwa senyawa yang dianalisis merupakan golongan senyawa alkaloid, hasil uji unsur menunjukkan bahwa selain mengandung unsur N, senyawa tersebut mengandung unsur halogen (klorida). Uji penegasan senyawa ini dapat diarahkan pada pengujian garam hidroklorida dari alkaloid, misalnya efedrin HCl, papaverin HCl, dan piridoksin HCl. Lakukan pengujian penegasan dengan melihat uji identifikasi yang tertera pada monografi masing-masing zat uji dalam Farmakope, dan amati hasil reaksinya. Reaksi identifikasi konvensional (reaksi warna) beberapa senyawa menurut Farmakope Indonesia edisi III adalah : 1. Efedrin HCl, prosedur atau langkah-langkah kerjanya adalah: Larutkan 10 mg dalam 1 ml air, tambahkan 0,1 ml larutan tembaga (II) sulfat p dan 2 ml larutan natrium hidroksida p; terjadi warna violet, tambahkan 1 ml eter p, kocok; lapisan eter berwarna violet kemerahan, lapisan air berwarna biru. Larutkan 50 mg dalam 1 ml air, tambahkan 4 ml natrium hidroksida 0,1 N dan 3 ml karbontetraklorida p, kocok selama beberapa detik, dan biarkan selama 2 menit. Pisahkan lapisan organik, tambahkan sedikit tembaga P, kocok; terjadi kekeruhan segera dan setelah 1 atau 2 menit terbentuk endapan Menunjukkan reaksi klorida (larutan zat dengan pereaksi perak nitrat memberi endapan putih) 2. Papaverin HCl, prosedur atau langkah-langkah kerjanya adalah: Larutkan 10 mg dalam 1 ml asam sulfat p, panaskan hingga suhu 160ºC; terjadi warna violet. 21

29 Larutkan lebih kurang 20 mg dalam 9 ml air yang telah ditambah ammonia encer p; biarkan; terbentuk endapan, saring, cuci endapan dengan air; suhu lebur endapan lebih kurang 146ºC. Menunjukkan reaksi klorida 3. Piridoksin HCl, prosedur atau langkah-langkah kerjanya adalah: Masukkan ke dalam 2 tabung kimia masing-masing 1 ml larutan yang mengandung 1µg dan 2 ml larutan natrium asetat P 20% b/v. pada tabung pertama tambahkan 1 ml larutan asam borat 4% b/v, campur. Dinginkan kedua tabung hingga suhu 20º. Pada masing-masing tabung tambahkan dengan cepat 1 ml larutan diklorokinonklorimida p 0,5 % b/v dalam etanol (95%) p,. dalam tabung pertama terjadi warna biru, yang segera memucat dan setelah beberapa menit berubah menjadi merah; dalam tabung kedua tidak terjadi warna biru. Pada 2 ml 0,5% b/v tambahkan 0,5 ml larutan asam fosfowolframat P, terbentuk endapan putih. Menunjukkan reaksi klorida b. Pengamatan Bentuk Kistal (Uji sublimasi mikro) Informasi tentang bentuk kristal suatu zat padat sangat penting dalam analisis kualitatif zat, karena bentuk kristal suatu zat adalah khas. Alat yang digunakan untuk melihat bentuk kristal adalah mikroskop. Sublimasi mikro merupakan salah satu cara analisa fisika digunakan untuk mengidentifikasi beberapa obat dan bahan farmasi. Dasarnya ialah ada zat padat bila dipanasi, sebelum mencair, bisa langsung berubah menjadi fasa gas, dan pada pendinginan berubah lagi menjadi fasa padat dengan bentuk khas. Dalam proses sublimasi ini, beberapa zat padat pada pendinginan mungkin dari fasa gas itu melalui fasa cair dulu, kemudian menghablur dan ada zat yang langsung dari fasa gas berubah, menjadi fasa padat. Hasil sublimat inilah yang nantinya akan diamati dibawah mikroskop. Masing-masing senyawa obat akan menampakkan bentuk kristal yang spesifik. Contoh hasil pengamatan bentuk kristal dari senyawa garam alkaloid, antara lain efedrin HCl, papaverin HCl, dan piridoksin HCl ditampilkan pada Tabel 1.3. berikut. 22

30 Tabel 1.3. Hasil pengamatan mikroskopik Efedrin HCl, Papaverin HCl, dan Piridoksin HCl No. Senyawa Obat Hasil Pengamatan Keterangan (bentuk kristal) 1. Efedrin HCl Kristal berbentuk bulat dengan lingkaran di bagian tengahnya 2. Papaverin HCl Kristal berbentuk batang yang Menyerupai serat kayu 3. Piridoksin HCl Kristal berbentuk jarum, ada yang panjang dan ada yang pendek Latihan 1) Jelaskan mengapa identifikasi obat didasarkan pada golongan obat menurut jenis senyawanya secara kimia (bukan berdasarkan efek farmakologinya)! 2) Tuliskan tahap-tahap untuk mengidentifikasi obat secara lengkap! 3) Jelaskan mengapa uji unsur dapat dijadikan sebagai pengarah dalam identifikasi obat! Ringkasan Kadang-kadang suatu obat dengan struktur kimia yang sama, mempunyai efek farmakologis yang jauh berbeda. Oleh karena itu, analisis kualitatif obat didasarkan pada golongan obat menurut jenis senyawanya secara kimia (bukan berdasarkan efek farmakologinya). Berbeda dengan analisis kuantitatif, untuk memudahkan mahasiswa mempelajari bagaimana menentukan kadar obat dengan efek farmakologis yang sama, maka beberapa literatur mengelompokkan analisis kuantitatif/kadar berdasarkan efek farmakologis tersebut. 23

31 Identifikasi obat secara sederhana (konvensional) didasarkan pada sifat-sifat bahan baik sifat fisik maupun sifat kimianya. Metode identifikasi obat secara konvensional dapat dilakukan melalui beberapa tahap yaitu 1) Uji Pendahuluan : rasa, kelarutan, keasaman, dan uji unsur; 2) uji golongan; dan 3) uji penegasan. Untuk memudahkan dan mengarahkan uji identifikasi obat, maka lakukan ke 3 langkah tersebut secara bertahap. Hasil uji pendahuluan digunakan sebagai pengarah dalam langkah uji selanjutnya, misalnya rasa pahit, mudah larut dalam air, ph asam, uji unsur positif mengandung unsur N. Maka pengujian selanjutnya dapat diarahkan pada garam-garam hidroklorida alkaloid (dilakukan uji golongan alkaloid). Kemudian dilakukan uji penegasan dengan melihat identifikasi masing-masing senyawa obat pada monografinya dalam Farmakope Indonesia. Tes 2 Pilih satu jawaban benar! 1) Uji pendahuluan yang dapat digunakan sebagai pengarah dalam analisis obat golongan asam adalah sifat fisik berupa... A. warna B. bau C. rasa D. kelarutan dalam air E. struktur kimia 2) Identifikasi obat dilakukan berdasarkan... A. penggolongan efek terapeutik B. penggolongan jenis senyawa secara kimia C. penggolongan kepolaran D. penggolongan sifat fisik E. penggolongan bentuk molekul 3) Untuk mengidentifikasi kandungan unsur N dan Cl dalam zat uji Kloramfenikol, maka zat uji tersebut terlebih dahulu harus... A. direduksi dengan logam Zn B. didestruksi dengan logam Na C. dilakukan penyandraan/uji organoleptik D. dilakukan uji spesifik terhadap gugus tertentu E. dilarutkan dalam air 24

32 4) Pengujian yang menunjukkan bahwa zat uji merupakan golongan karbohidrat adalah... A. larutan zat uji akan mengubah lakmus biru jadi merah B. larutan zat uji dengan pereaksi besi (III) korida akan membentuk warna ungu C. larutan zat uji akan mengubah lakmus merah jadi biru D. larutan zat uji dengan pereaksi Mollisch akan membentuk cincin ungu E. larutan zat uji dengan pereaksi Bouchardat akan membentuk endapan coklat 5) Golongan senyawa yang jika diuji dengan batang korek api memberi warna jingga adalah... A. alkaloid B. barbiturat C. fenol D. sulfonamide E. karbohidrat 6) Golongan senyawa yang jika diuji dengan larutan pereaksi besi (III) klorida memberi warna merah sampai ungu adalah... A. alkaloid B. barbiturat C. fenol D. sulfonamida E. karbohidrat 7) Untuk menunjukkan suatu senyawa mengandung klorida dapat dilakukan dengan mereaksikan larutan zat uji dengan... A. pereaksi Bouchardat membentuk endapan coklat B. pereaksi perak nitrat membentuk endapan putih C. pereaksi diazo membentuk endapan jingga D. pereaksi zwikker membentuk warna ungu E. pereaksi Mayer membentuk endapan kuning 8) Berdasarkan struktur molekul senyawa sulfonamida, menunjukkan adanya gugus amin primer. Untuk mengidentifikasi kandungan unsur N sebagai gugus amin primer pada senyawa sulfonamida tersebut dapat digunakan pereaksi... A. Besi (III) klorida B. α-naftol dengan asam sulfat pekat C. Pereaksi diazo D. Pereaksi bouchardat E. Pereaksi Mayer 25

33 9) Senyawa yang jika diidentifikasi kandungan unsur N, S, dan halogennya menunjukkan reaksi positif terhadap unsur N dan S adalah... A. kodein B. parasetamol C. sulfametoksazol D. sukrosa E. salisilamida 10) Berdasarkan hasil uji Identifikas zat X, didapatkan data pengamatan bahwa pada uji pendahuluan memberikan rasa agak pahit, hasil uji unsur positif mengandung unsur N, sukar larut dalam air tetapi mudah larut dalam larutan alkali (NaOH). Pengujian menggunakan pereaksi Zwikker memberikan larutan berwarna ungu. Maka zat X tersebut merupakan A. alkaloid B. barbiturat C. fenol D. sulfonamida E. karbohidrat 26

34 Topik 3 Analisis Kuantitatif Obat PENDAHULUAN Materi belajar ini merupakan pengantar untuk mempelajari dasar analisis kuantitatif obat secara klasik (metode volumetri/titrimetri). Dengan mempelajari isi materi ini, diharapkan mahasiswa dapat mengaplikasikan pada analisis obat dilaboratorium. Isi materi ini disajikan secara sederhana disertai contoh-contoh untuk menentukan kadar obat secara volumetri. Teknik analisis obat secara kuantitatif, dalam beberapa literatur didasarkan pada golongan obat menurut jenis efek farmakologisnya. Hal ini dilakukan untuk memudahkan mahasiswa mempelajari bagaimana menentukan kadar obat masing-masing yang memiliki efek sama. Misalnya analisis obat golongan analgetika-antipiretika, yaitu : asetosal dapat ditentukan dengan metode alkalimetri menggunakan prinsip reaksi netralisasi; parasetamol dapat ditentukan kadarnya dengan metode nitrimetri menggunakan prinsip reaksi diazotasi; asam mefenamat dapat ditentukan dengan metode titrasi bebas air menggunakan prinsip reaksi netralisasi. (a) (b) Gambar Struktur molekul (a) parasetamol dan (b) asam mefenamat Analisis kuantitatif adalah analisis untuk menentukan jumlah atau kadar dari suatu elemen atau spesies yang ada di dalam sampel. Analisis kuantitatif dalam kimia farmasi secara spesifik bertujuan untuk mengetahui kadar suatu senyawa obat dalam sampel, misalnya dalam sediaan tablet, atau untuk mengetahui tingkat kemurnian suatu bahan obat. A. ANALISIS VOLUMETRI Masih ingatkan Anda materi tentang analisis kuantitatif secara volumetri pada mata kuliah Kimia Dasar? Untuk memperdalam materi analisis secara volumetri, dalam uraian berikut akan dijelaskan hal-hal praktis terkait dengan metode volumetri. 27

35 Analisis volumetri adalah suatu cara analisis kuantitatif dengan mengukur secara teliti volume larutan yang diketahui konsentrasinya yang dapat bereaksi sempurna dengan zat yang akan ditentukan kadarnya. Berikut adalah hal-hal yang diperlukan dalam analisis secara volumetri : 1. Alat pengukur volume seperti buret, pipet volum, dan labu ukur. 2. Neraca analitik untuk menimbang bahan yang akan diselidiki atau senyawa baku untuk membuat larutan baku. 3. Senyawa yang digunakan sebagai larutan baku atau untuk pembakuan harus senyawa dengan kemurnian yang tinggi. Istilah-istilah berikut merupakan istilah yang sering dijumpai dalam analisis volumetri : 1. Titrasi adalah suatu proses penambahan larutan baku yang diketahui konsentrasinya menggunakan buret ke dalam larutan yang akan ditentukan kadarnya sampai reaksi tepat selesai secara sempurna; 2. Titrasi kembali adalah cara titrasi dengan penambahan zat yang diketahui konsentrasinya berlebihan ke dalam larutan yang akan ditentukan kadarnya. Kemudian kelebihannya ditentukan dengan cara titrasi dengan pereaksi ke dua yang diketahui konsentrasinya; 3. Titrasi blanko adalah titrasi yang dilakukan dengan cara sama dengan titrasi menggunakan larutan zat uji (pereaksi dan proses sama), tetapi tanpa menggunakan zat uji (hanya menggunakan pelarut yang digunakan untuk melarutkan zat uji); 4. Larutan standar atau larutan baku adalah larutan pereaksi yang konsentrasinya diketahui dengan seksama dan umumnya konsentrasi larutan standar/baku dituliskan sampai 4 desimal, serta larutan standar/baku berfungsi sebagai larutan titer (titran); 5. Baku primer adalah zat-zat pereaksi yang mempunyai kemurnian yang tinggi dan digunakan sebagai zat untuk menentukan konsentrasi larutan titer pada proses pembakuan; 6. Titik ekivalen adalah titik yang menunjukkan kondisi/keadaan jumlah larutan baku/larutan titer yang ditambahkan ekivalen dengan jumlah zat yang ditentukan didalam Erlenmeyer; 7. Titik akhir titrasi adalah titik yang menunjukkan bahwa indikator yang digunakan sebagai penunjuk telah mengalami perubahan warna. Perbedaan volume titik ekivalen dan titik akhir titrasi harus sekecil mungkin, umunya hanya sebanyak 1-2 tetes larutan titer saja; 8. Penimbangan seksama adalah penimbangan dengan deviasi yang diperkenankan, tidak lebih dari 0,1% dari jumlah yang ditimbang. Farmakope Indonesia edisi IV menyatakan bahwa penimbangan harus dilakukan menggunakan alat timbangan yang ketidakpastian pengukurannya tidak lebih dari 0,1% pembacaan. Penimbangan ini harus dilakukan menggunakan neraca analitik; (Lihat Farmakope Indonesia Edisi IV pada bagian Lampiran 41); 9. Pengukuran seksama adalah pengukuran yang harus dilakukan menggunakan alat ukur volumetrik (pipet volum/buret) yang mempunyai ketelitian hingga 0,1%. Farmakope Indonesia Edisi IV mensyaratkan untuk suatu pengukuran volumetrik dan pengukuran 28

36 harus diukur dengan seksama artinya alat harus dipilih sehingga ukuran buret yang digunakan harus sedemikian hingga volume titran tidak kurang dari 30% volume nominal. Pengukuran seksama juga berarti pengukuran volume harus menggunakan pipet volum (Lihat Farmakope Indonesia Edisi IV pada bagian Lampiran 21). Syarat-syarat berikut ini harus dipenuhi untuk mendapatkan hasil analisis secara volumetri yang shahih: 1. Reaksi harus sederhana dan dapat dinyatakan dalam persamaan reaksi; 2. Reaksi harus berlangsung cepat; 3. Pada titik ekivalen, reaksi harus dapat diketahui titik akhirnya dengan tajam atau terlihat jelas perubahannya; 4. Harus ada indikator. Tahap pertama yang harus dilakukan sebelum melakukan titrasi adalah pembuatan larutan standar (larutan baku). Suatu larutan dapat digunakan sebagai larutan standar bila memenuhi persyaratan berikut : mempunyai kemurnian yang tinggi; mempunyai rumus molekul yang pasti; tidak bersifat higroskopis dan mudah ditimbang; larutannya harus bersifat stabil; mempunyai berat ekivalen (BE) yang tinggi. Suatu larutan yang memenuhi persyaratan di atas disebut larutan standar primer. Sedangkan larutan standar sekunder adalah larutan standar yang bila akan digunakan untuk standarisasi harus distandarisasi lebih dahulu dengan larutan standar/baku primer. Baku primer yang digunakan untuk menentukan konsentrasi larutan titer pada proses pembakuan yang tertera pada Farmakope Indonesia Edisi III dan IV adalah : 1. Larutan titer asam (asam klorida/asam sulfat) digunakan natrium karbonat anhidrat P 2. Larutan titer dinatrium edetat digunakan kalsium karbonat P 3. Larutan titer iodium digunakan arsentrioksida P 4. Larutan titer kalium permanganat digunakan natrium oksalat P 5. Larutan titer natrium hidroksida digunakan kalium biftalat P 6. Larutan titer natrium tiosulfat digunakan kalium bikromat P 7. Larutan titer perak nitrat (argenti nitrat) digunakan natrium klorida P 8. Larutan titer ammonium tiosianat/kalium tiosianat digunakan larutan perak nitrat yang telah dibakukan dengan natrium klorida Analisis kuantitatif dengan metode volumetri didasarkan pada reaksi kimia antara zat uji dengan larutan titer, baik reaksinya langsung maupun tidak langsung. Berdasarkan cara titrasi, metode volumetri dikelompokkan menjadi 2 yaitu: 29

37 1. Titrasi langsung Cara ini dilakukan dengan menitrasi langsung zat yang akan ditetapkan kadarnya. Perhitungan didasarkan pada kesetaraan langsung larutan titer dengan zat uji. Contoh pada metode Iodimetri (lihat uraian metode iodimetri) 2. Titrasi tidak langsung / titrasikembali Dilakukan dengan cara penambahan titran dalam jumlah berlebih, kemudian kelebihan titran dititrasi dengan larutan titran lain. Dengan cara ini umumnya dilakukan titrasi blanko (tanpa zat uji), perhitungan didasarkan pada kesetaraan tidak langsung larutan titer dengan zat uji. Contoh pada metode iodometri (lihat uraian metode iodometri). Berdasarkan jenis reaksinya, titrasi dikelompokkan menjadi empat macam yaitu: a. Titrasi asam basa b. Titrasi pengendapan c. Titrasi kompleksometri d. Titrasi oksidasi reduksi B. MACAM-MACAM TITRASI BERDASARKAN JENIS REAKSI 1. Titrasi Asam Basa Titrasi asam basa melibatkan reaksi antara asam dengan basa, sehingga akan terjadi perubahan ph larutan yang dititrasi. Reaksi antara asam dan basa, dapat berupa asam kuat atau lemah dengan basa kuat atau lemah. Titrasi dengan larutan titer asam kuat (HCl 0,1 N atau H2SO4 0,1N) disebut asidimetri, dan titrasi dengan larutan titer basa kuat (NaOH 0,1N) disebut alkalimetri. Hanya ada sedikit titrasi asam kuat dengan basa kuat langsung yang tercantum di dalam penetapan kadar obat yang tercantum dalam Farmakope. Pada titrasi asam kuat dengan basa kuat, maka harga ph pada titik ekivalen (titik dimana jumlah zat yang direaksikan telah ekivalen/setara) adalah 7 (netral). Demikian pula pada titrasi basa kuat dengan asam kuat, maka harga ph titik ekivalen juga sama dengan 7. Jenis asam yang digunakan pada titrasi asam kuat dengan basa kuat pada penetapan kadar senyawa obat dalam Farmakope adalah: asam perklorat; asam klorida; asam sulfat; tiamin hidroklorida. Titik ekivalen pada titrasi asam lemah dengan basa kuat (natrium hidroksida) adalah > 7 (basa). Jenis asam lemah yang digunakan pada titrasi asam lemah dengan basa kuat (natrium hidroksida) pada penetapan kadar senyawa obat dalam Farmakope adalah: asetosal; asam asetat; asam sitrat; asam salisilat. 30

38 Titik ekivalen pada titrasi basa lemah dengan asam kuat adalah < 7 (asam). Jenis basa lemah yang digunakan pada titrasi basa lemah dengan asam kuat (asam klorida/asam sulfat) pada penetapan kadar senyawa obat dalam Farmakope adalah: natrium karbonat; natrium bikarbonat; boraks. Perbedaan ph pada titik ekivalen titrasi asam basa ini mempengaruhi jenis indikator yang digunakan untuk menentukan titik akhir titrasi. Pemilihan jenis indikator harus memperhatikan ph indikator. Sedapat mungkin, ph indikator sama dengan ph titik ekivalen netralisasi. Karakteristik indikator yang paling banyak dipilih pada titrasi asam basa adalah indikator yang mampu menunjukkan perubahan warna yang nyata pada ph yang dekat dengan titik ekivalen. Contoh-contoh indikator yang biasa digunakan pada titrasi asam basa adalah : a. Fenolftalein (pp), termasuk indikator basa Interval ph : 8,0 10,0; perubahan warna : tidak berwarna merah jambu Dipakai pada titrasi asam lemah dengan basa kuat (ph titik ekivalen > 7) b. Jingga metil/methyl orange (mo) = metil jingga, termasuk indikator asam Interval ph : 3,2 4,4; perubahan warna : merah kuning Dipakai pada titrasi basa lemah dengan asam kuat (ph titik ekivalen < 7) c. Merah metil (mm), termasuk indikator asam Interval ph : 4,2 6,2; perubahan warna : merah kuning Dipakai pada titrasi basa lemah atau kuat dengan asam kuat (ph titik ekivalen < 7) Untuk lebih jelasnya lihat daftar indikator pada Farmakope Indonesia Edisi IV. 2. Titrasi pengendapan Metode titrasi endapan merupakan analisis volumetri yang berdasarkan pada reaksi pembentukan endapan. Metode titrasi pengendapan yang paling banyak digunakan adalah metode argentometric. Titrasi pengendapan dengan metode argentometri merupakan metode umum untuk menetapkan kadar senyawa halogenida (Cl -, Br -, dan I - ) dan senyawasenyawa lain (SCN - ) yang membentuk endapan dengan perak nitrat (AgNO3). Berdasarkan jenis indikator dan teknik titrasi yang digunakan, maka titrasi argentometri dapat dibedakan atas 3 yaitu : (a) Metode Mohr, yaitu : Titrasi argentometri dengan metode Mohr dilakukan berdasarkan pada pembentukan endapan berwarna pada titik akhir titrasi antara ion Ag+ sebagai larutan titer dengan ion CrO4 2- sebagai indikator. Reaksi yang terjadi pada titik akhir titrasi : 2 Ag + + CrO4 2- Ag2CrO4 (merah bata) Cara ini dilakukan dalam suasana netral yaitu sekitar ph 6,5 10. Pada ph >10 akan terbentuk endapan AgOH yang akan terurai menjadi Ag2O, sedangkan apabila ph<6,5 31

39 (asam), ion kromat akan bereaksi dengan H+ menjadi Cr2O7 2- dengan persamaan reaksi: 2 CrO H + 2 HCrO4 - Cr2O H2O Penurunan konsentrasi CrO4 2- menyebabkan diperlukannya penambahan AgNO3 yang lebih banyak untuk membentuk endapan Ag2CrO4, sehingga kesalahan titrasi makin besar. (b) Metode Volhard, yaitu: Titrasi argentometri dengan metode Volhard dilakukan berdasarkan pembentukan senyawa yang larut dan berwarna sebagai hasil reaksi antara ion Fe 3+ sebagai larutan titer dengan ion SCN - sebagai indikator. Reaksi yang terjadi pada titik akhir titrasi : Fe 3+ + SCN - Fe(SCN) 2+ (larutan merah) Berbeda dengan metode Mohr, metode Volhard ini merupakan reaksi tidak langsung antara larutan titer dengan zat uji. Larutan titer yang digunakan adalah larutan kalium tiosianat (KSCN) atau ammonium tiosianat (NH4SCN). Dalam hal ini sampel direaksikan dengan larutan perak nitrat berlebih dalam suasana asam, sisa perak nitrat direaksikan dengan larutan baku tiosianat. Suasana asam diperlukan untuk mencegah terjadinya hidrolisis ion Fe 3+. (c) Metode Fayans, yaitu : Titrasi argentometri dengan metode Fayans dilakukan dengan menggunakan indikator adsorpsi. Indikator adsorpsi bekerja dengan cara : endapan mengadsorpsi indikator pada titik ekivalen dan dalam proses penyerapan tersebut terjadi perubahan warna indikator. Senyawa organik yang sering digunakan sebagai indikator adsorpsi adalah fluoresein (HFl). Pada kondisi ion klorida berlebih, anion Fl - tidak diserap oleh perak klorida koloidal, tetapi dalam keadaan ion perak berlebih, ion Fl - dapat ditarik kepermukaan sehingga partikel bermuatan positif. Penetapan kadar dengan titrasi pengendapan argentometri metode Fayans yang terdapat dalam Farmakope Indonesia antara lain adalah penetapan kadar: Tiamin HCl Teofilin kloramfenikol 3. Titrasi kompleksometri Titrasi kompleksometri merupakan metode volumetri yang berdasarkan pada reaksi pembentukan kompleks antara ion logam dengan senyawa pengkompleks atau ligan. Senyawa pengompleks yang paling umum digunakan dalam volumetrik adalah asam etilendiamin tetraasetat atau sering disingkat EDTA (H4Y) dalam bentuk garam dinatrium (Na2H2Y). Kelebihan EDTA sebagai ligan adalah kemampuannya untuk membentuk kompleks 1 : 1 dengan ion logam, baik logam valensi 1, 2 atau 3. Contoh : untuk logam divalent, misalnya Ca 2+ reaksi dapat dituliskan sebagai berikut : Ca 2+ + H2Y2- CaY H + 32

40 Karena selama titrasi terjadi reaksi pelepasan ion H + maka larutan yang akan dititrasi perlu ditambah larutan bufer. Untuk menentukan titik akhir titrasi ini digunakan indikator, diantaranya Calmagite, biru hidroksi naftol (BHN), Eriochrome Black T (EBT). Titik akhir ditandai dengan terjadinya perubahan warna merah/ungu menjadi biru. Penetapan kadar dengan metode kompleksometri yang terdapat dalam Farmakope Indonesia antara lain adalah penetapan kadar: Aluminii hydroxydum colloidale Zinci undcylenas Magnesia trisilicas 4. Titrasi Oksidasi Reduksi Titrasi oksidasi reduksi adalah cara analisis volumetri yang berdasarkan reaksi reduksi oksidasi (redoks). Salah satu ciri reaksi redoks adalah terjadinya perubahan bilangan oksidasi (biloks) dari zat-zat yang bereaksi sebelum dan sesudah reaksi. Dalam titrasi ini perlu dipahami tentang pengertian oksidator, reduktor, oksidasi, dan reduksi, yaitu : (a) Oksidator adalah zat yang dalam reaksi mengalami penurunan bilangan oksidasi (biloks), karena dalam reaksi tersebut oksidator mengalami reduksi atau menerima elektron. Contoh : MnO H e Mn H2O MnO4 - (KMnO4) adalah suatu oksidator Reduksi karena dalam reaksi tersebut terjadi penangkapan/menerima elektron (b) Reduktor adalah zat yang dalam reaksi mengalami kenaikan bilangan oksidasi (biloks), karena dalam reaksi tersebut reduktor mengalami oksidasi atau melepaskan elektron. Contoh : Fe 2+ Fe 3+ + e Fe 2+ (FeSO4) adalah suatu reduktor Oksidasi karena dalam reaksi tersebut terjadi pelepasan elektron Macam-macam titrasi oksidasi reduksi antara lain : 1. Permanganometri Larutan titer yang digunakan pada metode permanganometri adalah Kalium permanganat (KMnO4) yang umumnya dilakukan dalam suasana asam (asam sulfat encer). KMnO4 merupakan suatu oksidator, sehingga zat yang dianalisis merupakan suatu reduktor. Contoh : Penetapan kadar hydrogenperoksida yang tertera pada Farmakope Indonesia, reaksi yang terjadi : 2 KMnO4 + 5 H2O2 + 3 H2SO4 2 MnSO4 + 5 O2 + 8 H2O + K2SO4 2. Iodimetri dan Iodometri Iodimetri 33

41 Larutan titer yang digunakan pada metode Iodimetri adalah larutan Iodium (I2). Iodium merupakan suatu oksidator, sehingga zat yang dianalisis merupakan reduktor. Contoh : Penetapan kadar vitamin C (asam askorbat) yang tertera dalam Farmakope Indonesia, reaksi yang terjadi : Asam askorbat Asam dehidroaskorbat Gambar Reaksi antara vitamin C dengan Iodium (Rohman, 2008) Iodometri, Larutan titer yang digunakan pada metode Iodometri adalah larutan natrium tiosulfat (Na2S2O3). Natrium tiosulfat merupakan reduktor, namun reaksi dalam metode ini didasarkan pada reaksi iodium (oksidator) dengan larutan titer (natrium tiosulfat). Dimana Iodium merupakan hasil reaksi suatu oksidator (zat uji) dengan kalium iodida (KI). Iodometri juga bisa dilakukan dengan mereaksikan zat uji reduktor dengan larutan iodium berlebih, sisa iodium yang tidak bereaksi dititrasi dengan larutan natrium tiosulfat (titrasi berlebih). Contoh : Penetapan kadar vitamin C, dapat dimodifikasi dengan menambahkan larutan iodium berlebih. Sisa larutan Iodium selanjutnya dititrasi dengan larutan natrium tiosulfat, untuk mengetahui jumlah iodium yang bereaksi dengan zat uji (vitamin C), maka dilakukan titrasi blanko (titrasi tanpa zat uji). Reaksi yang terjadi pada titrasi lanjutan : 2 Na2S2O3 + I2 2 NaI + Na2S4O6 C. DASAR-DASAR PERHITUNGAN PADA VOLUMETRI Materi selanjutnya yang akan dibahas untuk melengkapi materi analisis kuantitatif senyawa obat menggunakan analisis voluetri adalah dasar-dasar perhitungan pada volumetri. Hal utama yang harus diperhatikan dalam perhitungan pada volumetri adalah satuan konsentrasi dari larutan yang digunakan untuk analisis dan kesetaraan dalam penentuan Berat Ekivalen (BE). Berikut penjelasan dari hal utama tersebut. 1. Konsentrasi larutan titer biasanya ditentukan dengan satuan konsentrasi normalitas (N) atau molaritas (M). 34

42 a. Normalitas (N), adalah satuan konsentrasi larutan yang menyatakan jumlah gram ekuivalen (grek) zat terlarut dalam 1 liter (1.000 ml) larutan. N dihitung dengan rumus : N = grek/liter = Keterangan : BE adalah berat ekuivalen molekul zat uji, yang didapatkan dari : Valensi ditentukan berdasarkan jumlah ekuivalen ion H + /OH - asam/basa pada titrasi asam-basa atau jumlah elektron yang etrlibat dalam reaksi redoks. b. Molaritas (M), adalah satuan konsentrasi larutan yang menyatakan jumlah mol zat terlarut dalam 1 liter (1.000 ml) larutan. M dihitung dengan rumus : M = mol/liter = c. Dari satuan-satuan di atas dapat diperoleh persamaan-persamaan berikut : N = M x Valensi ml x N liter x N = mgrek = grek 1 grek = mgrek V x N = liter x N = grek, atau Demikian juga : = ml x N = mgrek = = grek atau ml x M = mmol liter x M = mol 1 mol = mmol V x M = liter x M = mol, atau = ml x M = mmol Pada pengenceran larutan berlaku rumus : V1 x N1 = V2 x N2 V1 x M1 = V2 x M2 35

43 INGAT : terdapat 2 cara untuk mendapatkan nilai mgrek, tergantung pada data yang tersedia atau yang akan ditentukan, yaitu : Mgrek = ml x N atau = 2. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) a. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) yang didasarkan pada prinsip netralisasi Pada reaksi asam-basa, valensinya ditentukan berdasarkan banyaknya mol H + atau OH - yang dihasilkan tiap mol asam atau basa. Contoh: HCl akan terurai menurut reaksi : HCl H + + Cl -, maka 1 mol HCl = 1 grek (BE = BM) H2SO4 akan terurai menurut reaksi : H2SO4 2H + + SO4 2-, maka 1 mol H2SO4 = 2 grek (BE = ½ BM) NaOH akan terurai menurut reaksi : NaOH Na + + OH -, maka 1 mol NaOH = 1 grek (BE = BM) b. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) yang didasarkan pada prinsip reaksi pengendapan Pada reaksi pengendapan, 1 ion Ag + dapat mengikat 1 ion halogen (Cl -, Br -, atau I - ), maka kesetaraan suatu senyawa halogen ditentukan oleh banyaknya atom halogen di dalam rumus molekulnya yang dapat diendapkan sebagai garam perak. Jika mengandung : atom halogen, maka 1 mol senyawa tersebut = 1 grek (BE = BM) atom halogen, maka 1 mol senyawa tersebut = 2 grek (BE = ½ BM), dst. c. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) yang didasarkan pada prinsip reaksi pembentukan senyawa kompleks Kelebihan EDTA sebagai ligan adalah kemampuannya untuk membentuk kompleks 1 : 1 dengan ion logam, baik logam valensi 1, 2, atau 3. Sehingga kesetaraannya selalu 1 : 1 pula, yaitu 1 mol senyawa = 1 grek (BE = BM). Oleh karena itu konsentrasi larutan titer (EDTA) yang digunakan adalah dalam satuan molaritas (M). d. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) yang didasarkan pada prinsip reaksi redoks Kesetaraan suatu oksidator dan reduktor dalam suatu reaksi redoks tergantung pada jumlah elektron yang dilepaskan atau diterima, dimana 1 ekuivalen zat oksidator atau reduktor setara dengan 1 mol elektron. Contoh : 36

44 Pada reaksi : MnO H e Mn H2O Maka, 1mol KmnO4 setara dengan 5 mol elektron. Jadi 1 mol KmnO4 = 5 grek (BE = 1/5 BM) 2 S2O3 2- S4O e Maka, 2 mol Na2S2O3 setara dengan 2 mol elektron. Jadi 2 mol Na2S2O3 = 2 grek atau 1 mol Na2S2O3 = 1 grek (BE = BM) Berikut ini contoh-contoh perhitungan pada volumetri: ml HCl 0,5 N diencerkan dengan air hingga 500 ml. berapa normalitas larutan yang terjadi? Jawab : Gunakan rumus pengenceran : V1 x N1 = V2 x N2 100 ml x 0,5 N = 500 ml x N2 N2 = = 0,1 grek/liter Jadi normalitas larutan yang terjadi = 0,1 N 2. Pada pembakuan larutan HCl, diperoleh bahwa 22,3 ml larutan HCl tersebut setara dengan 0,1216 gram Na2CO3 murni. Hitunglah normalitas larutan HCl tersebut. Jawab : Persamaan reaksi : Na2CO3 + 2 HCl 2 NaCl + H2CO3 1 mol Na2CO3 2 mol HCl 2 mol H + Maka, 1 mol Na2CO3 = 2 grek BE = BM/2 = 106/2 = 53 Karena pada titik ekuivalen antara HCl dan Na2CO3, jumlah HCl ekuivalen dengan jumlah Na2CO3. Maka gunakan rumus perhitungan berikut : Mgrek HCl = mgrek Na2CO3 VHCl x NHCl = 22,3 x NHCl = NHCl = 0,1029 grek/liter Jadi normalitas larutan HCl tersebut adalah 0,1029 N 3. Contoh asam benzoat (C6H5COOH) yang ditimbang seksama sebanyak 0,2500 g dilarutkan dalam 15 ml etanol yang telah dinetralkan terhadap merah fenol, lalu ditambahkan 20 ml air. Larutan ini dititrasi dengan larutan baku NaOH 0,1000 N menggunakan indikator merah fenol, ternyata volume larutan titer yang dibutuhkan 20,4 ml. hitunglah kadar contoh asam benzoat tersebut. 37

45 Jawab : Persamaan reaksi : C6H5COOH + NaOH C6H5COONa + H2O 1 mol C6H5COOH 1 mol NaOH Maka, 1 mol C6H5COOH = 1 grek BE = BM = 122,12 Mgrek asam benzoat = mgrek NaOH Mgrek asam benzoat = volumenaoh x NNaOH = 20,4 ml x 0,1 N = 2,04 mgrek Asam benzoat murni dalam zat uji = mgrek x BE = 2,04 x 122,12 = 249,1 mg Jadi kadar contoh asam benzoate = x 100% = 99,65% 4. Berapa normalitas larutan yang diperoleh jika 1,58 g kalium permanganat (KMnO4) dilarutkan dalam air hingga volumenya tepat 500 ml. Jawab : KMnO4 adalah suatu oksidator yang digunakan sebagai larutan titer pada metode permanganometri, reaksi reduksi yang KMnO4 dalam ½ reaksi redoks adalah : MnO H e Mn H2O 1 mol MnO4-5 e Maka, 1 mol KMnO4 = 5 grek BE = BM/5 = 158/5 = 31,6 Gunakan rumus : N = = = 0,1 grek /liter = 0,1 N 5. Untuk pembakuan larutan KMnO4, tertimbang asam oksalat sebanyak 0,1535 g. setelah dilarutkan dengan 15 ml air suling, ditambahkan 15 ml larutan asam sulfat 2 N. dipanaskan sampai suhu 70 o C, lalu dititrasi dengan larutan KMnO4 yang hendak dibakukan, volume larutan titer KMnO4 yang dibutuhkan adalah 24,9 ml. larutan baku KMnO4 ini digunakan untuk menentukan kadar besi (II) sulfat dalam suatu zat uji. Berat zat uji yang tertimbang adalah 0,5560 gram, larutan titer KMnO4 yang dibutuhkan pada titrasi zat uji ini adalah20,1 ml. Hitunglah a) normalitas larutan baku KMnO4 tersebut, b) kadar besi (II) sulfat dalam zat uji. Jawab : a. Pada pembakuan: reaksi oksidasi asam oksalat pada ½ reaksi redoks antara asam oksalat dengan KMnO4 adalah : H2C2O4 2 CO2 + 2 H e 1 mol H2C2O4 2 mol elektron 38

46 Maka 1 mol H2C2O4 = 2 grek BE = BM/2 = 126/2 = 63 Gunakan rumus : Mgrek KMnO4 = mgrek H2C2O4 VKMnO4 x NKMnO4 = 24,9 ml x NKMnO4 = NKMnO4 = 0,0978 b. Pada penetapan kadar besi (II) sulfat: reaksi oksidasi besi (II) pada ½ reaksi redoks antara besi (II) dengan KMnO4 adalah : Fe 2+ Fe 3+ + e 1 mol Fe 2+ 1 mol elektron Maka 1 mol FeSO4 = 1 grek Gunakan rumus : BE = BM = 152 Mgrek FeSO4 = mgrek KMnO4 = VKMnO4 x NKMnO4 = 20,1 ml x 0,0978 mgrek/ml = 1,9658 mgrek FeSO4 = 1,9658mgrek x 152 mg/mgrek = 298,7986 mg = 0,2988 g Jadi kadar FeSO4 dalam zat uji = x 100% Latihan = 53,74% 1) Untuk pembakuan larutan titer EDTA, ditimbang kalsium karbonat (BM = 100) dan tertimbang sebanyak 0,0955 g. Setelah dilarutkan dengan asam klorida encer dan ditambahkan buffer amonia, larutan ini dititrasi dengan larutan EDTA yang hendak dibakukan menggunakan indikator biru hidroksi naftol. Volume larutan titer yang dibutuhkan pada saat titrasi adalah 19,3 ml yang ditandai dengan terbentuknya warna biru. Hitunglah molaritas (M) larutan EDTA tersebut. 2) 0,3 gram contoh asam sitrat (struktur dan BM lihat FI ed. IV) dilarutkan dengan 100 ml air. Dititrasi dengan larutan baku NaOH 0,0997 N menggunakan indikator yang sesuai. Volume titrasi yang dibutuhkan adalah 42,2 ml. 39

47 a. Tuliskan indikator yang sesuai tersebut, dan perubahan warna indikator yang terjadi pada titik akhir titrasi. b. Hitung kadar kemurnian contoh asam sitrat tersebut Ringkasan Metode volumetri merupakan metode analisis kuantitatif obat secara sederhana/konvensional yang banyak digunakan dalam penetapan kadar obat dalam sampel (misalnya dalam sediaan tablet) atau untuk mengetahui tingkat kemurnian suatu bahan obat. Untuk dapat dilakukan analisis secara volumetri harus dipenuhi syarat-syarat sebagai berikut: 1) reaksinya harus sederhana dan dapat dinyatakan dalam persamaan reaksi, 2) reaksinya harus berlangsung cepat, 3) pada titik ekivalen, reaksi harus dapat diketahui titik akhirnya dengan tajam (jelas perubahannya), 4) harus ada indikator. Analisis kuantitatif dengan metode volumetri didasarkan pada reaksi kimia antara zat uji dengan larutan titer, baik reaksinya langsung maupun tidak langsung. Berdasarkan jenis reaksinya, maka titrasi dikelompokkan menjadi empat macam titrasi yaitu : 1) Titrasi asam basa/netralisasi (asidimetri dan alkalimetri); 2) Titrasi pengendapan (argentometri); 3) Titrasi pembentukan senyawa kompleks (kompleksometri); 4) Titrasi oksidasi reduksi (permanganometri, iodimetri, iodometri). Konsentrasi larutan dalam volumetri biasanya ditentukan dengan satuan konsentrasi normalitas (N) atau molaritas (M). Dimana Normalitas adalah satuan konsentrasi larutan yang menyatakan jumlah gram ekuivalen (grek) zat terlarut dalam 1 liter (1.000 ml) larutan. Molaritas adalah satuan konsentrasi larutan yang menyatakan jumlah mol zat terlarut dalam 1 liter (1.000 ml) larutan. Kesetaraan dalam penentuan berat ekivalen (BE) ditentukan berdasarkan reaksi yang terjadi. Beberapa rumus yang dapat digunakan dalam perhitungan kadar secara volumetri adalah : N = grek/liter = dan M = mol/liter = ml x N = mgrek ml x M = mmol 40

48 Tes 3 Pilih satu jawaban benar! 1) Jika dalam prosedur analisis disebutkan ukur seksama, maka alat ukur yang dapat digunakan adalah... A. Gelas ukur dan gelas kimia B. Gelas ukur dan buret C. Gelas kimia dan pipet volum D. Buret dan pipet volum E. Gelas ukur dan pipet volum 2) Baku primer yang dapat digunakan untuk membakukan/menstandarisasi larutan kalium permanganat adalah... A. Natrium klorida B. Natrium karbonat C. Kalsium karbonat D. Kalium biftalat E. Asam oksalat 3) Untuk membuat 250 ml larutan iodium 0,1N dari larutan iodium 2N, maka larutan iodium 2N yang dibutuhkan adalah... A. 3,125 ml B. 6,25 ml C. 12,5 ml D. 25,0 ml E. 37,5 ml 4) Hitunglah normalitas larutan KMnO4, jika ditimbang kristal KMnO4 (BM = 158) sebanyak 1,58 g dan dilarutkan hingga volumenya tepat 250 ml. A. 0,1 N B. 0,2 N C. 0,08 N D. 1 N E. 2 N 5) Untuk menentukan kadar vitamin c dilakukan dengan cara... A. Titrasi dengan larutan HCl 0,1 N menggunakan indikator metil jingga B. Titrasi dengan larutan baku iodium dengan indikator amilum C. Titrasi dengan larutan baku EDTA dengan indikator biru hidroksinaftol D. Titrasi dengan larutan perak nitrat dengan indikator kalium kromat` E. Titrasi dengan larutan baku kalium permanganat dengan indikator amilum. 41

49 6) Jika larutan asam klorida dibakukan dengan natrium karbonat, maka indikator yang tepat digunakan adalah... A. Amilum/kanji B. Metil jingga C. Fenolftalein D. Kalium kromat E. Biru hidroksinaftol 7) Senyawa obat yang mengandung klorida seperti tiamin hidroklorida, dapat ditentukan kadarnya dengan metode titrasi yang didasarkan pada prinsip reaksi... A. Netralisasi B. Diazotasi C. Pengendapan D. Pembentukan kompleks E. Redoks 8) Penetapan kadar asam sitrat ditentukan dengan metode alkalimetri menggunakan larutan baku NaOH, dari reaksi diketahui bahwa 1 mol asam sitrat setara dengan 3 mol NaOH. Maka berat ekuivalen (BE) asam sitrat berdasarkan kesetarannya adalah... A. BE = 1/3 BM B. BE = BM C. BE = 3 BM D. BE > BM E. BE BM 9) Berdasarkan reaksi : 2 Na2S2O3 + I2 Na2S4O6 + 2 NaI Maka pernyataan yang benar adalah... A. Iodium teroksidasi menjadi iodida B. Iodium mengoksidasi natrium tiosulfat C. Iodium menetralkan sifat basa natrium tiosulfat D. Natrium tiosulfat sebagai oksidator E. Natrium tiosulfat tereduksi 10) Senyawa yang dapat ditentukan kadarnya dengan metode alkalimetri adalah... A. Asetosal B. Tiamin HCl C. Parasetamol D. Kloramfenikol E. Natrium karbonat 42

50 Kunci Jawaban Tes Tes 1 1. C 2. A 3. B 4. D 5. D 6. A 7. A 8. E Tes 2 1. C 2. B 3. B 4. D 5. D 6. C 7. B 8. C 9. C 10. B Tes 3 1. D 2. E 3. C 4. B 5. B 6. B 7. C 8. A 9. B 10. A 43

51 Daftar Pustaka Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold s Textbook Of Organik Medicinal and Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins Dirjen POM. (1979). Farmakope Indonesia edisi III. Departemen Kesehatan RI, Jakarta. Dirjen POM. (1995). Farmakope Indonesia edisi IV. Departemen Kesehatan RI, Jakarta. Gandjar, dan Rohman (2007), Kimia Farmasi Analisis, Pustaka Pelajar, Yogyakarta Harmita, Harahap Y, Hayun (2007), Kimia Medicinal, Departemen Farmasi FMIPA, UI, Cipta Kreasi Bersama, Jakarta. Patrick, Graham. (1995). An Introduction To Medicinal Chemistry. New York: Oxford University Press. Sardjoko (1993), Rancangan Obat, Gajah Mada University Press, Yogyakarta. Siswandono. Soekarjo,B. (2015) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press Sudjadi, dan Rohman (2012), Analisis Farmasi, Pustaka Pelajar, Yogyakarta Sunaryo, (2002). Kimia Farmasi, Jakarta, Penerbit Buku Kedokteran EGC Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo 44

52 BAB II HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT ANTIBIOTIKA Dra Harpolia Cartika, MFarm, Apt Bab II ini kita akan membahas mengenai antibiotika. Tahukah anda apa itu antibiotika? Antibiotika adalah senyawa kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki kemampuan menghambat pertumbuhan atau mematikan mikroorganisme. Pada awalnya antibiotika diisolasi dari mikroorganisme, dan dalam perkembangannya antibiotik kemudian diproduksi massal melalui sintesa kimia. Dalam dunia farmasi, sediaan antibiotika banyak digunakan sebagai terapi untuk berbagai penyakit infeksi, baik yang disebabkan oleh bakteri gram positif maupun bakteri gram negatif. Meski demikian, beberapa turunan antibiotika juga dapat digunakan sebagai antikanker karena bersifat pancidal. Adapun struktur kimia dari antibiotika sangatlah bervariasi. Antibiotika dikelompokkan ke dalam beberapa kelompok sebagaimana yang akan dibahas pada Topik 1 dari Bab II ini. Di dalam Bab II ini, kita akan membahas sejarah dan definisi antibiotika, penggolongan antibiotika dan hubungan struktur aktivitas antibiotika. Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab Il ini dengan sungguhsungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan mampu : a. menjelaskan sejarah dan definisi antibiotika; b. menjelaskan penggolongan antibiotika; c. menjelaskan hubungan struktur aktivitas antibiotika. 45

53 Topik 1 Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Antibiotika A. PENDAHULUAN Pada pembelajaran kali ini kita akan membahas mengenai antibiotika. Masih ingatkah anda sejarah penemuan antibiotika? Pada tahun 1929 Alexander Fleming secara tidak sengaja menemukan sifat antibakteria dari penisilin. Penemuan ini kemudian dianggap sebagai tonggak kelahiran era antibiotika modern. Meski demikian, penisilin baru dipergunakan dalam terapi infeksi pada tahun 1939 oleh Florey dan Chain, dan sejak saat itulah eksploitasi terhadap penemuan ini baru benar-benar terealisasi. Berabad-abad yang lalu, manusia telah mempelajari berbagai macam ramuan yang digunakan untuk mengobati penyakit infeksi topical, yang saat ini diasumsikan bahwa ramuan tersebut efektif mengobati infeksi karena adanya bahan-bahan antibiotika dalam ramuan tersebut. Istilah antibiotika berasal dari kata antibiosis yang berarti melawan hidup. Istilah ini digagas oleh Ied Vuillemin yang mendefinisikan antibiosis sebagai konsep biologis kelangsungan hidup, dimana suatu organisme menghancurkan organisme lainnya demi bertahan hidup. Pada tahun 1942, Waksman mendefinisikan antibiotika sebagai bahan kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki kemampuan menghambat pertumbuhan atau mematikan mikroorganisme. Definisi inilah yang kemudian digunakan hingga saat ini. Meski demikian dengan berkembang pesatnya antibiotika, maka dibuatlah batasan-batasan pengertian mengenai antibiotika. Sehingga suatu bahan kimia digolongkan ke dalam antibiotika bilamana bahan kimia tersebut : 1. merupakan produk metabolisme, meskipun dalam produksinya dilakukan melalui sintesa kimia; 2. merupakan produk sintesa yang diproduksi sebagai struktur analog dari antibiotika alamiah; 3. dapat menghambat pertumbuhan satu atau lebih mikroorganisme; 4. efektif pada konsentrasi rendah. Kita telah mempelajari mengenai sejarah dan definisi antibiotika. Bahasan selanjutnya adalah mengenai penggolongan antibiotika. Antibiotika dapat diklasifikasikan berdasarkan spektrum aktivitasnya maupun mekanisme kerja dan struktur kimianya. Mari kita bahas satu per satu mengenai penggolongan antibiotika ini pada bahasan selanjutnya. 46

54 B. PENGGOLONGAN ANTIBIOTIKA 1. Berdasarkan spektrum aktivitasnya Berdasarkan spektrum aktivitasnya, antibiotika dibagi menjadi dua yaitu (1) antibiotika spektrum luas dan (2) antibiotika spektrum sempit. Antibiotika spektrum luas merupakan antibiotika yang efektif terhadap bakteri gram positif dan gram negatif. Adapun obat-obat yang tergolong dalam antibiotika spektrum luas diantaranya adalah tetrasiklin, amfenikol, aminoglikosida, makrolida, rifampisin, ampisilin, amoksisilin, bakampisilin, karbenisilin, hetasilin, pivampisilin, sulbenisilin, tikarsilin, dan sebagian sefalosporin. Adapun antibiotika spektrum sempit merupakan antibiotika yang efektif hanya pada bakteri gram positif atau bakteri gram negatif saja. Adapun pembagian antibiotika spektrum sempit beserta contoh obatnya yakni : Antibiotika yang efektif terhadap bakteri gram positif yakni basitrasin,eritromisin, benzilpenisilin, penisilin G prokain, penisilin V, fenetisilin K, metisilin Na, nafsilin Na, Oksasilin Na, Kloksasilin Na, dikloksasilin Na, floksasilin, linkosamida, asam fusidat. Antibiotika yang efektif terhadap bakteri gram negatif yakni kolistin, polimiksin B sulfat, sulfomisin. Antibiotika yang efektif terhadap mycobacteriaceae yakni streptomisin, kanamisin, sikloserin, rifampisin, viomisin, kapreomisin. Antibiotika yang efektif terhadap jamur yakni griseofulvin, nistatin, amfoterisin B dan kandisidin. Antibiotika yang aktif terhadap neoplasma (antikanker) yakni aktinomisin, bleomisin, daunorubisin, doksorubisin, mitomisin, mitramisin. 47

55 2. Berdasarkan mekanisme kerjanya Klasifikasi atau penggolongan antibiotika berdasarkan mekanisme kerjanya ditampilkan pada Gambar 2.1. berikut. (Sumber : Gambar 2.1. Penggolongan Antibiotika Berdasarkan mekanisme kerjanya Penggolongan atau klasifikasi antibiotika berdasarkan mekanisme kerjanya dibagi menjadi 5 yaitu: a. Antibiotika yang menghambat sintesa dinding sel bakteri, contohnya penisilin, sefalosporin, karbapenem, vankomisin, basitrasin, fosfomisin dan isoniazid b. Antibiotika yang bekerja langsung pada membran sel bakteri, mempengaruhi permeabilitas membran dan menyebabkan kebocoran sel, contohnya polimiksin dan daptomisin. c. Antibiotika yang menghambat pembentukan DNA/RNA, contohnya kuinolon dan rifampin d. Antibiotika yang menghambat pembentukan protein pada ribosom, contohnya eritromisin, klindamisin, sinercyd, pleuromutilin yang aktif pada ribosom sub unit 50S, aminoglikosida, gentamisin, streptomisin, tetrasiklin, glycylcyclin aktif pada ribosom sub unit 30S dan linezolid yang aktif baik pada ribosom 50S dan 30S. e. Antibiotika yang menghambat sintesa asam folat di dalam sitoplasma contohnya sulfonamida dan trimetoprim. 48

56 3. Berdasarkan struktur kimianya Penggolongan antibiotika berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi enam kelompok yakni : a. Antibiotika β laktam b. Aminoglikosida c. Tetrasiklin d. Polipeptida e. Makrolida f. Linkomisin g. Lain-lain Pada pembahasan selanjutnya antibiotika akan dibahas berdasarkan struktur kimia dan pembahasan hubungan struktur aktivitas disajikan pada tiap kelompok antibiotika. a. Antibiotika β laktam Antibiotika β laktam terdiri atas 2 sub kelompok yaitu (1) antibiotika turunan penisilin dan (2) antibiotoka turunan sefalosporin. 1) Antibiotika Turunan Penisilin Penisilin merupakan antibiotika paling penting yang pertama kali diekstraksi dari Penicillium notatum. Selanjutnya, untuk produksi komersial digunakan P. chrysogenum karena menghasilkan lebih banyak penisilin. Struktur dasar penisilin terdiri atas cincin thiazolidin yang menyatu dengan cincin β lactam, seperti ditampilkan pada Gambar 2.2. Kedua cincin ini merupakan inti dari turunan penisilin serta diberi nama 6-amino-penicillanic acid (6-APA). Berbagai turunan penisilin semisintetis kemudian diproduksi dengan memodifikasi rantai samping yang terikat pada 6-APA. Baik rantai samping dan 6-APA, keduanya penting untuk aktivitas antibakteri dari turunan penisilin. Figure 2.2. Struktur Dasar dan Rantai Samping Penisilin 49

57 Tabel 2.1. Penamaan turunan Penisilin berdasarkan rantai samping yang terikat pada 6-APA Contoh dan penamaan turunan penisilin semisintesis berdasarkan rantai sampung yang terikat pada 6-APA ditampilkan pada Tabel 2.1. berikut. Klasifikasi Penisilin Antibiotika turunan Penisilin dapat diklasifikan lebih lanjut menjadi 5 yaitu: a) Penisilin yang peka terhadap penisilinase Ciri atau karakteristik penisilin yang peka terhadap penisilinase adalah: 1. memiliki potensi yang baik melawan staphylococcus dan streptococcus; 2. berguna melawan beberapa coccus gram positif; 3. tidak efektif terhadap basilus gram negatif. 50

58 Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang peka terhadap penisilinase ditampilkan pada Tabel 2.2. berikut. Tabel 2.2. Antibiotik turunan Penisilin yang peka terhadap penisilinase b) Aminopenisilin Ciri atau karakteristik Aminopenisilin adalah: 1. memiliki spektrum aktivitas yang luas melawan bakteri gram negatif dan gram positif; 2. tidak efektif terhadap pseudomonas aeruginosa. 51

59 Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok aminopenisilin ditampilkan pada Tabel 2.3. berikut. Tabel 2.3. Antibiotik turunan Penisilin yang termasuk kelompok Aminopenisilin 52

60 c) Antipseudomonal penisilin (carboxy penicillin) Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok antipseudomonal penisilin (carboxy penicillin) ditampilkan pada Tabel 2.4. berikut. Tabel 2.4. Antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok antipseudomonal penisilin (carboxy penicillin) d) Ureidopenisilin Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok Ureidopenisilin ditampilkan pada Tabel 2.5. berikut. Tabel 2.5. Antibiotik turunan Penisilin yang termasuk kelompok Ureidopenisilin 53

61 e) Turunan Penisilin lainnya Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok turunan penisilin lainnya ditampilkan pada Tabel 2.6. berikut. Tabel 2.6. Antibiotik turunan Penisilin yang termasuk kelompok turunan penisilin Hubungan struktur aktivitas turunan penisilin Penisilin alami telah mengalami banyak modifikasi pada molekulnya untuk membuat turunan penisilin baru dengan sifat yang lebih baik, diantaranya : a. Penisilin yang tahan asam, karena adanya gugus penarik electron seperti gugus fenoksi yang terikat pada rantai samping amino. Gugus tersebut mencegah penataulangan penisilin menjadi asam penilat yang terjadi dalam suasana asam. b. Penisilin yang tahan terhadap β-laktamase, karena adanya gugus meruah (bulky) pada rantai samping amino, misalnya cincin aromatic yang pada kedudukan orto mengandung gugus halogen atau metoksi c. Penisilin dengan spektrum luas yaitu karena ada gugus hidrofil seperti NH2 pada rantai samping sehingga penembusan obat melalui pori saluran protein membran terluar bakteri gram-negatif menjadi lebih besar. 54

62 d. Penisilin yang aktif terhadap bakteri gram negatif dan Pseudomonas aeruginosa disebabkan adanya gugus asidik pada rantai samping seperti COOH, SO3H, dan NHCO-. e. Penisilin yang bekerja sebagai prodrug (pra-obat), didapatkan melalui cara-cara berikut ini : dibuat dalam bentuk garamnya, contoh: prokain penisilin G, dan benzatin penisilin G; menutupi gugus amino bebas, missal yang terdapat pada struktur ampisilin, dengan membentuk garam amida yang akan diurai kembali pada in vivo contoh : piperasilin, azlosilin, mezlosilin dan apalsilin; membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat pada atom C3, contoh : bakampisilin, pivampisilin, dan talampisilin. 2) Turunan Sefalosporin Sefalosporin pertama kali diekstraksi dari jamur Cephalosporium acremonium pada tahun 1948 oleh Pro Tzu, Newton dan Abraham (1953). Produk utama adalah sefalosporin C, dari molekul inilah berbagai modifikasi dilakukan untuk mendapatkan berbagai turunan sefalosporin yang digunakan hingga sekarang. Adapun struktur kimia dari sefalosporin C ditampilkan pada Gambar 2.3. berikut. Gambar 2.3. Struktur umum sefalosporin Penggolongan Sefalosporin Turunan sefalosporin dapat dikelompokkan berdasarkan struktur kimia, penggunaan klinis, spektrum antibakteri dan ketahanan terhadap penisilinase, yakni : 1. Sefalosporin yang diberikan secara oral : sefalexin, sefradin, dan sefaklor; 2. Sefalosporin yang diberikan secara parenteral : sefalotin, sefasetril, sefazedon. Turunan ini sensitive terhadap β-laktamase; 3. Sefalosporin yang resisten terhadap β-laktamase dan diberikan secara parenteral : sefuroksim, sefamandol, sefoksitin; 4. Sefalosporin yang tidak stabil secara metabolis : sefalotin dan sefapirin. 55

63 Turunan sefalosporin berdasarkan system generasi dibedakan menjadi empat kelompok yakni sefalosporin generasi I, II, III, IV. Masing-masing generasi sefalosporin diuraikan sebagai berikut. a. Sefalosporin Generasi I Obat-obat Sefalosporin Generasi I memiliki aktivitas yang tinggi terhadap bakteri gram positif namun aktivitasnya rendah terhadap bakteri gram negatif. Obat-obat yang masuk dalam Sefalosporin Generasi I ditampilkan pada Tabel 2.7. Tabel 2.7. Obat-obat Golongan Sefalosporin Generasi I 56

64 Tabel 2.8. Obat-obat Golongan Sefalosporin Generasi II b. Sefalosporin Generasi II Turunan Sefalosporin Generasi II ini lebih aktif terhadap bakteri gram negatif dan tidak terlalu aktif terhadap bakteri gram positif bila dibandingkan dengan Sefalosporin Generasi I. Obat-obat yang masuk dalam Sefalosporin Generasi II ditampilkan pada Tabel 2.8. berikut. c. Sefalosporin Generasi III Obat-obat yang termasuk kelompok Sefalosporin Generasi III ini kurang aktif melawan bakteri gram positif dibandingkan generasi pertama, tapi memiliki spektrum yang lebih luas terhadap bakteri gram negatif. Adapun obat-obat yang termasuk dalam golongan ini ditampilkan pada Tabel 2.9. berikut. 57

65 Tabel 2.9. Obat-obat Golongan Sefalosporin Generasi III d. Sefalosporin Generasi IV Obat-obat dalam kelompok Sefalosporin Generasi IV ini memiliki spektrum yang lebih luas dalam melawan bakteri dibandingkan turunan sefalosporin sebelumnya. Obat-obat yang termasuk dalam Sefalosporin Generasi IV ditampilkan pada Tabel Tabel Obat-obat Golongan Sefalosporin Generasi IV Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Sefalosporin Struktur umum turunan sefalosporin ditampilkan pada Gambar 2.4. berikut. 58

66 Gambar 2.4. Struktur umum turunan sefalosporin Uraian tentang hubungan struktur dan aktivitas turunan sefalosporin adalah sebagai berikut: a. Turunan sefalosporin memiliki struktur inti yang sama, kecuali pada rantai samping pada posisi C7 dan C3. Modifikasi substituen pada C-3 dilakukan untuk mendapatkan sifat fisika kimia yang lebih baik, dan modifikasi substituent pada posisi C7 untuk mengubah spektrum aktivitasnya. b. Adanya gugus pendorong electron pada posisi C3 dapat meningkatkan aktivitas antibakteri. c. Aktivitas biologis sangat bergantung pada rantai samping yang terikat pada posisi C7. Substitusi gugus metoksi pada posisi C7 seperti pada sefamisin dapat meningkatkan ketahanan terhadap β laktamase. d. Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin dengan atom O menghasilkan oksasefamisin atau oksasefem, menunjukkan spektrum antibakteri yang lebih luas. b. Aminoglikosida Aminoglikosida merupakan antibiotika yang memiliki satu atau lebih gula amino yang terhubung pada cincin aminosititol melalui ikatan glikosida. Antibiotika golongan ini umumnya merupakan antibiotika spektrum luas dengan aktivitas yang lebih tinggi dalam melawan bakteri gram negatif dibandingkan gram positif. Streptomycin merupakan antibiotika aminoglikosida pertama yang diisolasi dari Streptomyces griseus oleh Waksman dkk pada tahun Adapun antibiotika aminoglikosida lainnya dan mikroorganisme penghasilnya dapat dilihat pada Tabel berikut. 59

67 Tabel Nama, Sumber, dan Mikroorganisme Penghasil Antibiotika Aminoglikosida Nama Sumber Struktur Kimia Streptomisin Streptomyces griseus Neomisin S. fradiae Kanamisin S. kanamyeleticus Gentamisin Micromonospora purpura Netilmisin Micromonospora species Tobramisin (Nebramisin) S. tenebrarius Framisetin S.decaris 60

68 Nama Sumber Struktur Kimia (Soframisin) Paramomisin S. rimosus dan S.paramomycinus Amikasin 1-L-(-)4-amino- 2hydroxy butyryl kanamicin Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Aminoglikosida Antibiotika turunan aminoglikosida umumnya terdiri atas dua atau lebih gula amino yang terhubung melalui ikatan glikosida dengan 1,3 diaminosiklo heksana (aminosiklisito). Dengan demikian aminoglikosida memiliki dua struktur utama yang penting yakni gula amino dan cincin aminosiklisito. Pada hampir semua aminoglikosida cincin tersebut adalah 2-deoksi streptamin, kecuali pada streptomisin dan dehidrostreptomisin, dimana cincin tersebut adalah streptidin. Berikut penjelasan lebih lanjut tentang struktur utama turunan aminoglikosida. 1. Gugus gula amino Gambar 2.5. Gugus gula amino pada struktur utama turunan aminoglikosida Posisi C6 dan C2 merupakan target dari penginaktifan enzim bakteri. Ada sustitusi metil pada C6 dapat meningkatkan resistensi enzim. Hilangnya gugus 3-OH atau 4-OH atau keduanya tidak mempengaruhi aktivitas enzim. 61

69 2. Cincin aminosiklisitol Gambar 2.6. Cincin aminosiklisitol pada struktur utama turunan aminoglikosida Asetilasi pada posisi C1 tidak menyebabkan hilangnya aktivitas. N-etilasi dari sisomisin menghasilkan netilmisin yang memperpanjang masa kerja senyawa induk karena tahan terhadap penginaktifan oleh beberapa enzim endogen. Hilangnya atom O dari gugus 5-OH sisomisin, menghasilkan 5-deoksisisomisin, menyebabkan senyawa tahan terhadap enzim yang mengasetilasi gugus 3-amino. c. Tetrasiklin Antibiotika turunan tetrasiklin merupakan turunan oktahidronaftasen yang terbentuk oleh gabungan 4 buah cincin, serta memiliki 5 atau 6 pusat atom C asimetrik. Turunan tetrasiklin merupakan antibiotika poten yang memiliki aktivitas berspektrum luas baik terhadap bakteri gram negatif maupun bakteri gram positif. Oleh karena itu tetrasiklin merupakan obat pilihan untuk berbagai macam penyakit infeksi. Penggolongan Tetrasiklin Tetrasiklin dapat dikelompok ke dalam tetrasiklin alami, tetrasiklin semi-sintetis, dan protetrasiklin. Adapun obat-obat serta struktur kimia ketiga kelompok turunan tetrasiklin tersebut yakni : 62

70 1. Tetrasiklin alami Gambar 2.7. Struktur tetrasiklin alami Nama-nama obat, gugus R1, R2, dan R3 pada tetrasiklin alami ditampilkan pada Tabel Tabel Nama-nama Obat Golongan Tetrasiklin Alami No Nama Obat R1 R2 R3 1. Tetrasiklin -H - -H 2. Klortetrasiklin - CH3 -H 3. Oksitetrasiklin Cl Bromotetrasiklin -H CH3 OH 5. Deksametiltetrasiklin - - -H 6. Deksametiklortetrasiklin Br CH3 -H -H - -H - CH3 Cl -H -H 2. Tetrasiklin semi-sintetis Gambar 2.8. Struktur tetrasiklin semi sintetis Nama-nama obat, gugus R1, R2, R3 dan R4 pada tetrasiklin semi sintetis ditampilkan pada Tabel

71 Tabel Nama-nama Obat Golongan Tetrasiklin Semi Sintetis No Nama Obat R1 R2 R3 R4 1. Doksisiklin -OH -H -CH3 -H 2. Minosiklin -H -H -H -N-(CH3)2 3. Metasiklin -OH =CH2 - -H 4. Meklosiklin -OH =CH2 - -Cl 5. Sansiklin -H -H -H -H 3. Protetrasiklin Gambar 2.9. Struktur Protetrasiklin Nama-nama obat pada golongan protetrasiklin ditampilkan pada Tabel

72 Tabel Nama-nama Obat Golongan Protetrasiklin No Nama R 1. Rolitetrasiklin 2. Limesiklin 3. Klomosiklin 4. Apisiklin Pipasiklin Guamesiklin Meglusiklin Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Tetrasiklin Gambar Struktur Turunan Tetrasiklin Berikut penjelasan hubungan struktur dan aktivitas turunan Tetrasiklin : Cincin D harus merupakan cincin aromatic dan cincin A harus tersubstitusi pada setiap atom karbonnya dengan tepat untuk kepentingan aktivitasnya. Cincin B dan C dapat mentoleransi perubahan substituent selama system keto enol (C11, C12,12a) tidak berubah dan terkonjugasi pada cincin fenol D. Cincin B,C,D fenol, merupakan system ketoenol yang sangat penting dan cincin A harus memiliki system keto enol yg terkonjugasi. 65

73 Secara spesifik cincin A mengandung trikarbonil, suatu gugus ketoenol pada posisi C1,2 dan 3. Struktur kimia penting lainnya untuk aktivitas antibakteri adalah pada gugus amin pada posisi C4 pada cincin A. d. Polipeptida Antibiotika turunan polipeptida memiliki struktur polipeptida yang kompleks, yang resisten terhadap protease hewan dan tumbuhan. Antibiotika ini juga memiliki gugus lipid selain gugus amino yang tidak dimiliki oleh hewan dan tumbuhan. Obat-obat golongan ini adalah basitrasin (Gambar 2.11.(a)), polimiksin (Gambar 2.11.(b)), ampomisin, tirotrisin, dan vankomisin. (a) (b) Gambar Struktur molekul (a) Basitrasin dan (b) Polimiksin e. Makrolida Antibiotika turunan makrolida merupakan antibiotika yang sangat bermanfaat khususnya untuk terapi penyakit infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif baik dalam bentuk coccus maupun basilus. Antibiotika ini juga efektif melawan bakteri gram negatif coccus, khusunya Neisseria spp. Antibiotika turunan makrolida ini pada umumnya dihasilkan oleh Streptomyces sp dan mempunyai 5 bagian struktur dengan karakteristik sebagai berikut: 1. Cincin lakton yang besar, biasanya mengandung atom 2. Gugus keton 3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan dengan cincin lakton 4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada cincin lakton. 5. Gugus dimetilamino pada residu gula yang menyebabkan sifat basa dari senyawa dan memungkinkan untuk dibuat bentuk garamnya. Obat-obat ynag termasuk golongan turunan makrolida adalah erythromisin, oleandomisin, klaritromisin, fluritromisin, diritromisin, dan azitromisin. Struktur kimia dari obat-obat tersebut ditampilkan pada Gambar berikut. Nama, Gugus R dan R1 dari beberapa obat golongan turunan makrolida ditampilkan pada Tabel

74 Tabel Nama, Gugus R dan R1 dari beberapa obat golongan turunan makrolida Nama R R1 Eritromisin =O -H Roksitromisin CH3OCH2CH2OCH2O- -H Klaritromisin =O -CH3 f. Linkomisin Turunan linkomisin merupakan senyawa bakteriostatika, yang pada kadar tinggi dapat bersifat bakterisid. Senyawa ini dapat diisolasi dari Actinomycetes, Streptomyces dan Lincolnensis. (Azithromisin) Gambar Struktur molekul obat golongan turunan makrolida Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Linkomisin Struktur molekul antibiotik dari golongan turunan Linkomisin ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur molekul antibiotik dari golongan Linkomisin Uraian hubungan struktur molekul dan aktivitas antibiotik dari turunan linkomisin diuraikan sebagai berikut: N-demetilasi memberikan aktivitas melawan bakteri gram negative. 67

75 Bertambahnya panjang rantai substituent propil hingga n-heksil pada posisi C4 pada gugus pirolidin meningkatkan aktivitas in vivo. Thiometil eter pada gugus thiolinkosamida adalah penting untuk aktivitas antibakteri. Modifikasi struktur pada posisi C7, seperti penambahan 7-S kloro, atau 7R-OCH3 akan mengubah sifat fisikokimia obat dan mempengaruhi sifat farmakokinetika dan spektrum aktivitasnya. Efek samping yg umumnya terjadi adalah ruam kulit, mual, muntah dan diare. g. Lain-lain Antibiotika yang termasuk dalam kelompok ini adalah kloramfenikol, rifampisin dan mupirosin. Masing-masing antibiotik dari golongan lain-lain ini dijelaskan sebagai berikut: 1) Kloramfenikol Kloramfenikol merupakan antibiotika spektrum luas yang bersifat bakteriostatik. Obat ini merupakan obat pilihan untuk pengobatan demam tifoid akut yang disebabkan oleh Salmonella sp. Kloramfenikol diisolasi dari Streptomyces venezuele oleh Ehrlich et al pada tahun Kemampuan kloramfenikol menembus system saraf pusat menjadikannya alternative untuk pengobatan meningitis dan sebagai anti riketsia. Struktur kloramfenikol dapat dilihat pada Gambar 2.14 dibawah ini. Gambar Struktur kloramfenikol Hubungan struktur dan aktivitas kloramfenikol dijelaskan sebagai berikut: Modifikasi gugus p-nitrofenol dapat dilakukan melalui beberapa cara yakni : a. Penggantian gugus nitro oleh substituent lainnya akan menurunkan aktivitas antibakteri. b. Pemindahan posisi gugus nitro dari posisi para juga akan menurunkan aktivitas antibakteri. c. Penggantian gugus fenil oleh gugus alisiklik akan menghasilkan senyawa yang kurang poten. Modifikasi pada rantai samping dikloroasetamida, rantai samping dihalogen lainnya akan menghasilkan senyawa yang kurang poten, meski aktivitas utama tetap ada. Modifikasi 1,3 propanadiol, bila gugus alkohol pada C1 diubah akan menurunkan aktivitas. Sehingga adanya gugus alkohol pada senyawa ini penting untuk aktivitas antibakterinya. 68

76 2) Rifampisin Rifampisin diisolasi dari fermentasi kultur Nocardia mediterranea dan merupakan antibiotika dengan spektrum aktivitas yang luas. Pada umumnya rifampisin digunakan sebagai obat antituberkulosis. Adapun struktur kimia dari rifampisin dapat dilihat pada Gambar 2.15 di bawah ini : Latihan Gambar Struktur Rifampisin 1) Jelaskan sejarah dan definisi antibiotika! 2) Jelaskan penggolongan antibiotika! 3) Jelaskan hubungan struktur aktivitas antibiotika golongan penisilin! 4) Jelaskan hubungan struktur aktivitas antibiotika golongan sefalosporin! 5) Jelaskan hubungan struktur aktivitas antibiotika golongan kloramfenikol! Petunjuk Jawaban Latihan Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1 tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Antibiotika. Ringkasan 1. Istilah antibiotika berasal dari kata antibiosis yang berarti melawan hidup. Istilah ini digagas oleh Ied Vuillemin yang mendefinisikan antibiosis sebagai konsep biologis kelangsungan hidup, dimana suatu organisme menghancurkan organisme lainnya demi bertahan hidup. Pada tahun 1942, Waksman mendefinisikan antibiotika sebagai bahan kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki kemampuan menghambat pertumbuhan atau mematikan mikroorganisme. 69

77 2. Antibiotika berdasarkan spektrum aktivitasnya dapat dibagi menjadi antibiotika spektrum luas dan antibiotika spektrum sempit. 3. Antibiotika berdasarkan mekanisme kerjanya dapa dibagi menjadi lima kelompok, yakni, (i) antibiotika yang bekerja menghambat pembentukan dinding sel, (ii) antibiotika yang bekerja pada membran sel, (iii) antibiotika yang menghambat pembentukan DNA/RNA, (iv) antibiotika yang menghambat pembentukan protein pada ribosom dan (v)antibiotika yang menghambat sintesa asam folat pada sitoplasma. 4. Antibiotika berdasarkan struktur kimianya dapat dibedakan menjadi; (i) Antibiotika β- laktam, (ii) Aminoglikosida, (iii) Tetrasiklin, (iv) Polipeptida, (v) Makrolida, (vi)linkomisin dan (vii) Lain-lain. Tes Pilih satu jawaban benar! 1) Penisilin pertama kali diperkenalkan dalam dunia terapi pada tahun 1939 oleh... A. Alexander Fleming B. Florey dan Chain C. Waksman D. Ehrlich 2) Suatu bahan kimia dikatakan antibiotika bilamana, kecuali... A. Merupakan produk metabolisme B. Merupakan produk sintesa yang diproduksi sebagai struktur analog C. dari antibiotika alamiah D. Dapat menghambat pertumbuhan satu atau lebih mikroorganisme E. Efektif pada konsentrasi tinggi 3) Antibiotika yang aktif terhadap neoplasma sehingga dapat digunakan sebagai antikanker adalah. A. aktinomisin B. penisilin C. kloramfenikol D. tetrasiklin 4) Antibiotika yang bekerja pada dinding sel adalah... A. amoksisilin B. polimiksin C. kuinolon D. rifampisin 70

78 5) Struktur inti dari antibiotika turunan penisilin adalah... A. cincin thiazolidin dan cincin β-laktam B. cincin aminosiklisitol C. gugus thiolinkosamida D. gugus gula amino 6) Pada penisilin, adanya gugus hidrofil seperti NH2 pada rantai samping dapat memperluas aktivitas antibakteri karena. A. menambah kelarutan turunan penisilin B. memperbesar penembusan obat melalui pori saluran protein C. mempengaruhi sifat fisikokimia turunan penisilin D. salah semua 7) Turunan sefalosporin yang resisten terhadap β-laktamase dan diberikan secara parenteral adalah... A. sefalexin B. sefalotin C. sefaklor D. sefuroksim 8) Modifikasi berikut ini dapat meningkatkan ketahanan terhadap β laktamase... A. Modifikasi pada C3 B. Penggantian isosterik dari atom S C. substitusi gugus metoksi pada C7 D. salah semua 9) Gugus yang penting pada turunan aminoglikosida adalah... A. cincin aminosiklisitol B. cincin β-laktam C. system keto enol D. salah semua 10) Basitrasin merupakan antibiotika golongan adalah... A. penisilin B. sefalosporin C. polipeptida D. makrolida 71

79 Kunci Jawaban Tes 1. B 2. D 3. A 4. A 5. A 6. B 7. D 8. C 9. A 10. C 72

80 Daftar Pustaka Patrick, Graham. (1995). An Introduction To Medicinal Chemistry. New York: Oxford University Press. Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold s Textbook Of Organic Medicinal and Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo Alagarsamy, (2010), Textbook of Medicinal Chemistry, Volume II, India: Elsevier 73

81 BAB III HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT GOLONGAN ANALGETIKA DAN ANESTETIKA Ida Adhayanti,Msc, Apt Dra Harpolia Cartika, MFarm, Apt PENDAHULUAN Nyeri merupakan perasaan sensoris dan emosional yang tidak nyaman yang berkaitan dengan adanya kerusakan jaringan. Rasa nyeri itu sendiri merupakan suatu gejala yang berfungsi sebagai isyarat bahaya tentang adanya gangguan di jaringan seperti peradangan, infeksi ataupun kejang otot. Nyeri dapat timbul akibat dari rangsangan mekanis, kimiawi ataupun fisik (kalor, listrik) sehingga menyebabkan kerusakan pada jaringan. Rangsangan tersebut memicu pelepasan zat-zat tertentu yang disebut sebagai mediator nyeri antara lain histamin, bradikinin, leukotrien dan prostaglandin. Selanjutnya mediator nyeri ini akan merangsang reseptor nyeri (nociceptor) dan rangsangan ini akan diteruskan hingga ke pusat nyeri di otak besar dimana impuls dirasakan sebagai nyeri. Analgetika atau obat penghalang nyeri merupakan obat yang mengurangi rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran. Sementara anestetika merupakan obat yang dapat menimbulkan anesthesia atau depresi di susunan saraf pusat (SSP) yang reversible dimana seluruh perasaan dan kesadaran ditiadakan sehingga mirip dengan pingsan. Dalam kehidupan sehari-hari analgetika umumnya digunakan untuk mengobati nyeri ringan seperti sakit kepala hingga nyeri berat. Sementara anestetika digunakan untuk menghilangkan rasa nyeri utamanya pada saat operasi. Dalam pembahasan selanjutnya modul ini akan menjelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan analgetika dan anestetika. Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam memahami mekanisme kerja suatu obat. Lebih penting lagi, ilmu ini sangat berguna dalam membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta lebih ekonomis. Dalam modul ini ada enam sub pokok bahasan yang akan dibahas yakni penggolongan analgetika berdasarkan jenis terapinya, hubungan struktur aktivitas analgetika narkotika, hubungan struktur aktivitas analgetika non narkotika atau yang biasa disebut sebagai analgetika perifer, penggolongan anestetika, hubungan struktur aktivitas anestetika lokal, hubungan struktur aktivitas anestetika umum. Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam modul ini dengan sungguhsungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat : Menjelaskan penggolongan analgetika berdasarkan jenis terapi 74

82 Menjelaskan efek terapi obat analgetika berdasarkan perbedaan gugus fungsi Menjelaskan efek terapi obat analgetika berdasarkan perbedaan struktur Menjelaskan hubungan struktur aktivitas (HSA) obat analgetika Menjelaskan penggolongan anestetika berdasarkan jenis terapi Menjelaskan efek terapi obat anestetika berdasarkan perbedaan gugus fungsi Menjelaskan efek terapi obat anestetika berdasarkan perbedaan struktur Menjelaskan hubungan struktur aktivitas obat anestetika Untuk membantu proses belajar mandiri Anda, materi dalam modul ini dikemas ke dalam dua topik yaitu : 1. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan analgetika 2. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan anestetika 75

83 Topik 1 Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Analgetika Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya analgetika merupakan senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotik dan analgetika non narkotik. A. ANALGETIKA NARKOTIK Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal. Analgetika narkotik sering pula digunakan untuk pramedikasi anastesi, bersama-sama dengan atropine, untuk mengontrol sekresi. Aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan aktifitas analgetika non narkotik sehingga disebut juga analgetika kuat. Golongan ini pada umumnya menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan. Pemberian obat secara terus-menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan, dan efek ini terjadi secara cepat. Penghentian secara tiba-tiba dapat menyebabkan sindrom abstinence atau gejala withdrawl. Kelebihan dosis dapat menyebabkan kematian karena terjadi depresi pernafasan. B. MEKANISME KERJA ANALGETIKA NARKOTIK Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk. Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik, yaitu : 1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der Waals. 2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat. 3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang -CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin, yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatik dan pusat dasar. 76

84 Gambar 3.1. Diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan permukaan molekul obat (Siswandono dan Bambang Soekardjo, 2008) Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi empat kelompok yaitu turunan morfin, tirinan fenilpiperidin (meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon) dan turunan lain-lain. Berikut penjelasan dari masing-masing kelompok analgetika narkotik berdasarkan struktur kimianya. 1. Turunan Morfin Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium mengandung tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan narsein. Selain efek analgesik, turunan morfin juga menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan. Oleh karena itu distribusi turunan morfin dikontrol secara ketat oleh pemerintah. Karena turunan morfin menimbulkan efek kecanduan, yang terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya, yang masih mempunyai efek analgesik tetapi efek kecanduannya lebih rendah. Gambar 3.2. Struktur Umum Morfin 77

85 Hubungan struktur-aktivitas turunan morfin berdasarkan gugu yang dimilikinya dijelaskan sebagai berikut: a. Gugus Fenolik OH Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik. Gambar 3.3. Metilasi gugus hidroksil fenol menurunkan aktivitas analgesik b. Gugus Alkohol Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan. Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik. Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak obat yang mencapai reseptor, bukan seberapa terikat dengan reseptor. Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien dibandingkan dengan morfin itu sendiri. Reseptor analgesik terletak di otak, untuk mencapai otak maka obat harus terlebih dahului melewati sawar darah otak. Umumnya senyawa yang bersifat polar akan kesulitan menembus membran sawar darah otak. Morfin memiliki tiga gugus polar (fenol, alkohol dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil. Dengan demikian maka analog morfin akan lebih mudah masuk ke otak dan terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih besar sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar. c. Ikatan Rangkap C7 dan C8 Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin. Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesik. Gambar 3.4. Rumus Struktur Dihidroksimorfin 78

86 d. Gugus N-Metil Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor. Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus N-H lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya aktivitas. Gambar 3.5. Substitusi pada gugus N-metil Tabel 3.1. Perbandingan aktifitas analgesik dibanding morfin setelah substitusi pada gugus N-metil Aktifitas analgesik X dibanding morfin NH Normorphine 25% N-Oxydemorphine 0 % Quatemary Salt 0 % e. Cincin Aromatik Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin Aromatik dan nitrogen merupakan dua struktur yang umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid. Cincin Aromatik dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalam efek untuk μ agonis, akan tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan. Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik. 79

87 f. Jembatan Eter Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas. g. Stereokimia Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara alami sebagai enansiomer tunggal. Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai sebuah rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirror-nya. Ini selanjutnya dipisahkan dan Unnatural morfin dites aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak menunjukkan aktivitas. Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah diidentifikasi bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida pada morfin. Reseptor mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan sedemikian rupa sehingga mampu berinteraksi dengan ketiga gugus tadi. Sedangkan pada Unnatural morfin hanya dapt terjadi satu interaksi resptor dalam sekali waktu. Gambar 2.6. Perbandingan morfin dan unnatural morfin Epimerisasi pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga menguntungkan, karena perubahan stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesik. 80

88 Gambar 3.7. Gugus fungsi yang penting dalam ikatan morfin dengan reseptor h. Penghilangan Cincin E Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik. Gambar 3.8. Struktur Morfin i. Penghilangan Cincin D Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu penting. Gambar 3.9. Senyawa morphinan yang dihasilkan setelah penghilangan cincin D 81

89 j. Pembukaan Cincin C dan D Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan yang mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik. Gambar Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah pembukaan cincin C dan D k. Penghilangan cincin B,C, dan D Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang memiliki aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincin B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik. Gambar Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah penghilangan cincin B, C dan D l. Penghilangan cincin B,C,D,dan E Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu metadon. Sementara Cincin Piperidin pada metadon akan terbentuk dalam larutan atau cairan tubuh akibat gaya tarik menarik dipol-dipol. m. Hubungan struktur-aktifitas lain 1) Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik. 2) Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik. 82

90 3) Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik. 4) Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik. 5) Hidrogenasi ikatan rangkap c7-c8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi. 6) Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik. 7) Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas. 8) Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas. 2. Turunan Meperidin Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N- tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik. 3. Turunan Metadon Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin, tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini disebabkan karena ada daya tarik menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil. Contoh: a. Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin. Levanon adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti morfin dan dianjurkan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan. b. Propoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer α (+). Bentuk isomer α(-) dan β-diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah. α (-) Propoksifen mempunyai efek antibatuk yang cukup besar. Aktivitas analgesik α (+) propoksifen kira-kira sama dengan kodein, dengan efek samping lebih rendah. α (+) propoksifen digunakan untuk menekan efek gejala withdrawal morfin dan sebagai analgesik nyeri gigi. Berbeda dengan efek analgesik narkotik yang lain, α (+) propoksifen tidak mempunyai efek antidiare, antibatuk dan antipiretik. C. ANALGETIKA NON NARKOTIK Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik. Analgetika non narkotik bekerja pada perifer dan sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik- 83

91 antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid antiinflamatory Drugs = NSAID) (Siswandono dan Soekardjo, 2008). D. MEKANISME KERJA ANALGETIKA NON NARKOTIK 1. Mekanisme Kerja Analgesik Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesik dengan cara menghambat secara langsung dan selektif enzim-enzim pada Sistem saraf pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin, seperti siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion-ion hidrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi. 2. Mekanisme Kerja Antipiretik Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran darah dan pengeluaran keringat. c. Mekanisme Kerja Antiradang Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme lain adalah menghambat enzim-enzim yang terlibat pada biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena radang. E. PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK 1. Analgetik-Antipiretika Obat golongan ini digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankan gejala penyakit tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit Berdasarkan struktur kimianya obat analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua kelompok yaitu turunan anilin adan para-aminifenol, dan turunan 5-pirazolon. 2. Turunan Anilin dan para-aminofenol Turunan anilin dan p-aminofenol, seperti asetaminofen, asetanilid, dan fanasetin, mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik sebanding dengan aspirin, tapi tidak memiliki efek anti inflamasi dan antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala dan nyeri pada otot atau sendi, dan obat penurun panas yang cukup baik. Efek samping yang 84

92 ditimbulkan antara lain adalah methemoglobin dan hepatotoksik. Struktur umum molekul anilin dan p-aminofenol ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Umum Anilin dan p-aminofenol Hubungan struktur-aktivitas dari senyawa obat turunan anilin dan para-aminofenol adalah sebagai berikut: a. Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar karena menimbulkan methemoglobin, suatu bentuk hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen. b. Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid) dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar menyebabkan pembentukan methemoglobin dan mempengaruhi jantung. Homolog yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai kelarutan dalam air sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga rendah. c. Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehingga tidak menimbulkan efek analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi dapat digunakan sebagai antijamur. d. Para-aminifenol adalah produk metabolic dari anilin, toksisitasnya lebih rendah disbanding anilin dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai oat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya. e. Asetilasi gugus amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan hati. f. Eterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan aktivitas analgesik tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin akan meningkat. g. Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan sulfonat, ke inti benzene akan menghilangkan aktivitas analgesik. h. Etil eter dari asetaminofen (fenasentin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi, tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini dilarang di Indonesia. 85

93 i. Ester salisil dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgesik. 3. Turunan 5-Pirazolon Turunan 5-pirazolon, seperti antipirin, amidopirin, dan metampiron mempunyai aktifitas analgesik-antipiretik dan antirematik serupa dengan aspirin. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasma usus, ginjal, saluran empedu dan usus, neuralgia, migraine, dismenore, nyeri gigi dan nyeri pada rematik. Efek sampinga yang ditimbulkan oleh turunan 5-pirazolon adalah agranulositosis yang dalam beberapa kasus dapat berakibat fatal. Struktur umum molekul 5-Pirazolon ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Umum 5-Pirazolon 4. Anti Radang Bukan Steroid Berdasarkan struktur kimianya obat antiradang bukan steroid dibagi menjadi tujuh kelompok yaitu turunan salisilat, turunan 5-pirazolidindion, turunan asam N-arilantranilat, turunan salisilat, turunan heteroarilasetat, turunan oksikam dan turunan lain-lain. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) 5. Turunan asam salisilat Asam salisilat memiliki aktivitas analgesik antipiretik dan antirematik, tetapi tidak digunakan secara oral karena terlalu toksik. Yang banyak digunakan sebagai analgesik anti piretik adalah senyawa turunannya. Turunan asam salisilat digunakan untuk mengurangi rasa nyeri pada kepala, nyeri otot dan nyeri yang berhubungan dengan rematik. Turunan asam salisilat kurang efektif untuk mengurangi nyeri pada gigi, dismenore, dan nyeri pada kanker, tidak efektif untuk mengurangi nyeri pada kram, kolik dan migraine. Turunan asam salisilat mempunyai efek samping mengiritasi lambung. Iritasi lambung yang akut kemungkinan berhubungan dengan gugus karboksilat yang bersifat asam, sedangkan iritasi kronik kemungkinan disebabkan oleh penghambatan pembentukan prostaglandin E1 dan E2, yaitu suatu senyawa yang dapat meningkatkan vasodilatasi mukosa lambung, sehingga terjadi peningkatan sekresi asam lambung dan vasokonstriksi mukosa lambung, yang menyebabkan nekrosis iskemik dan kerusakan mukosa lambung. Struktur umum molekul turunan asam salisilat ditampilkan pada Gambar

94 Gambar Stuktur Umum Turunan Asam Salisilat Untuk meningkatkan aktivitas analgesik-antipiretik dan menurunkan efek samping, modifikasi struktur turunan asam salisilat telah dilakukan melalui empat jalan, yaitu: 1. Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida. Turunan tipe ini memiliki efek antipiretik rendah dan lebih banyak untuk penggunaan setempat sebagai counterirritant dan obat gosok karena di absorbs dengan baik melalui kulit. Contoh: metilsalisilat, asetaminosasol, natrium salisilat, kolin salisilat, magnesium salisilat dan salisilamid. 2. Substitusi pada gugus hidroksil, Contoh : asam asetil salisilat ( aspirin ) dan salsalat. 3. Modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil. Modifikasi ini berdasarkan pada prinsip salol, dan pada in vivo senyawa di hidrolisis menjadi aspirin. 4. Memasukan gugus hidroksil atau gugus yang lain pada cincin aromatik atau mengubah gugus-gugus fungsional. Contoh : flufensial, diflunisal dan meseklazon. Hubungan struktur-aktivitas turunan asam salisilat dijelaskan pada uraian berikut: 1) Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya. 2) Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar. 3) Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas. 4) Pemasukan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. 5) Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas. 6) Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) dapat meningkatkan aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping, seperti iritasi saluran cerna dan peningkatan waktu pembekuan darah. 7) Efek iritasi dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat. Esterifikasi gugus karboksil akan menurunkan efek iritasi tersebut. Karbetil salisilat adalah ester karbonat dari etil salisilat, ester ini tidak menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa. 6. Turunan 5-Pirazolidindion Turunan 5-Pirazolidindion, seperti fenilbutazon dan oksifenbutazon, adalah antiradang non steroid yang banyak digunakan untuk meringankan rasa nyeri yang berhubungan dengan rematik, penyakit pirai pada sakit persendian. Turunan ini menimbulkan efek samping 87

95 agranulositosis yang cukup besar dan iritasi lambung. Struktur umum molekul 2- Pirizolidindion ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Umum 5-Pirazolidindion 7. Turunan Asam N-Arilantranilat Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat. Turunan Asam N- Arilantranilat digunakan sebagai antiradang pada pengobatan rematik, dan sebagai analgesik untuk mengurangi rasa nyeri yang ringan dan moderat. Turunan ini menimbulkan efek samping san iritasi saluran cerna, mual, diare, nyeri abdominal, anemia, agranulositosis dan trombositopenia. Struktur umum molekul turunan N-arilantranilat ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Umum Turunan N-Arilantranilat Hubungan struktur aktivitas dari senyawa obat yang merupakan turunan N-aritantranilat diuraikan sebagai berikut : 1. Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi bila pada cincin benzene yang terikat atom N mempunyai substituen-substituen pada posisi 2,3, dan 6 2. Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada N-aril berada di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor hipotetik antiradang. Contoh: adanya substituen orto-metil pada asam mefenamat dan orto-klor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktivitas analgesik 3. Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O,S, dan CH2 dapat menurunkan aktivitas. 88

96 Latihan 1) Jelaskan pengertian dari analgetika! 2) Sebutkan dan jelaskan penggolongan analgetika berdasarkan mekanisme kerjanya! 3) Gambarkan dan jelaskan mengenai sisi turunan morfin yang sangat penting untuk timbulnya efek analgesik! 4) Jelaskan penggolongan analgetika non narkotika berdasarkan struktur kimianya! 5) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas analgetika turunan asam salisilat! Petunjuk Jawaban Latihan Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali materi Topik 1 tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Analgetika. Ringkasan 1. Analgetika merupakan senyawa yang dapat menekan fungsi sistem sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri tanpa mempengaruhi kesadaran. 2. Berdasarkan mekanisme kerjanya analgetika dibagi ke dalam analgetika narkotika dan analgetika non narkotika. Analgetika narkotika merupakan senyawa yang dapat menekan sistem saraf pusat secara selektif dan digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, nyeri sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal. Sementara analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan hingga sedang, menurunkan suhu badan pada keadaan demam dan sebagai antiradang. 3. Reseptor analgetika narkotika memiliki tiga sisi yang penting untuk timbulnya efek analgesik, yaitu; (1) struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik melalui ikatan van der waals, (2) tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan obat, (3) lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang - CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin. 4. Analgetika non narkotika dikelompokkan menjadi analgetika-antipiretika dan antiradang non steroid. 89

97 Tes 1 Pilih satu jawaban benar! 1) Senyawa yang dapat menekan sistem saraf pusat secara selektif dan digunakan untuk mengatasi nyeri hebat disebut... A. analgetika-antipiretika B. analgetika narkotika C. analgetika non narkotika D. antiradang 2) Modifikasi terhadap analgetika narkotika turunan morfin yang dapat menurunkan aktivitas analgesik adalah... A. metilasi gugus fenolik OH B. hidrogenasi ikatan rangkap pada C7-C8 C. penutupan gugus alkohol D. Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 3) Modifikasi terhadap analgetika narkotika turunan morfin yang dapat meningkatkan aktivitas analgesik adalah A. pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 B. substansi pada cincin aromatik C. penggantian gugus hidroksil alcohol dengan halogen atau hidrogen D. pembukaan cincin piperidin 4) Berikut ini adalah bagian dari struktur kimia turunan morfin yang penting bagi efek analgesik... A. cincin B B. cincin B dan C C. cincin B,C dan D D. cincin E 5) Senyawa-senyawa morphinan yang dihasilkan dari penghilangan cincin D kecuali... A. 4-phenylpiperidin B. N-metilmorphinan C. Levopropanol D. Levallorphan 6) Asetaminofen merupakan analgetika non narkotika turunan dari... A. aniline dan p-aminofenol B. 5-pirazolon 90

98 C. asam salisilat D. N-arilantranilat 7) Methemoglobin merupakan salah satu efek samping dari turunan aniline dan p- aminofenol, modifikasi yang memungkinkan menurunkan toksisitas yakni... A. eterifikasi gugus hidroksil dengan gugus metil B. eterifkasi gugus hidroksil dengan gugus etil C. asetilasi gugus amino D. semuanya benar 8) Modifikasi pada analgetika non narkotika turunan asam salisilat yang dapat meningkatkan aktivitas analgesik, kecuali... A. substitusi pada gugus hidroksil B. modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil C. memasukkan gugus hidroksi pada cincin aromatik D. esterifikasi gugus hidroksil 9) aspirin merupakan analgetika non narkotika turunan... A. aniline dan p-aminofenol B. 5-pirazolon C. asam salisilat D. N-arilantranilat 10) Modifikasi berikut ini dapat memperpanjang masa kerja obat turunan asam salisilat... A. adanya gugus aril pada posisi 5 B. pemasukan gugus metil pada posisi 3 C. adanya gugus amino pada posisi 4 D. adanya gugus diflourofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat 91

99 Topik 2 Hubungan Struktur-Aktivitas Obat-obat Golongan Anestetika Obat-obat golongan anestetika umumnya digunakan dalam pembedahan/operasi. Penggunaannya dimaksudkan untuk mencapai keadaan pingsan, merintangi rangsangan nyeri (analgesia), memblokir reaksi refleks terhadap manipulasi pembedahan serta menimbulkan pelemasan otot (relaksasi). Berdasarkan jenis terapinya anestetika digolongkan ke dalam anestetika umum dan anestetika lokal (setempat). A. ANESTETIKA UMUM Anestetika umum adalah obat yang dapat menimbulkan anesthesia atau narkosa, yakni suatu keadaan depresi umum di susunan saraf pusat yang bersifat reversible, dimana seluruh perasaan dan kesadaran ditiadakan, sehingga agak mirip keadaan pingsan. Anestetika umum dapat menekan SSP secara bertahap, yakni : 1. Analgesia : kesadaran berkurang, rasa nyeri hilang dan terjadi euphoria (rasa nyaman) yang disertai impian yang mirip halusinasi. 2. Eksitasi : kesadaran hilang dan timbul kegelisahan, hingga tahap ini disebut juga taraf induksi. 3. Anesthesia : pernapasan menjadi dangkal dan teratur, seperti pada keadaan tidur (pernapasan perut), gerakan mata dan reflex mata hilang, sedangkan otot menjadi lemas. 4. Kelumpuhan sumsum tulang : kegiatan jantung dan pernapasan terhenti. Tahap ini sedapat mungkin dihindari. Berdasarkan penggunaannya anestetika umum ini dibagi ke dalam dua kelompok yakni anestetika inhalasi dan anestetika intravena yang akan dijelaskan berikut ini. 1. Anestetika Inhalasi Anestetik inhalasi yang umum digunakan saat ini adalah dinitrogen oksida (N2O), halotan, isofluran, desfluran, dan sevofluran. Rumus kimia dari senyawa-senyawa tersebut dapat dilihat pada gambar di bawah. Anestetika umum tidak memiliki gugus farmakofor, meski demikian struktur kimianya memiliki hubungan dengan aktivitas dari molekul obat. 92

100 Gambar Struktur Kimia Anestetika Inhalasi Hubungan struktur aktivitas anestetika inhalasi dijelaskan pada uraian berikut : a. Alkana/Sikloalkana Penelitian pertama mengenai hubungan struktur aktivitas anestetika umum dilakukan oleh Meyer dan Overton pada tahun 1880an. Penelitian ini menemukan adanya hubungan yang positif antara potensi anestetik dengan kelarutannya di dalam minyak zaitun. Potensi anestetik alkana, sikloalkana dan hidrokarbon aromatik meningkat berbanding lurus dengan jumlah atom karbon dalam strukturnya hingga batas tertentu. Pada n-alkana batas tersebut adalah 10, dimana n-dekana memiliki potensi anestetik yang minimal. Pada sikloalkana, batasannya adalah delapan (8) dimana siklooktana tidak menunjukkan adanya potensi anestetik pada tikus. Berkurangnya aktivitas anestetik hingga batas atom karbon tertentu bisa saja disebabkan oleh sulitnya mencapai organ target (karena berkurangnya tekanan penguapan atau sukar larut dalam darah) atau ketidakmampuan terikat pada tempat kerja (site of action). Gambar Struktur n-alkana dan sikloalkana Sikloalkana dengan jumlah atom C yang sama banyak dengan n-alkana memiliki aktivitas anestetik yang lebih poten dibanding hidrokarbon rantai lurus. Contohnya nilai MAC (minimum alveolar concentration) dari siklopropan pada tikus adalah seperlima dari nilai MAC n-propana. Semakin kecil nilai MAC semakin besar aktivitas anestetiknya. 93

101 b. Alkanol Potensi yang serupa juga terlihat pada meningkatnya jumlah rantai karbon pada alkanol. Alkanol dengan jumlah atom karbon yang sama dengan alkana memiliki aktivitas yang lebih baik. Gambar Struktur Alkanol c. Efek Halogenasi/ Eter terhalogenasi Eter dan siklopropan merupakan anestetika inhalasi pertama yang digunakan pada tahun 1800an. Senyawa-senyawa ini menyebabkan laryngospasm, selain itu keduanya bersifat eksplosif dan mudah terbakar sehingga butuh penanganan khusus. Beberapa penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa menghalogenasi eter akan mengurangi sifat mudah terbakar, meningkatkan stabilitas dan aktivitas anestetiknya. Halogen dengan massa atom yang lebih besar akan meningkatkan potensi lebih baik dibandingkan halogen massa atom kecil. Contohnya mengganti florin(f) pada desfluran (CF2HOCFHCF3) dengan klorin (Cl) menjadi isofluran (CF2HOCClHCF3) akan meningkatkan aktivitas lebih dari 4 kali aktivitas desfluran. Menggantikan klorin dengan bromine (Br) (CF2HOCBrHCF3) akan meningkatkan aktivitas 3 kali lipat dari sebelumnya. Secara umum eter terhalogenasi akan mengurangi efek laryngospasm namun sayangnya halogenasi akan meningkatkan potensi obat sehingga menyebabkan aritmia jantung dan konvulsi (kejang-kejang). Metil etil eter diketahui lebih stabil dan lebih poten dibandingkan dietil eter. d. Efek ikatan jenuh (saturasi) Penambahan ikatan rangkap dua atau ikatan rangkap tiga pada molekul anestetika yang memiliki enam atom C atau kurang, akan meningkatkan aktivitas anestetik. Contoh efek ikatan jenuh dijelaskan pada uraian berikut: (1) Dinitrogen oksida (N2O) Dinitrogen oksida akan berwujud gas pada suhu ruang, dan akan berwujud cairan bila disimpan dalam wadah silinder metal bertekanan. Dinitrogen oksida merupakan anestetika disosiatif dan menyebabkan euphoria ringan dan halusinasi. Karena potensinya yang rendah (MAC=104%), maka N2O ini tidak dapat digunakan secara tunggal sebagai anestetika dalam operasi. Bila digunakan secara tunggal maka pasien harus menghirup dalam-dalam N2O sebagai pengganti oksigen. Hal ini akan menyebabkan hipoksia dan dapat menyebabkan kematian. N2O dapat menonaktifkan enzim methionine synthase, yakni suatu enzim yang penting dalam sintesa DNA sehingga tidak boleh digunakan pada ibu hamil dan pasien defisiensi vitamin B12. N2O merupakan anestetika yang populer digunakan oleh dokter gigi dan umumnya disebut 94

102 sebagai gas ketawa. Untuk operasi, N2O digunakan bersama dengan anestetika lainnya. (2) Halotan Halotan merupakan etana terhalogenasi (F, Cl dan Br) yang berbentuk cairan, tidak mudah terbakar, tidak berbau tajam dan mudah menguap yang diperkenalkan pada tahun Halotan dapat meningkatkan denyut jantung, menyebabkan aritmia jantung, meningkatkan aliran darah otak dan tekanan intracranial. Halotan sangat mudah teroksidasi bila terpapar sinar matahari menjadi HCl, HBr, Cl -, Br - dan fosgen (COCl2), sehingga untuk mencegah oksidasi maka halotan sebaiknya ditempatkan pada wadah botol coklat dengan menambahkan timol 0,01% sebagai penstabil. Halotan memiliki potensi anestetika yang tinggi (MAC 0,75%),koefisien partisi darah:gas adalah 2,4. (3) Metoksifluran Metoksifluran merupakan cairan yang mudah menguap (bp=105 o C), memiliki koefisien partisi darah: gas yang tinggi sehingga masa induksi lama begitupula dengan masa recovery (sadar kembali). Sekitar 75% obat termetabolisme menjadi dikloroasetat, difluorometoksiasetat, oksalat dan ion flourida (F - ). Metoksifluran bersifat nefrotoksik, sehingga pada tahun 2000 izin edarnya telah dicabut di AS dengan alasan keamanan. (4) Enfluran Enfluran merupakan cairan yang mudah menguap (bp=56,5 o C), koefisien partisi darah: gas adalah 1,8 dan MAC 1,68%. Sekitar 2-8% obat ini termetabolisme utamanya menjadi kloroflorometil karbon. Enfluran kemungkinan meningkatkan denyut jantung, menyebabkan aritmia jantung, meningkatkan aliran darah otak dan meningkatkan tekanan intracranial, namun efeknya lebih ringan dibandingkan halotan. Enfluran dapat menyebabkan konvulsi klonik-tonik bila digunakan pada konsentrasi tinggi sehingga tidak dianjurkan pada pasien dengan penyakit kejang. (5) Isofluran Isofluran merupakan cairan yang mudah menguap (bp=48,5 o C), koefisien partisi darah: gas adalah 1,43, MAC 1,15% dan memiliki kelarutan yang tinggi dalam lemak. Isofluran merupakan struktur isomer dari enfluran. Isofluran dapat mengiritasi pernafasan namun efeknya lebih ringan dibandingkan desfluran. Sekitar 0,2% obat akan termetabolisme dan sisanya akan dikeluarkan lewat pernafasan tanpa diubah. Resiko hepatoksisitas dan nefrotoksisitasnya jauh lebih rendah dibandingkan metoksifluran. Belum ada laporan terjadinya kejang pada penggunaan isofluran. (6) Desfluran Desfluran merupakan cairan yang sangat mudah menguap (bp=22,8 o C), tidak berwarna, koefisien partisi darah:gas 0,42 dan MAC 7,3%. Rendahnya koefisien partisi darah:gas menyebabkan waktu induksi yang lebih singkat begitupun dengan masa recovery. Desfluran tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak karena meningkatkan insiden laringospasm (50%), batuk (72%), dan meningkatnya sekresi (21%). Hanya sekitar 0,02% desfluran yang termetabolisme, dan sisanya dikeluarkan melalui urin. Desfluran melepaskan sedikit ion flour dan sangat sedikit asam 95

103 trifloroasetat. Fakta ini sejalan dengan tidak adanya laporan desfluran menyebabkan kerusakan hati dan ginjal. (7) Sevofluran Sevofluran merupakan cairan yang mudah menguap, tidak berbau tajam, tidak mudah terbakar, dan tidak mudah meledak (bp=58,6 o C). Koefisien partisi darah: gas 0,65, koefisien partisi minyak:gas 50 dan MAC 2,1%. Sekitar 5-8% obat termetabolisme menjadi heksafloroisopropanol, CO2, dan ion florida yang dapat menyebabkan nefrotoksik. Sevofluran telah dilaporkan menyebabkan epilepsy, kejang saat operasi khususnya pada anak-anak. (8) Xenon Xenon merupakan gas inert yang tidak mudah terbakar dan tidak mudah meledak. Memiliki koefisien partisi darah:gas yang rendah (0,12) sehingga onset dan recoverynya cepat, namun potensi anestetiknya lemah dengan nilai MAC 71%. Gas xenon diproduksi dalam jumlah sedikit sehingga harganya sangat mahal. Rendahnya kemungkinan efek samping dan ramah lingkungan (tidak menyebabkan kerusakan pada lapisan ozon) menempatkan xenon sebagai anestetika yang menarik untuk dikembangkan. B. ANESTETIKA INTRAVENA 1. Propofol Propofol merupakan injeksi hipnotik-sedatif yang digunakan untuk menginduksi anesthesia dan sedasi. Propofol agak sukar larut dalam air, sehingga diformulasi dalam emulsi tipe minyak dalam air. Meski tidak memiliki struktur kimia yang sama dengan anestetika inhalasi propofol juga merupakan modulator positif reseptor GABAA- Propofol memiliki onset yang cepat serta masa recovery yang singkat. Struktur kimia propofol ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur kimia propofol 2. Etomidat Etomidat merupakan imidazol terkarboksilasi yang digunakan untuk menginduksi anesthesia umum. Etomidat terdistribusi dengan cepat setelah pemberian secara intravena ke seluruh tubuh, dan konsentrasi pada jaringan biasanya sama atau melebihi konsentrasi plasma. Kelarutan dalam lemak yang tinggi, sehingga obat dapat dengan mudah menembus sawar darah otak, dimana konsentrasi tertinggi dalam otak tercapai hanya dalam 1 menit 96

104 setelah administrasi. Mekanisme kerja etomidat diduga berasal dari modulasi positif reseptor GABAA. Struktur kimia etomidat ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Kimia Etomidat 3. Ketamin Ketamin merupakan obat yang beraksi cepat yang dapat digunakan untuk induksi anesthesia baik digunakan secara tunggal maupun kombinasi dengan obat lainnya. Berbeda dengan anestetika umum lainnya, ketamin tidak beraksi pada reseptor GABAA. Ketamin beraksi sebagai antagonis non-kompetitif terhadap reseptor glutamay yakni N-methyl-Daspartate (NMDA) yang terletak di otak. Struktur kimia ketamin ditampilkan pada Gambar C. ANESTETIKA LOKAL (SETEMPAT) Gambar Struktur Kimia Ketamin Anestetika lokal adalah obat yang menghasilkan keadaan anesthesia setempat dengan cara memblok penghantaran saraf secara reversible. Anesthesia setempat merupakan hilangnya rasa atau fungsi gerak pada bagian tubuh tertentu. Anestetika setempat digunakan secara setempat/lokal pada jaringan saraf dalam kadar yang cukup. Efeknya dihasilkan dari kemampuan memblok impuls saraf dari saraf aferen kulit, permukaan mukosa dan otot ke sistem saraf pusat. Sifat-sifat ideal yang diinginkan dari anestetika lokal yakni : 1. Tidak mengiritasi jaringan dan tidak menyebabkan kerusakan permanen 2. Toksisitas sistemik rendah 3. Efektif jika disuntikkan ke dalam jaringan atau digunakan secara setempat di kulit atau membran mukosa. 4. Awal kerja anesthesia cepat dengan masa kerja yang pendek. 97

105 1. Mekanisme Kerja Anestetika Lokal Obat anestetika setempat bekerja dengan cara mencegah transmisi impuls sepanjang serat saraf dan pada ujung saraf. Pemblokan ini menyebabkan hambatan depolarisasi dan pertukaran ion. Pada keadaan istirahat, membran saraf yang terpolarisasi bersifat impermeable selektif terhadap ion natrium. Pada fase awal depolarisasi, impuls saraf mengakibatkan pelepasan ion kalsium terikat sehingga terjadi peningkatan permeabilitas terhadap ion natrium. Depolarisasi terjadi akibat gangguan aliran ion Na + dan K + dalam melintasi membran. Anestetika lokal dapat menghambat pelepasan ion kalsium terikat atau menggantikan ion kalsium pada tempatnya sehingga menstabilkan membran terhadap depolarisasi, akibatnya impuls saraf tidak ditransmisikan. Molekul anestetika lokal yang berikatan dengan membran dapat mempengaruhi permeabilitas membran dengan cara menimbulkan gangguan pada lemak penyusun membran saraf. Molekul anestetika lokal juga meningkatkan tekanan permukaan lapisan lemak dan menutup pori tempat lewat ion-ion. Kedua mekanisme tersebut menghalangi terbukanya saluran ion natrium dan menyebabkan penurunan permeabilitas, suatu perubahan penting untuk menghasilkan potensial aksi dan transmisi impuls. 2. Hubungan Struktur Aktivitas Anestetika Lokal Struktur kimia dari kebanyakan anestetika lokal sebagaimana ditunjukkan pada Gambar Struktur umum anestetika lokal terdiri atas 3 bagian penting yaitu: cincin aromatik, rantai antara (linker), dan gugus amin yang biasanya adalah tersier amin dengan pka antara 7,5 9,0. Gambar Struktur Umum Anestetika Lokal Penjelasan dari masing-masing bagian pada strukur umum anestetika lokal diuraikan sebagai berikut: (1) Cincin aromatik Cincin aromatik merupakan bagian lipofilik dari anestetika lokal yang membantu dalam penetrasi ke dalam membran biologis. Adanya substituent pada cincin aromatik dapat meningkatkan sifat lipofilik dari cincin sehingga meningkatkan aktivitas. Substituent lipofilik dapat meningkatkan kemampuan molekul untuk berpenetrasi ke dalam membran saraf dan meningkatkan afinitasnya pada reseptor. (2) Rantai antara (linker) Rantai antara (linker) biasanya adalah suatu ester atau gugus amida sepanjang rantai hidrofobik dengan panjang yang berbeda-beda. Umumnya apabila jumlah atom karbon pada rantai antara meningkat, maka kelarutan dalam lemak, ikatan protein, durasi dan toksisitas juga meningkat. Ester dan amida merupakan bioisosterik yang memiliki kemiripan dalam hal 98

106 ukuran, bentuk dan struktur elektroniknya. Kemiripan dalam struktur kimia ini menandakan bahwa ester dan amida memiliki sifat ikatan yang sama dan biasanya berbeda hanya pada stabilitasnya in vitro dan in vivo. Molekul yang memiliki rantai antara berupa amida lebih stabil dibandingkan dengan ester serta memiliki t ½ yang lebih panjang dibanding ester. (3) Gugus Amin/Nitrogen Anestetika lokal umumnya mempunyai nitrogen tersier dengan pka antara 7,5 dan 9,5. Pada ph fisiologis molekul akan berada pada bentuk kation dan bentuk netral. Pada ph fisiologis jumlah molekul anestetika yang terionisasi dan tidak terionisasi dapat dihitung dengan persamaan Henderson-Hasselbalch : ph = pka + log ([B]/[BH + ]) Teori hubungan struktur aktivitas anestetika terbaru menyatakan bahwa komponen anestetika yang terikat pada reseptor anestetik dalam kanal natrium adalah bentuk terionisasi. Molekul berpenetrasi ke dalam membrane sel dalam bentuk kation, di dalam sel molekul akan mengalami keadaan setimbang dan terionisasi menjadi bentuk kation kembali. Bentuk terionisasi inilah yang kemudian terikat pada reseptor anesthetic. Berdasarkan struktur kimianya anestetika lokal dikelompokkan menjadi dua alkaloida yakni kokain dan isogramin. Kokain adalah ester aminoalkil benzoate, sedangkan isogramin adalah turunan 2-(aminoalkil) indol. 3. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Asam Benzoat Turunan asam benzoat adalah senyawa sintetik yang diturunkan dari struktur kokain. Struktur molekul turunan asam benzoat ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Kimia Turunan Asam Benzoat Ketiga kelompok konstituen dapat digantikan oleh gugus isosterik. Sebagai contoh: gugus -COO- dapat digantikan oleh gugus -CONH-. Untuk aktivitas anestetik, adanya keseimbangan antara bagian lipofilik dan hidrofilik dari molekul sangat penting. Berikut penjelasan dari masing-masing gugus terhadap aktivitas turunan asam benzoat. Gugus Aril 1. Radikal aril terikat secara langsung ke gugus karbonil atau terikat melalui gugus vinil. Jika sistem terkonjugasi ikatan rangkap diputus melalui pemasukan gugus -CH2- atau - CH2-CH2- (alkilen) antara cincin aromatik dan gugus karbonil, aktivitas akan turun atau hilang. 2. Ester-ester asam karboksilat alisiklik dan aril alifatik bersifat aktif, konjugasi gugus aromatik dengan karbonil akan meningkatkan aktivitas anestetik setempat. 99

107 3. Substitusi gugus aril dengan substituent yang meningkatkan kerapatan elektron oksigen karbonil (donor elektron) dapat meningkatkan aktivitas karena senyawa yang dihasilkan terikat ke reseptor lebih kuat. 4. Substitusi gugus aril dengan substituent akseptor elektron (contoh NO2) akan menurunkan atau menghilangkan aktivitas karena senyawa tidak dapat terikat ke reseptor. Jembatan X 1. Susbtituen X dapat berupa atom karbon, oksigen, nitrogen atau sulfur. Modifikasi ini sangat menentukan kelompok kimia tiap turunan senyawa dan juga mempengaruhi masa kerja dan toksisitas relatif. Pada umumnya, amida (X=N) lebih resisten terhadap hidrolisis metabolic daripada ester (X=O). Tioester (X=S) dapat menyebabkan dermatitis. 2. Resistensi turunan amida terhadap hidrolisis ditingkatkan oleh efek sterik gugus metil pada posisi orto gugus amida yang memberikan halangan sterik terhadap serangan pada karbonil. Gugus Aminoalkil 1. Gugus aminoalkil tidak penting untuk aktivitas anestetik setempat, tetapi digunakan untuk membentuk garam yang larut air. 2. Gugus amino dianggap bagian hidrofilik molekul anestetika setempat. Amina tersier menghasilkan obat yang lebih bermanfaat; amina sekunder bekerja lebih lama tetapi lebih mengiritasi; amina primer tidak terlalu aktif dan menyebabkan iritasi. 3. Gugus alkil yang merupakan rantai penghubung terikat ke X terutama mempengaruhi kelarutan relatif dalam lemak (koefisien distribusi) 4. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Lidokain Struktur molekul turunan asam benzoat ditampilkan pada Gambar berikut ini. Penjelasan dari masing-masing gugus terhadap aktivitas turunan lidokain disampaikan pada uraian berikut. Gambar Struktur Umum Turunan Lidokain Gugus Aril 1. Obat anestetika lokal yang bermanfaat secara klinik dari tipe ini mempunyai gugus fenil yang terikat pada atom karbon sp 2 melalui jembatan nitrogen. 2. Substitusi gugus fenil dengan metil pada posisi 2, atau 2 dan 6, meningkatkan aktivitas 3. Ikatan amida lebih stabil terhadap hidrolisis dibanding ikatan ester 100

108 Substituen X X dapat berupa atom karbon (isogramin), oksigen (lidokain), atau nitrogen (fenakain). Turunan lidokain (X=O) lebih bermanfaat secara klinik. Gugus Aminoalkil Pengaruhnya serupa dengan turunan asam benzoat. 5. Klasifikasi/Pengelompokan Anestetika Lokal Berdasarkan masa kerjanya, anestetika lokal dikelompokkan menjadi tiga yaitu anestetika dengan: a. Masa kerja pendek, contohnya kloroprokain dan prokain b. Masa kerja sedang, contohnya kokain, lidokain, mepivakain, dan priloksin c. Masa kerja lama, contohnya bupivakain, dibukain, etidokain, dan tetrakain Saat ini, anestetika lokal yang digunakan pada pengobatan dikelompokkan menjadi tiga golongan yaitu turunan ester, turunan amida dan turunan lain-lain. Masing-masing golongan diuraiakan sebagai berikut. a. Turunan Ester 1. Turunan Ester Asam Benzoat Contoh anestetika lokal yang merupakan golongan turunan ester asam benzoat adalah kokain, meprilkain, isobukain, siklometilkain, piperokain, dan masingmasing dijelaskan sebagai berikut. a. Kokain, merupakan alkaloida yang diperoleh dari daun Erythroxylon coca L dan spesies Erythroxylon lainnya. Molekul kokain mengandung bagian ekgonin yang mempunyai empat atom karbon asimetris. Atom C-1 dan C-5 berhubungan intramolekuler sehingga hanya terdapat delapan isomer aktif optic (empat rasemat). Pada kokain, gugus benziloksi (C-3) dan metoksikarbonil (C-2) adalah cis terhadap jembatan nitrogen. Pada (+)-pseudokokain yang juga aktif, gugus metoksikarbonil pada posisi trans. Kokain bersifat memutar bidang polarisasi ke kiri. Toksisitas kokain menghalangi pemakaian untuk selain anesthesia topical, dan bahkan untuk anesthesia topical penggunaannya dibatasi karena dikhawatirkan menyebabkan reaksi sistemik dan adiksi. Struktur kimia kokain ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Kimia Kokain 101

109 b. Meprilkain, terutama digunakan pada tindakan kedokteran gigi dalam bentuk larutan yang mengandung epinefrin, untuk anesthesia infiltrasi dan pemblokan saraf. Meprilkain lebih poten dan terhidrolisis lebih cepat dalam serum dibanding prokain. Digunakan pada kedokteran gigi, untuk infiltrasi dan pemblok saraf (larutan 2% yang mengandung epinefrin 1:50.000). Struktur kimia meprilkain ditampilkan pada Gambar 3.27 Gambar Struktur Kimia Meprikain dan Isobukain c. Isobukain, strukturnya berbeda dengan meprilkain karena mempunyai gugus N- isobutil sebagai pengganti gugus propil dan meprilkain. Isobukain lebih aktif seperti meprilkain dan mempunyai masa kerja lebih pendek daripada prokain. Juga digunakan pada kedokteran gigi untuk infiltrasi dan pemblok saraf (larutan 2% yang mengandung epinefrin 1:65.000). d. Siklometilkain adalah anestetika lokal yang efektif pada kulit yang rusak atau berpenyakit (luka bakar, abrasi) dan pada membrane mukosa rectal serta urogenital. Tidak boleh untuk penggunaan pada membrane mukosa sistem pernafasan bagian atas atau mata. Digunakan sebagai salep atau krim 0,25-1%. e. Piperokain, strukturnya berbeda dengan siklometilkain karena tidak adanya gugus 4-sikloheksiloksi. Digunakan terutama untuk anesthesia mata (larutan 2-4%), hidung dan tenggorokan (2-10%), untuk infiltrasi dan pemblok saraf (0,5-2%). Struktur kimia piperokain dan siklometikain ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Kimia Piperokain dan Siklometikain 2. Turunan Ester Asam Aminobenzoat Obat anestetika lokal kelompok ini tidak boleh digunakan bersama dengan turunan sulfonamide karena potensi inkompatibilatas farmakologi. Produk hidrolisisnya adalah asam p-aminobenzoat (p-aminobenzoic acid, PABA); sulfonamide merupakan penghambat PABA dalam biosintesis asam dihidrofolat. 102

110 Contoh anestetika lokal yang merupakan turunan ester asam aminobenzoat adalah benzokain, prokain, klorprokain, dan tetrakain. Struktur molekul secara umum dari anestetika lokal yang merupakan turunan ester asam aminobenzoat ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Turunan Ester Asam Benzoat Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan ester asam aminobenzoat dapat dilihat pada Tabel 3.2. dibawah ini. Tabel 3.2. Hubungan Struktur dan Sifat Kimia Fisika Turunan Ester Asam Aminobenzoat R1 R2 R3 NAMA OBAT P % PENGIKATAN PROTEIN PKA LAMA KERJA (MENIT) H H H BENZOKAIN H N(C2H5)2 H PROKAIN 0,6 5,8 8,9 50 H N(C2H5)2 CL KLORPROKAIN 0,14-8,7 15 N- C4H9 N(CH3)2 H TETRAKAIN ,4 175 Penjelasan dari masing-masing turunan ester asam aminobenzoat diuraikan sebagai berikut: a) Benzokain adalah ester-etil p-aminobenzoat. Benzokain dan homolognya tidak mempunyai gugus amino alifatis untuk membentuk garam. Elektron bebas pada nitrogen aromatik terdelokalisasi oleh cincin dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat sehingga pembentukan garam yang larut air tidak memungkinkan. Oleh karena itu benzokain dan turunannya tidak dapat dibuat untuk sediaan injeksi. Benzokain dapat diabsorpsi melalui permukaan luka dan membrane mukosa untuk meredakan nyeri yang berhubungan dengan luka bernanah, luka tergores dan permukaan mukosa yang meradang. Kerjanya berlangsung hanya selama kontak dengan kulit atau permukaan mukosa. Benzokain digunakan dalam bentuk krim dan salep pada kadar 1-20%, bersifat tidak mengiritasi dan tidak toksik. b) Prokain Hidroklorida, merupakan prototip amina aromatik primer sasaran dekomposisi oksidatif. Disamping itu gugus aromatik primer dpat bereaksi dengan glukosa membentuk prokain N-glukosida, tetapi tidak mengubah efek 103

111 klinik secara bermakna. Prokain HCl tidak efektif pada kulit utuh atau membrane mukosa, tetapi cepat bekerja jika digunakan secara infiltrasi. c) Klorprokain, analog prokain yang mempunyai substituent klor pada posisi 2 cincin aromatik. Atom klor yang menarik elektron menurunkan kestabilan gugus ester terhadap hidrolisis sehingga klorprokain terhidrolisis dalam plasma empat kali lebih cepat dibanding prokain. d) Tetrakain merupakan senyawa yang paling mudah diabsorpsi diantara analog prokain. Kecepatan absorpsi oleh membrane mukosa hampir sama dengan injeksi intavena, sedangkan prokain diabsorpsi lebih lambat. Perbedaan absorpsi ini karena perbedaan kelarutan dalam lemak. Adanya gugus n-butil yang nonpolar pada atom nitrogen aromatik meningkatkan kelarutan tetrakain dalam lemak. Tetrakain sepuluhkali lebih poten dan lebih toksik daripada prokain. b. Turunan Amida Contoh obat dari golongan turunan aminda adalah: bupivakain, butanilikain, dibukain, etidokain, lidokain, mepivakain, oksetazain, prilokain, tolikain dan trimekain. Struktur molekul secara umum dari anestetika lokal turunan amida ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur molekul anestetika lokal turunan amida (secara umum) Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan anilida ditampikan pada Tabel 3.3 berikut. Tabel 3.3. Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan anilida R1 R2 NAMA OBAT P % PENGIKATAN PROTEIN PKA LAMA KERJA (MENIT) CH3 -CH2-N(C2H5)2 LIDOKAIN 2,9 64 7, CH3 MEVIPAKAIN 0,8 77 7,69 60 H -CH(CH3)-NH- CH2CH2CH3 PRILOKAIN 0,9 50 7, CH3 BUPIVAKAIN , CH3 -CH(C2H5)- N(C2H5)2 ETIDOKAIN , Penjelasan dari masing-masing turunan amida diuraikan sebagai berikut: a) Lidokain, senyawa mempunyai potensi sekitar dua kali prokain dan toksisitasnya sati setengah kali. reaksi samping sistemik dan efek iritasi lokalnya kecil. Lidokain relatif bebas reaksi sensitisasi dan tampak tidak ada sensitisasi silang dengan 104

112 turunan asam benzoate. Bentuk basa dan garam HCl-nya efektif sebagai anestetik setempat topical. Lidokain HCl digunakan untuk anesthesia infiltrasi, pemblokan saraf perifer, dan anesthesia epidural. Dosis pemakaian setempat adalah 3-5%. b) Mepivakain HCl, digunakan sebagai campuran rasemat karena kedua isomer optiknya mempunyai toksisitas dan potensi yang sama; potensi dan toksisitasnya sebanding dengan lidokain. Masa kerjanya lebih besar daripada lidokain, walaupun tanpa vasokonstriktor. Tidak digunakan sebagai anestetika setempat topical. c) Prilokain HCl, senyawa mempunyai stabilitas, potensi, toksisitas dan masa kerja seperti anilida lainnya, masa kerjanya di antara lidokain dan mepivakain. Efek sampingnya serupa anilida lainnya kecuali methemoglobinemia. Metabolit utama prilokain adalah o-toluidin yang menyebabkan methemoglobinemia. Sedangkan hasil metabolit lidokain dan anilida lainnya tidak menyebabkan methemoglobinemia. d) Bupivakain HCl, strukturnya berhubungan dengan mepivakain dan sifatnya sangat mirip. Masa kerjanya 2-3 kali lidokain dan mepivakain, 20-30% lebih lama daripada tetrakain. Potensinya sebanding dengan tetrakain tetapi sekitar 4 kali mepivakain dan lidokain. e) Etidokain HCl, strukturnya berhubungan erat dengan lidokain. Sifat kimia fisika serta aktivitas farmakologisnya sangat menyerupai lidokain tetapi mempunyai potensi anestetik lebih besar dan masa kerja lebih panjang. c. Turunan Lain-lain Obat-obat golongan ini tidak berhubungan secara struktur. Contoh anestetika lokal dari golongan turunan lain-lain adalah fenakain, dimetisokuin, diperodon, pramoksin, diklonin, dibukain, dan zolamin. Penjelasan dari masing-masing turunan lai-lain diuraikan sebagai berikut: 1. Fenakain HCl, strukturnya berhubungan dengan anilida; cincin aromatiknya terikat karbon sp 2 melalui jembatan nitrogen. Fenakain sedikit mengiritasi, lebih toksik daripada kokain dan tidak dapat digunakan untuk injeksi, tetapi bekerja cepat dan sangat efektif pada membran mukosa. Karena toksisitasnya, terutama hanya digunakan pada oftalmologi sebagai larutan 1% atau salep 1-2 %. 2. Diperodon HCl, strukturnya seperti anilida sehingga hasil hidrolisisnya adalah aniline dan mempunyai efek samping toksis methemoglobinemia. Setelah injeksi intravena, diperodon HCl mempunyai toksisitas sebanding dengan kokain. Senyawa ini digunakan untuk meredakan nyeri dan iritasi pada abrasi kulit dan membrane mukosa, terutama hemoroid. Dosis untuk pemakaian setempat : 1%. 3. Dimetisokuin HCl, strukturnya dianggap berhubungan dengan turunan asam benzoate : cincin fenil terikat langsung pada karbon sp 2 dan rantai samping basa terikat oleh jembatan oksigen. Senyawa ini aman dan efektif untuk pemakaian umum sebagai anestetika topical. Dosis untuk pemakaian setempat : 0,5%. 105

113 4. Pramoksin HCl, terlalu mengiritasi untuk penggunaan pada mata tetapi merupakan anestetika setempat dengan indeks sensitisasi dengan reaksi toksis rendah. Digunakan untuk meredakan nyeri dan gatal karena gigitan serangga, luka ringan dan hemoroid. Dosis untuk pemakaian setempat : 1%. 5. Dibukain HCl, senyawa anestetika setempat yang sangat poten dengan masa kerja yang panjang. Strukturnya mengandung gugus amida yang sukar terhidrolisis dalam serum dan dimetabolisis agak lambat, sehingga toksisitas senyawa juga tinggi. Dosis untuk pemakaian setempat : 0,5 1%. Latihan 1) Jelaskan pengetian anestetika! 2) Jelaskan perbedaan antara anestetika umum dan anestetika lokal! 3) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas anestetika inhalasi! 4) Jelaskan mekanisme kerja anestetika lokal! 5) Jelaskan hubungan struktur aktivitas anestetika lokal pada umumnya! Petunjuk Jawaban Latihan Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2 tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Anestetika. Ringkasan 1. Berdasarkan jenis terapinya anestetika digolongkan ke dalam anestetika umum dan anestetika lokal (setempat). Anestetika umum adalah obat yang dapat menimbulkan anesthesia atau narkosa, yakni suatu keadaan depresi umum di susunan saraf pusat yang bersifat reversible, dimana seluruh perasaan dan kesadaran ditiadakan, sehingga agak mirip keadaan pingsan. Anestetika lokal adalah obat yang menghasilkan keadaan anesthesia setempat dengan cara memblok penghantaran saraf secara reversible. Anesthesia setempat merupakan hilangnya rasa atau fungsi gerak pada bagian tubuh tertentu. 2. Pada anestetika umum khususnya anestetika inhalasi, semakin panjang jumlah atom C pada rantai hidrokarbon semakin tinggi aktivitas anestesianya hingga pada batas tertentu, yakni 10 untuk n-alkana dan 8 untuk sikloalkana, hal yang berlaku untuk n- alkanol. 3. Eter terhalogenasi dapat meningkatkan aktivitas anesthesia dan mengurangi toksisitas 4. Adanya penambahan ikatan jenuh pada anestetika inhalasi dapat meningkatkan aktivitas. 106

114 5. Anestetika lokal umumnya terdiri atas tiga bagian yakni bagian lipofilik (cincin aromatik), rantai antara (linker), dan bagian hidrofilik (gugus amin), dimana ketiga bagian ini sangat penting dalam menentukan aktivitas anesthesia. Tes 2 Pilih satu jawaban benar! 1) Berikut ini merupakan anestetika inhalasi kecuali... A. halotan B. enfluran C. xenon D. propofol 2) Tahapan anesthesia secara berurutan yakni... A. analgesia-eksitasi-anestesia-kelumpuhan sumsum tulang belakang B. eksitasi-analgesia-kelumpuhan sumsum tulang belakang -anestesia C. analgesia-eksitasi-kelumpuhan sumsum tulang belakang -anestesia D. analgesia-anestesia-eksitasi-kelumpuhan sumsum tulang belakang 3) Semakin panjang atom karbon pada anestetika inhalasi semakin poten senyawa tersebut hingga batas tertentu. Batas panjang atom karbon pada senyawa sikloalkana sebagai anestetika inhalasi adalah... A. 6 B. 8 C. 10 D. 12 4) Hal-hal berikut ini dapat meningkatkan aktivitas anestetika inhalasi kecuali... A. menambahkan ikatan rangkap dua B. menambahkan ikatan rangkap tiga C. menambah jumlah atom karbon hingga lebih dari 10 D. menghalogenasi eter 5) Nilai MAC (Minumum Alveolar Concentration) menentukan aktivitas anesthesia. Pernyataan berikut ini yang benar mengenai nilai MAC adalah... A. semakin rendah nilai MAC semakin tinggi aktivitasnya B. semakin rendah nilai MAC semakin rendah aktivitasnya C. semakin tinggi nilai MAC semakin tinggi aktivitasnya D. nilai MAC tidak berpengaruh pada aktivitas anestesia 107

115 6) Anestetika lokal memiliki tiga bagian penting yang menentukan aktivitas anestesianya, kecuali... A. cincin aromatik B. rantai antara/linker C. gugus amin D. atom karbon 7) Modifikasi yang dapat menurunkan aktivitas anestetika lokal turunan asam benzoate adalah... A. konjugasi gugus aromatik dengan karbonil B. substitusi gugus aril dengan substituent akseptor elektron C. sunstitusi gugus aril dengan substituent donor elektron D. substitusi gugus aril dengan gugus alkoksi 8) Kokain merupakan anestetika lokal turunan... A. ester asam benzoat B. ester asam amino benzoat C. amida D. anilida 9) Modifikasi yang dapat meningkatkan aktivitas anesthesia pada turunan lidokain yakni... A. substitusi gugus fenil dengan metil pada posisi 2 B. substitusi gugus fenil dengan metil pada posisi 6 C. substitusi radikal aril dengan gugus alkil D. substitusi radikal aril dengan gugus alkoksi 10) Turunan ester asam aminobenzoat dengan masa kerja paling lama adalah... A. benzokain B. prokain C. klorprokain D. tetrakain 108

116 Kunci Jawaban Tes Tes 1 1. B 2. A 3. C 4. D 5. A 6. A 7. C 8. D 9. C 10. B Tes 2 1. D 2. A 3. B 4. C 5. A 6. D 7. B 8. A 9. A 10. D 109

117 Daftar Pustaka Patrick, Graham. (1995). An Introduction To Medicinal Chemistry. New York: Oxford University Press. Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold s Textbook Of Organik Medicinal and Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo 110

118 BAB IV HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT GOLONGAN DIURETIKA DAN KARDIOVASKULAR Dra. Harpolia Cartika, M.Farm, Apt Ida Adhayanti,Msc, Apt PENDAHULUAN Pada Bab IV ini, kita akan membahas mengenai hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan diuretika dan kardiovaskular. Tahukah anda apa itu diuretika? Diuretika merupakan senyawa kimia yang dapat meningkatkan pengeluaran kemih atau diuresis melalui kerja langsung terhadap ginjal. Adapun obat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan mempengaruhi ginjal secara tak langsung tidak termasuk dalam definisi ini, misalnya zat-zat yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin, teofilin), memperbesar volume darah (dekstran) atau merintangi sekresi hormon antidiuretik ADH (air, alkohol). Adapun yang dimaksud dengan obat-obat kardiovaskular adalah obat-obat yang digunakan untuk mencegah dan atau mengobati penyakit jantung/kardiovaskular. Dalam dunia kedokteran diuretika umumnya digunakan untuk mengobati penyakit hipertensi, melalui kerjanya dalam menurunkan penumpukan cairan. Dengan meningkatkan pengeluaran cairan diharapkan tekanan darah dapat turun karena berkurangnya volume cairan tubuh. Sehingga tidak jarang, obat golongan diuretika diresepkan bersama dengan obat-obat kardiovaskuler untuk mengobati penyakit jantung. Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam memahami mekanisme kerja suatu obat. Lebih penting lagi, ilmu ini sangat berguna dalam membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta lebih ekonomis. Dalam Bab IV ini ada empat Topik yang akan dibahas yakni penggolongan diuretika berdasarkan jenis terapinya, hubungan struktur aktivitas diuretika, penggolongan obat kardiovaskular, hubungan struktur obat kardiovaskular. Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab IV ini dengan sungguhsungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat : menjelaskan penggolongan diuretika berdasarkan jenis terapi; menjelaskan efek terapi obat diuretika berdasarkan perbedaan gugus fungsi; menjelaskan hubungan struktur aktivitas (hsa) obat diuretika; menjelaskan penggolongan obat kardiovaskular berdasarkan jenis terapi; menjelaskan hubungan struktur aktivitas obat kardiovaskular. 111

119 Untuk membantu proses belajar mandiri Anda, materi dalam Bab IV ini dibagi menjadi 2 Topik yaitu: Topik 1. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan diuretika Topik 2. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan kardiovaskular. 112

120 Topik 1 Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Diuretika Masih ingatkah anda apa itu diuretika? Diuretika merupakan zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. Diuretika merupakan obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. Istilah diuretik mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume urin yang diproduksi dan yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan ) zat-zat terlarut dan air. Cairan. Diuretika bekerja terutama dengan meningkatkan ekskresi ion-ion Na +, Cl -, atau HCO3 -, yang merupakan elektrolit utama dalam cairan luar sel. Diuretika juga menurunkan absorpsi kembali elektrolit di tubulus renalis dengan melibatkan proses pengangkutan aktif. Fungsi utama diuretika adalah untuk memobilisasi cairan edema, yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel kembali menjadi normal. Sebelum membahas lebih lanjut mengenai diuretika, terlebih dahulu kita harus memahami bagaimana proses pembentukan urin di ginjal. Ginjal berfungsi memelihara kemurnian darah dengan cara mengeluarkan semua zat asing dan sisa pertukaran zat. Selain itu ginjal juga berfungsi meregulasi kadar garam dalam cairan tubuh. Unit fungsional dari ginjal adalah nefron yang terdiri dari glomerulus, tubulus proksimal dan distalis, loop of henle dan saluran pengumpul. Adapun proses pembentukan urin terdiri atas 3 langkah yaitu: 1. Filtrasi Filtrasi merupakan proses penyaringan darah yang mengandung zat-zat sisa metabolisme. Proses ini terjadi di glomerulus. Hasil filtrasi glomerulus kemudian akan menuju kapsula bowman dan dihasilkan urin primer. Urin primer terdiri atas air, gula, asam amino, garam/ion anorganik, urea. 2. Reabsorpsi Proses reabsorpsi terjadi di tubulus proksimal yang nantinya akan menghasilkan urin sekunder. Urin primer yang terkumpul di kapsula bowman masuk ke tubulus proksimal dan terjadi reabsorpsi. Pada proses ini, terjadi proses penyerapan kembali zat-zat yang masih berguna bagi tubuh oleh dinding tubulus lalu masuk ke pembuluh darah yang mengelilingi tubulus. Zat-zat yang diserap kembali antara lain glukosa, asam amino, ion-ion anorganik. Hasil dari reabsoprsi urin primer adalah urin sekunder yang mengandung sisa limbah nitrogen dan urea. Urin sekunder kemudian masuk ke loop of henle (lengkungan henle). Pada tahap ini, terjadi osmosis air di lengkungan henle desenden sehingga volume urin sekunder berkurang dan menjadi pekat. Ketika urin sekunder mencapai lengkungen henle asenden, garam Na + dipompa keluar dari tubulus sehingga urin menjadi lebih pekat. 113

121 3. Augmentasi Urin sekunder dari lengkungan henle kemudian akan masuk ke tubulus distalis untuk masuk tahap augmentasi (pengumpulan zat-zat yang tidak dibutuhkan lagi oleh tubuh). Zat sisa yang dikeluarkan oleh pembuluh kapiler adalah ion hydrogen (H + ), ion kalium (K + ), NH3 dan kreatinin. Setelah melewati tubulus distalis, urin banyak kehilangan air sehingga urin makin pekat. Proses augmentasi ini menghasilkan urin yang sesungguhnya. Urin sesungguhnya ini mengandung urea, asam urine, ammonia, sisasisa pembongkaran protein dan zat-zat yang berlebih dalam darah seperti vitamin, obat-obatan, hormon serta garam mineral. Urin sesungguhnya ini kemudian menuju ke saluran pengumpul untuk dibawa ke perlvis yang kemudian menuju kandung kemih. Urin inilah yang akan keluar melalui uretra. Proses pembentukan urin ditampilkan secara skematik pada Gambar 4.1. berikut beserta bagian-bagian nefron. A. PENGGOLONGAN DIURETIKA Gambar 4.1. Proses Pembentukan Urin Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu: 1. Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi kadar elektrolit tubuh. 2. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na + (Natriuretik). 3. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na + dan Cl - (saluretik). Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yakni diuretika osmotik, diuretika pembentuk asam, diuretika merkuri organik, diuretika penghambat karbonik anhidrase, diuretika turunan tiazida, diuretika hemat kalium dan diuretika loop. Berikut penjelasan dari masing-masing kelompok diuretika. 114

122 1. Diuretika Osmotik Diuretika osmotik adalah senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi urin dengan mekanisme kerja berdasarkan perbedaan tekanan osmosis. Umumnya diuretika osmotik mempunyai berat molekul rendah, dalam tubuh tidak mengalami metabolisme, secara pasif disaring melalui kapsula Bowman ginjal, dan tidak diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis. Bila diberikan dalam dosis besar atau larutan pekat akan menarik air dan elektrolit ke tubulus renalis, yang disebabkan oleh adanya perbedaan tekanan osmosa, sehingga terjadi diuresis. Diuretika osmotik adalah natriuretik, dapat meningkatkan ekskresi natrium dan air. Efek samping diuretika osmotik antara lain adalah gangguan keseimbangan elektrolit, dehidrasi, mata kabur, nyeri kepala dan takikardia. Contoh: manitol, glukosa, sukrosa, dan urea. Manitol adalah diuresis osmotik yang digunakan untuk mengatasi berbagai keadaan sembab, bila turunan tiazida sudah tidak efektif lagi. Manitol juga digunakan sebagai bahan diagnostic untuk mengukur kecepatan filtrasi glomerulus. Dosis diuretik : g/hari, diberikan melalui infuse I.V.200 mg/kg bb dengan kadar 15-25%. 2. Diuretika Pembentuk Asam Diuretika pembentuk asam adalah senyawa anorganik yang dapat menyebabkan urin bersifat asam dan mempunyai efek diuretik. Senyawa golongan ini efek diuretiknya lemah dan menimbulkan asidosis hiperkloremik sismetik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain adalah iritasi lambung, penurunan nafsu makan, mual, asidosis dan ketidaknormalan fungsi ginjal. Contoh: ammonium klorida, ammonium nitrat, dan kalsium klorida. Mekanisme kerja dari golongan diuretika pembentuk asam ditampilkan pada Gambar 4.2. Gambar 4.2. Mekanisme Kerja Diuretika Pembentuk Asam Penggunaan ammonium klorida dalam sediaan tunggal kurang efektif karena setelah 1-2 hari, tubuh (ginjal) mengadakan kompensasi dengan memproduksi ammonia, yang akan menetralkan kelebihan asam, membentuk NH4 +, yang segera berinteraksi dengan ion Cl - membentuk NH4Cl dan kemudian diekskresikan, sehingga efek diuretiknya akan menurun secara drastis. Reaksi penetralan kelebihan asam ini ditampilkan pada Gambar 4.3. berikut. 115

123 Gambar 4.3. Reaksi Penetralan Kelebihan Asam oleh Tubuh (Ginjal) NH4Cl lebih sering digunakan sebagai ekspektoran dalam campuran obat batuk, karena dapat meningkatkan sekresi cairan saluran napas sehingga mudah dikeluarkan. 3. Diuretika Merkuri Organik Diuretika merkuri organik adalah saluretik karena dapat menghambat absorpsi kembali ion-ion Na +, Cl - dan air. Absorpsi pada saluran cerna rendah dan menimbulkan iritasi lambung sehingga pada umumnya diberikan secara parenteral. Dibanding obat diuretik lain, penggunaan diuretika merkuri organik mempunyai beberapa keuntungan, antara lain tidak menimbulkan hipokalemi, tidak mengubah keseimbangan elektrolit dan tidak mempengaruhi nekrosis jaringan. Diuretika merkuri organik menimbulkan reaksi sistemik yang berat sehingga sekarang jarang digunakan sebagai obat diuretik. Diuretika merkuri organik mengandung ion merkuri, yang dapat berinteraksi dengan gugus SH enzim ginjal (Na, K-dependent ATP-ase) yang berperan pada produksi energi yang diperlukan untuk absorpsi kembali elektrolit dalam membran tubulus, sehingga enzim menjadi tidak aktif (Gambar 4.4.). Akibatnya absorpsi kembali ion-ion Na + dan Cl - di tubulus menurun, kemudian dikeluarkan bersama-sama dengan sejumlah ekivalen air sehingga terjadi efek diuresis Gambar 4.4. Mekanisme diuretika merkuri organik Diuretika merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari 3 atom C dan satu atom Hg pada salah satu ujung rantai, yang mengikat gugus hidrofil X. Struktur umum diuretika merkuri organik sebagaimana terlihat pada Gambar 4.5. di bawah : 116

124 Gambar 4.5. Struktur umum diuretika merkuri organik Keterangan : R 1 : gugus aromatik, heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai propil melalui gugus karbamoil. Gugus R sangat menentukan distribusi dan kecepatan ekskresi diuretika R 2 : biasanya gugus metil, dapat pula gugus etil, secara umum pengaruh gugus terhadap sifat senyawa adalah kecil. X : substituen yang bersifat hidrofil. Biasanya X adalah gugus teofilin, yang dapat menurunkan toksisitas obat, mengurangi efek iritasi setempat, meningkatkan kecepatan absorpsi, dan juga mempunyai efek diuretik (terjadi potensiasi). Bila X adalah gugus tiol, seperti asam merkaptoasetat atau tiosorbitol, dapat mengurangi toksisitas terhadap jantung dan efek iritasi setempat. Contoh senyawa diuretika merkuri organik dapat dilihat pada Gambar berikut ini : Gambar 4.6. Struktur molekul Meretoksilin Gambar 4.7. Struktur molekul Meretoksilin Gambar 4.8. Struktur molekul Meretoksilin 117

125 4. Diuretika Penghambat Karbonik Anhidrase Diuretika penghambat karbonik anhidrase (CA) merupakan senyawa golongan sulfonamid. Senyawa penghambat karbonik anhidrase adalah saluretik, digunakan secara luas untuk pengobatan sembab yang ringan dan moderat, sebelum ditemukannya diuretika turunan tiazida. Efek samping yang ditimbulkan golongan ini antara lain adalah gangguan saluran cerna, menurunya nafsu makan, parestesia, asidosis sistemik, alkalisasi urin dan hipokalemi. Adanya efek asidosis sistemik dan alkalinisasi urin dapat mengubah secara bermakna perbandingan bentuk terionisasi dan yang tak terionisasi dari obat-obat lain dalam cairan tubuh, sehingga mempengaruhi pengangkutan, penyimpanan, metabolism, ekskresi aktifitas obat-obat tersebut. Penggunaan diuretika penghambat karbonik anhidrase terbatas karena cepat menimbulkan toleransi. Sekarang, diuretika penghambat karbonik anhidrase lebih banyak digunakan sebagai obat penunjang pada pengobatan glaucoma, dikombinasi dengan miotik, seperti pilokarpin, karena dapat menekan pembentukan aqueous humour dan menurunkan tekanan dalam mata. Karbonik anhidrase adalah metaloensim yang berperan dalam pembentukan asam karbonat, sebagai hasil reaksi antara air dan gas asam arang. Asam karbonat yang terbentuk kemudian terionisasi menjadi H + dan HCO3 -. Ion H + inilah yang digunakan sebagai pengganti ion-ion Na + dan K + yang diabsorpsi kembali ke tubulus renalis. Mekanisme kerja di atas di gambarkan secara skematik pada Gambar 4.9 sebagai berikut: Gambar 4.9. Mekanisme kerja diuretik penghambat karbonik anhidrase Bila kerja enzim dihambat maka produksi asam karbonat akan menurun, sehingga jumlah ion H + sebagai pengganti ion Na + juga menurun. Akibatnya jumlah ion Na + yang diabsorpsi kembali akan menurun dan ion Na + yang tertinggal, bersama-sama dengan ion HCO3 - dan air, akan meningkatkan volume urin, yang kemudian dikeluarkan dan menyebabkan efek diuresis. Gambar Hubungan struktur diuretik karbonik anhidrase 118

126 1. Yang berperan terhadap aktivitas diuretika penghambat karbonik anhidrase adalah gugus sulfamil bebas. Mono dan subtitusi pada gugus sulfamil akan menghilangkan aktivitas diuretik karena pengikatan obat reseptor lemah. 2. Pemasukan gugusan metil pada asetazolamid ( metazolamid ) dapat meningkatkan aktivitas obat dan memperpanjang masa kerja obat. Hal ini disebabkan karena metazolamid mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, absorpsi kembali pada tubulus menjadi lebih baik dan afinitas terhadap enzim lebih besar. Metazolamid mempunyai aktivitas diuretik 5 kali lebih besar dibanding asetazolamid. 3. Modifikasi yang lain dari struktur asetazolamid secara umum akan menurunkan aktivitas. Destilasi akan menurunkan aktivitas dan perpanjangan gugus alkil pada rantai asetil akan meningkatkan toksisitas Contoh : a. Asetazolamid, diabsorpsi secara cepat dalam saluran cerna, diekskresikan melalui urin dalam bentuk tidak berubah ± 70%. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam ± 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh ± 5 jam. Asetazolamid juga digunakan untuk pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan epilepsi petit mal, dikombinasikan dengan obat antikejang, seperti fenitoin. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma : 250 mg 2 4 dd. b. Metozolamid, dianjurkan sebagai penunjang pada pengobatan glaukoma kronik. Penurunan tekanan intraokuler terjadi 4 jam setelah pemberian oral, dengan efek puncak dalam 6 8 jam. 5. Diuretika Turunan Tiazida Diuretika turunan tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi kembali ionion Na +, Cl -, dan air. Turunan ini juga meningkatkan eksresi ion-ion K +, Mg2 + dan HCO3 - dan menurunkan ekskresi asam urat. Diuretika turunan tiasida terutama digunakan untuk pengobatan sembab pada keadaan dekompensasi jantung dan sebagai penunjang pada pengobatan hipertensi karena dapat mengurangi volume darah dan secara langsung menyebabkan relaksasi otot polos arteriola. Turunan ini dalam sediaan sering dikombinasi dengan obat-obat anti hipertensi, seperti reserpin dan hidralazin, untuk pengobatan hipertensi karena menimbulkan efek potensiasi. Diuretika turunan tiasida menimbulkan efek samping hipokalemi, gangguan keseimbangan elektrolit dan menimbulkan penyakit pirai yang akut. Diuretika mengandung gugus sulfamil sehingga dapat menghambat enzim karbonil anhidrase. Juga diketahui bahwa efek saluretiknya terjadi karena adanya pemblokan proses pengangkutan aktif ion klorida, dan absorbsi kembali ion yang menyertainya pada loop of henle, dengan mekanisme yang belum jelas, kemungkinan karena peran dari prostaglandin turunan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase ditubulus distalis tetapi efeknya relatif lemah. 119

127 Gambar Hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan Tiazida Berikut penjelasan hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan Tiazida yang secara skematis ditampilkan pada Gambar : 1. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO2 atau CO2. Gugus SO2 mempunyai aktivitas yang lebih besar. 2. Pada posisi 2 ada subsituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus metil. 3. Pada posisi 3 ada subsituen lipofil, seperti alkil terhalogenasi (CH2Cl, CH2SCH2CF3), CH2- C6H5 dan CH2SCH2-C6H5. 4. Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4 dapat meningkatkan aktivitas diuretik ± 10 kali. 5. Subtitusi langsung pada posisi 4, 5, atau 8 dengan gugus alkil akan menurunkan aktivitas diuretik. 6. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat penting, seperti Cl dan CF3. Hilangnya gugus tersebut menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas. Penggantian gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak sehingga memperpanjang masa kerja obat. 7. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi. Turunan mono dan disubstitusi dari gugus sulfamil tidak mempunyai aktivitas diuretik 8. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus elektronegatif lain, membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretika seperti tiazid (thiazidelike diuretics) seperti turunan salisilanilid, turunan benzhidrazid dan turunan ptalimidin. Adapun senyawa yang termasuk dalam turunan tiazida adalah senyawa turunan klorotiazid dan hidroklorotiazid, sebagaimana yang tersaji dalam tabel di bawah ini 1. Turunan klorotiazida Gambar Struktur senyawa turunan klorotiazida 120

128 Contoh senyawa obat diuretika turunan klorotiazida ditampilkan pada Tabel 4.1 berikut ini. Tabel 4.1. Contoh Senyawa Obat Diuretik Turunan Klorotiazida Nama Generik Nama Dagang R R1 Klorotiazida, USP Diuril Cl H Benztiazida, USP Exna, Hydrex Cl 2. Turunan hidroklorotiazida Gambar Struktur diuretika turunan hidroklorotiazida Contoh senyawa obat diuretika turunan hidroklorotiazida ditampilkan pada Tabel 4.2 berikut ini. Tabel 4.2. Contoh Senyawa Obat Diuretik Turunan Hidroklorotiazida Nama Generik Nama Dagang R R1 R2 Hidroklorotiazida, USP HydroDIURIL, Cl H H Esidrix, Oretic Hidroflumetiazida, USP Saluron, diucardin CF3 H H Bendroflumetiazida, USP Naturetin CF3 H Triklormetiazida, USP Naqua, Metahydrin Cl CHCl2 H Metiklotiazida, USP Enduron, Cl CH2Cl CH3 Aquatensen Politiazida, USP Renese Cl CH2 S CH2 CF3 CH3 Siklotiazida, USP Anhydron Cl H Penggunaan diuretik turunan tianisida memberikan efek negatif yang sangat mudah diprediksi karena komposisi kimianya atau tempat kerjanya disepanjang nefron. Efek negatif dari penggunaan diuretik turunan tianisida adalah : 121

129 1. menyebabkan reaksi hipersensitivitas seperti urtikaria, demam akibat obat, diskrasias darah, dan nefritis interstisial karena semua diuretik ini memiliki gugus sulfamoil; 2. menyebabkan hipokalemia akibat peningkatan eksresi k + di ginjal yang diinduksi oleh diuretik; 3. pada awal penggunaannya, diuretik ini menghasilkan sedikit penurunan pada curah jantung; 4. penggunaan tiazida dan diuretik mirip-tiazida dalam jangka panjang kadang-kadang menyebabkan hiperkalsemia atau hiperurisemia. 6. Diuretika Hemat Kalium Diuretika hemat kalium adalah senyawa yang mempunyai aktifitas natriuretik ringan dan dapat menurunkan sekresi ion H + dan K + senyawa tersebut bekerja pada tubulus distalis dengan cara memblok penukaran ion Na + dengan ion H + dan K +, menyebabkan retensi ion K + dan meningkatkan sekresi ion Na + dan air, aktifitas diuretiknya relatif lemah, biasanya di berikan bersama-sama dengan diuretika turunan tiasida. Kombinasi ini menguntungkan karena dapat mengurangi sekresi ion K + sehingga menurunkan terjadinya hipokalemi dan menimbulkan efek aditif, obat golongan ini menimbulkan efek samping hiperkalemi, dapat memperberat penyakit diabetes dan pirai, serta menyebabkan gangguan pada saluran cerna. Diuretika hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul,dengan mengubah kekuatan pasif yang mengontrol pergerakan ion-ion, memblok absorbsi kembali ion Na + dan ekskresi ion K + sehingga meningkatkan ekskresi ion Na + dan Cl - dalam urine. Berdasarkan efek yang ditimbulkannya, diuretika hemat kalium dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu: 1. Diuretika dengan efek langsung Contoh senyawa obat yang termasuk dalam kelompok diuretika hemat kalium dengan efek langsung adalah Amilorid dan Triamteren. Berikut penjelasan lebih detail tentang Amilorid dan Triamteren. a. Amilorid HCl, merupakan diuretika turunan pirazin. Selain bekerja melalui mekanisme kerja diatas, Amilorid HCl juga dapat mengubah permeabilitas membran terhadapion Na + dan menyebabkan retensi ion K + dan H +. Amilorid digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Awal kerja amilorid terjadi 2 3 jam setelah pemberian secara oral, kadar serum tertinggi dicapai dalam 3 4 jam, waktu paro ± 6 jam dan mempunyai masa kerja cukup panjang ± 24 jam. Penggunaan obat dapat dalam bentuk tunggal atau dikombinasikan dengan diuretika turunan tiazida. Dosis oral untuk diuretik adalah 5 mg 1 2 dd, sedangkan dosis oral untuk mengontrol hipertensi adalah 5 mg 1 dd. Struktur molekul Pirazin dan Amilorid ditampilkan pada Gambar berikut. 122

130 Gambar Struktur molekul Pirazin dan Amilorid b. Triamteren adalah diuretika turunan pteridin, absorpsi dalam saluran cerna cepat tetapi tidak sempurna. Ketersediaan hayatinya sebesar 30 70%, pada cairan tubuh ± 45 75% dan terikat oleh protein plasma. Kadar protein tertinggi obat dicapai dalam 1 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh biologis 2 4 jam. Dosis diuretik Triamteren adalah mg/hari. Struktur molekul Pteridin dan Traimteren ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur molekul Pteridin dan Traimferen 2. Diuretika Antagonis Aldosteron Aldosteron, adalah mineralokortikoid yang dikeluarkan oleh korteks adrenalis. Merupakan senyawa yang sangat aktif untuk menahan elektrolit, dapat meningkatkan absorpsi kembali ion Na + dan Cl - seta ekskresi ion K + dalam saluran pengumpul. Contoh senyawa obat yang termasuk dalam kelompok diuretika antagonis aldosteron adalah Spironolakton. Senyawa yang mempunyai struktur mirip dengan aldosteron, seperti spironolakton bekerja sebagai antagonis melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor pada saluran pengumpul, dimana terjadi pertukaran ion Na + dan K +. penghambatan tersebut menyebabkan peningkatan ekskresi ion Na + dan Cl -, serta retensi ion K +. Anda mungkin dapat menduga bahwa penghambatan pertukaran Na + dalam cairan luminal dengan K + dan H + intraseluler dapat menyebabkan retensi ion K + dan H + pada individu tertentu. Efek merugikan yang penting pada Spironolakton antara lain hiperkalemia dan asidosis metabolik ringan khususnya pada individu dengan fungsi ginjal yang buruk. Oleh sebab itu, pasien yang menggunakan Spironolakton harus diperingatkan untuk tidak mengonsumsi suplemen K +. Penggunaan spironolakton bersama obat lain seperti inhibitor enzim pengonfersi angiotensis (ACE), antagonis reseptor angiotensis II, bloker B-adrenergik 123

131 perlu mendapatkan perhatian karena dapat menimbulkan peningkatan konsentrasi [K + ] plasma. Selain itu, spironolakton dapat menyebabkan ginekomastia pada pria dan payudara melunak serta gangguan menstruasi pada wanita karena aktifitas residu hormonalnya. Ginekomastia terjadi pada sekitar 6-10% pria yang diberikan dosis 50 mg/hari atau kurang hingga 52% pria yang diberikan dosis lebih dari 150 mg/hari. Efek merugikan lainnya antara lain gejala gastrointestinal minor dan ruam. Spironolakton dapat digunakan secara tunggal sebagai diuretik yang sangat lemah untuk mengeluarkan cairan edema pada individu gagal jantung kongestif, sirosis hati yang disertai dengan asites, atau sindrom nefrotik atau sebagai senyawa antihipertensi. Namun, penggunaan utamanya adalah kombinasi dengan diuretik yang bekerja pada tempat 2 atau 3 dalam upaya mengurangi hilangnya K + dalam urine yang disebabkan oleh golongan diuretik tempat 2 atau Diuretika LOOP Diuretika loop merupakan senyawa saluretik yang sangat kuat, aktifitasnya jauh lebih besar dibanding turunan tiasida dan senyawa saluretik lain. Turunan ini dapat memblok pengangkutan aktif NaCl pada loop Henle sehingga menurunkan absorbsi kembali NaCl dan meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari 25%. Model kerja diuretika loop pada tingkat molekul belum diketahui secara pasti, tetapi ada 3 hipotesis yang kemungkinan dapat digunakan untuk menjelaskan model kerja tersebut yaitu: 1. Penghambatan enzim Na +, K +, ATP-ase; 2. Penghambatan atau pemindahan siklik-amp; 3. Penghambatan glikolisis. Diuretika loop menimbulkan efek samping yang cukup serius, seperti hiperurisemi, hiperglikemi, hipotensi, hipokalemi, hipokloremik alkalosis, kelainan hematologis, dan dehidrasi. Biasanya diuretika loop digunakan untuk pengobatan sembab paru yang akut, sembab arena kelainan jantung, ginjal atau hati, sembab karena keracunan kehamilan, sembab otak dan untuk pengobatan hipertensi ringan. Diuretik loop dapat digunakan berkombinasi dengan obat antihipertensi, seperti L-α-metildopa untuk pengobatan hipertensi yang cukup berat dan berat. Struktur kimia golongan ini bervariasi dan secara umum dapat dibagi menjadi dua kelompok, yaitu : 1. Turunan Asam Fenoksiasetat. Contoh senyawa obat yang termasuk dalam kelompok diuretika loop dari turunan asam fenoksiasetat adalah Asam Etakrinat. Struktur molekul Asam Etakrinat ditampilkan pada Gambar

132 Gambar Struktur molekul Asam Etakrinat Asam Etakrinat menimbulkan aktivitas diuretik karena dapat berinteraksi dengan gugus sulfhidril enzim yang bertanggungjawab pada proses absorpsi kembali Na + di tubulus renalis. Gugus yang berperan pada interaksi tersebut adalah gugus α, β-ikatan rangkap tidak jenuh. Pada turunan fenoksiasetat aktivitas optimal dicapai bila: a. Gugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1 cincin benzen b. Gugus akriloil sufhidril yang reaktif terletak pada posisi para dari gugus asam oksiasetat. c. Gugus aktivasi (CH3 atau Cl) terletak pada posisi 3 atau posisi 2 dan 3 d. Substituen alkil dari 2 sampai 4 panjang atom C terletak pada posisi a dari karbonil pada gugus akriloil. e. Atom-atom H terletak pada posisi ujung C=C- dari gugus akriloil. Hubungan struktur dan aktivitas pada asam etakrinat sebagai diuretik dijelaskan sebagai berikut: a. Reduksi gugus α,β-keton tidak jenuh akan menghilangkan aktivitas, karena senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus SH enzim; b. Substitusi H pada atom Cα dengan gugus alkil akan menurunkan aktivitas; c. Adanya gugus etil pada atom Cβ membuat senyawa mempunyai aktivitas maksimal. Makin besar jumlah atom C, aktivitasnya makin menurun; d. Substitusi pada cincin aromatik. Adanya gugus Cl pada posisi orto c incin aromatik, dapat meningkatkan aktivitas lebih besar dibandingkan substitusi pada posisi meta, karena efek induktif gugus penarik elektron tersebut dapat menunjang serangan nukleofil terhadap gugus SH. Disubstitusi gugus Cl atau metil pada posisi orto dan meta akan lebih meningkatkan aktivitas. Adanya gugus pendorong elektron kuat pada cincin aromatik, seperti gugus amino atau alkoksi, akan menurunkan aktivitas secara drastis; e. Adanya gugus oksiasetat pada posisi para dapat meningkatkan aktivitas, letak gugus pada posisi orto atau meta akan menurunkan aktivitas. 125

133 2. Turunan Sulfamoil Benzoat Turunan sulfamoil benzoat dibagi menjadi dua golongan yaitu turunan asam 5- sulfamoil-2-aminobenzoat dan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat. Contoh asam 5-sulfamoil- 2-aminobenzoat adalah furosemid, dan azosemid, sedangkan contoh asam 5-sulfamoil-3- aminobenzoat adalah bumetanid, dan piretanid. Hubungan struktur dan aktivitas turunan sulfanoil benzoat sebagai diuretik dijelaskan sebagai berikut : a. Substituen pada posisi 1 harus bersifat asam, gugus karboksilat mempunyai aktivitas diuretik optimum. b. Gugus sulfamoil pada posisi 5 merupakan gugus fungsi untuk aktivitas diuretik yang optimum c. Gugus aktivasi pada posisi 4 bersifat penarik elektron, seperti gugus-gugus Cl dan CF3, dapat pula diganti dengan gugus fenoksi (C6-H5-O-), alkoksi, anilino (C6H5-NH- ), benzil, benzoil, atau C6H5-S-, dengan disertai penurunan aktivitas d. Pada turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat, substituen pada gugus 2 amino relatif terbatas, hanya gugus furfuril, benzil dan tienilmetil yang menunjukkan aktivitas diuretik optimal. e. Pada turunan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat, substituen pada gugus 3 amino relatif lebih banyak tanpa mempengaruhi aktivitas diuretik optimal. Contoh senyawa obat diuretika LOOP yang merupakan turunan sulfamoil benzoat adalah : a. Furosemid, merupakan diuretika saluretik yang kuat, aktivitasnya 8 10 kali diuretika tiazida. Awal kerja obat terjadi dalam 0,5 1 jam setelah pemberian oral, dengan masa kerja yang relatif pendek ± 6 8 jam. Absorpsi furosemid dalam saluran cerna cepat, ketersediaanhayatinya 60 69% pada subyek normal, dan ± 91 99% obat terikat oleh plasma protein. Kadar darah maksimal dicapai 0,5 2 jam setelah pemberian secara oral, dengan waktu paro biologis ± 2 jam. Furosemid digunakan untuk pengobatan hipertensi ringan dan moderat, karena dapat menurunkan tekanan darah. Gambar Struktur molekul Furosemida b. Bumetanid, merupakan diuretic yang kuat dengan masa kerja pendek (±4 jam). Pemindahan gugus amin dari posisi 2 ke posisi 3 dapat meningkatkan aktivitas diuretic sampai ±50 kali, tetapi masa kerjanya pendek. 126

134 Gambar Struktur molekul Bumetanida Latihan 1) Jelaskan pengertian dari diuretika! 2) Sebutkan dan jelaskan penggolongan diuretika berdasarkan efek terapinya! 3) Jelaskan hubungan struktur aktivitas diuretika penghambat karbonil anhidrase! 4) Jelaskan hubungan struktur aktivitas diuretika golongan fenoksiasetat! 5) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas diuretika merkuri organik! Petunjuk Jawaban Latihan Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1 tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Diuretika. Ringkasan 1. Diuretika merupakan zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. 2. Ginjal berfungsi memelihara kemurnian darah dengan cara mengeluarkan semua zat asing dan sisa pertukaran zat. Selain itu ginjal juga berfungsi meregulasi kadar garam dalam cairan tubuh. Unit fungsional dari ginjal adalah nefron yang terdiri dari glomerulus, tubulus proksimal dan distalis, loop of henle dan saluran pengumpul. Proses pembentukan urin terdiri atas 3 langkah yakni proses filtrasi, reabsoprsi dan augmentasi 3. Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu: (1). Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi kadar elektrolit tubuh. (2). Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na + (Natriuretik). (3). Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na + dan Cl - (saluretik). 4. Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yakni diuretika osmotic, diuretika pembentuk asam, diuretika merkuri organik, diuretika penghambat karbonik anhidrase, diuretika turunan tiazida, diuretika hemat kalium dan diuretika loop 127

135 Tes 1 Pilih satu jawaban benar! 1) Zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal disebut... A. analgetika B. anestetika C. diuretika D. antiradang 2) Proses pembentukan urin di ginjal secara berurutan adalah... A. filtrasi-reabsorpsi-augmentasi B. filtrasi-augmentasi-reabsorpsi C. augmentasi-reabsorpsi-filtrasi D. reabsorpsi-augmentasi-filtrasi 3) Di bawah ini yang termasuk obat golongan diuretika osmotik adalah A. mannitol B. furosemida C. klorotiazid D. spironolakton 4) Meretoksilin adalah diuretika golongan... A. osmotik B. penghambat asam C. merkuri organik D. penghambat karbonil anhidrase 5) Pada diuretika penghambat karbonil anhidrase, gugus yang berperan adalah... A. gugus hidroksil B. gugus sulfamoil C. gugus amina D. gugus keton 6) modifikasi struktur berikut ini yang dapat meningkatkan aktivitas diuretika golongan adalah... A. substitusi alkil pada C4 B. substitusi alkil pada C5 C. substitusi alkil pada C6 D. hilangnya ikatan rangkap pada C3-C4 128

136 7) Benztiazida merupaka diuretika turunan... A. klortiazida B. hidroklortiazida C. fenoksiasetat D. pteridin 8) Asam etakrinat merupakan diuretika turunan... A. klortiazida B. hidroklortiazida C. fenoksiasetat D. pteridin 9) Modifikasi struktur turunan fenoksiasetat yang dapat meningkatkan aktivitas diuretika adalah... A. Reduksi gugus α,β keton tidak jenuh B. gugus oksiasetat pada posisi para C. gugus oksiasetat pada posisi meta D. gugus oksiasetat pada posisi orto 10) Furosemida merupakan diuretika golongan... A. fenoksiasetat B. tiazida C. sulfamoil benzoate D. merkuri organic 129

137 Topik 2 Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obatan Kardiovaskuler Obat kardiovaskuler adalah senyawa yang digunakan untuk mencegah atau mengobati penyakit kardiovaskuler (jantung). Penyakit ini menempati urutan pertama sebagai penyebab kematian dibanyak negara. Di Amerika Serikat, 51% kematian disebabkan oleh penyakit kardiovaskuler. Untuk pengobatan penyakit buluh jantung dapat digunakan kardiotonik, obat antiaritmia, obat anthihipertensi atau diuretika. Untuk pengobatan beberapa penyakit buluh darah dapat dilakukan dengan cara pembedahan dan diberikan vasodilator, obat antihipertensi, obat untuk anterosklerosis atau antilipemik, obat antiangina dan antikoagulan. Berdasarkan efek farmakologisnya obat kardiovaskular dibagi menjadi enam kelompok yaitu kardiotonik, obat antiaritmia, obat antihipertensi, obat antiangina, vasodilator dan antilipemik. A. KARDIOTONIK Kardiotonik adalah obat yang dapat meningkatan kekuatan kontraksi jantung dan menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatisitas dan kecepatan konduksi jantung. Kardiotonik terutama digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif, fibrilasi dan denyut atrial serta pengobatan takikardia atrial paroksismal. Pada pengobatan takiaritmia atau kegagalan ventrikular akut, sebagai obat pilihan adalah ouabain dan deslanatosid C karena mempunyai awal kerja cepat dan dapat diberikan secara intravena. Untuk keadaan yang kurang akut atau kronik diberikan daun digitalis atau digitoksin secara oral karena mempunyai masa kerja yang panjang. Digoksin mempunyai awal kerja dan masa kerja yang moderat. Indeks terapetik obat kardiotonik relatif sama, mempunyai batas keamanan yang sempit, dosis pengobatan ± % dosis toksik. Penggunaan jangka panjang glikosida jantung menimbulkan intoksikasi digitalis dengan gejala awal penurunan nafsu makan, salivasi, mual, muntah dan diare. Efek samping umum adalah timbulnya hipokalemi. Setelah mengetahui definisi kardiotonik, selanjutnya pembahasan akan kita lanjutkan tentang mekanisme kerja senyawa obat glikosida jantung. Ada 3 hipotesis tentang mekanisme kerja glikosida jantung yaitu : 1. Senyawa obat mempengaruhi pergerakan ion Na dan K dalam melewati membran miokardial sehingga sel kehilangan ion K; 2. Senyawa obat bekerja secara langsung pada protein kontraktil, yaitu pada aktin dan miosin dari miokardial; 130

138 3. Senyawa obat meningkatkan kadar ion Ca dalam sel dengan melepaskan kation tersebut dari tempat ikatannya dan meningkatkan pemasukan ion melalui membran sel. Glikosida kardiotonik dapat menghambat Na +, K + -ATP-ase, suatu enzim yang bertanggungjawab untuk memelihara ketidakseimbangan distribusi ion Na dan K dalam melewati membran sel. Kadar ion Na lebih besar di luar sel sedang kadar ion K lebih besar di dalam sel. Perubahan depolarisasi permeabilitas membran sel miokardial diikuti pergerakan secara cepat ion Na ke dalam sel melalui difusi sel dan pergerakan ion K ke luar sel. Pergerakan ini bersifat terpulihkan dan disebutproses pompa sodium yang dikatalisisoleh enzim Na +, K + -ATP-ase dan membutuhkan energi yang diperoleh dari hidrolisis ATP menjadi ADP. Penghambatan enzim Na +, K + -ATP-Ase menyebabkan efek inotropik positif sehingga kadar aktivator ion Ca meningkat. Struktur glikosida jantung terdiri dari komponen karbohidrat (gula) yang mengandung tiga atau empat monosakarida dan steroid (genin atau aglikon) yang mengandung cincin lakton dan terikat pada C-17. Gula yang terdapat pada glikosa jantung antara lain adalah β- D-digitoksosa, β-d-glukosa, β-l-ramnosa dan β-d-simarosa. Sebagai aglikon antara lain adalah kardenolida, seperti digitoksigenin, digoksigenin, gitoksigenin, ouabagenin atau strofantidin, dan bufadienolida, seperti bufalin. Struktur molekul digitoksin, digoksigenin, gitoksigenin, oubagenin, strofantidin, dan bufadenolida ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur molekul aglikon Untuk aktivitas kardiotonik, bagian struktur glikosida jantung yang berperan adalah : 1. α,β-lakton tidak jenuh pada posisi 17β; 2. gugus 14β-hidroksi; 3. konfigurasi cis diantara cincin A dan B serta C dan D. 131

139 Gugus gula meskipun kurang penting tetapi berperan dalam mengatur aktivitas glikosida jantung. Setelah mengetahui tentang mekanisme kerja dan struktur molekul glikosida jantung, selanjutnya pembahasan kita lanjutkan tentang pengelompokan obat kardiotonik. Obat kardiotonik dibagi menjadi tiga kelompok yaitu: 1. Turunan Kardenolida (Butenolida) Contoh senyawa obat glikosida jantung yang termasuk dalam kelompok turunan kardenolida adalah serbuk daun digitalis, digitoksin, digoksin, b-metildigoksin (Lanitop), lanatosid C, deslanatosid C, dan ouabain. Untuk meningkatkan pemahaman Anda, berikut uraian lebih lanjut tentang Digitoksin dan Digoksin. a. Digitoksin, didapat dari Digitalis lananta dan Digitalis purpurea. Digitoksin digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif dan takiaritmia supraventrikuler. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, 90% terikat oleh protein plasma. Didalam tubuh, digitoksin mengalami siklus enterohepatik sehingga masa kerjanya sangat panjang dengan waktu paro 4 6 hari. b. Digoksin, didapat dari Digitalis lanata dan digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif, sering dikombinasi dengan diuretik dan pengobatan takiaritmia supraventrikular. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, 20 30% terikat oleh protein plasma, dan 50 75% diekskresikan dalam bentuk tak berubah melalui urine. Mula kerja obat cepat dengan masa kerja yang relatif singkat. Batas keamanannya sempit dan toksisitasnya tinggi sehingga penggunaannya harus dikontrol secara ketat Gambar Struktur molekul Digitoksin dan Digoksin 2. Perangsang β-adrenoseptor Contoh senyawa obat glikosida jantung yang termasuk dalam kelompok perangsang β- adrenoseptor adalah salbutamol, dobutamin HCl, dopamin HCl, oksifedrin, dan terbutalin sulfat. Oksifedrin, merupakan agonis parsial β-adrenergik, dapat menimbulkan efek vasodilatasi koroner dan inotropik positif. Senyawa ini mempunyai modal kerja yang 132

140 khas sebagai dasar pengobatan penyakit jantung iskemik, yaitu memperbaiki mikrosirkulasi miokardial, fungsi ventrikular kiri dan mengurangi konsumsi oksigen. Oksifedrin digunakan sebagai antiagina dan pengobatan gangguan koroner. Struktur molekul Oksifedrin ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur molekul Oksifedrin 3. Penghambat enzim fosfodiesterase Contoh senyawa obat glikosida jantung yang termasuk dalam kelompok penghambat enzim fosfodiesterase adalah amrinon laktat, sulmazol, dan teofilin. a. Amrinon laktat, merupakan vasodilator inotropik yang kuat. Amrinon digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif kronik berat dan payah jantung akut yang disebabkan oleh kegagalan jantung. Pada pemberian secara oral, amrinon mempunyai masa kerja ± 6 jam. Pemakaian jangka panjang mempunyai efek sampaing cukup berat, seperti gangguan saluran cerna, trombositopenia, hipotensi dan menurunnya fungsi hati. Struktur molekul Amrinon ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur molekul Amrinon b. Salmazol, mempunyai efek inotropik positif dan vasodilator. Salmazol sangat baik untuk pengobatan payah jantung kongestif karena reaksi sampingnya lebih ringan. Struktur molekul Salmazol ditampilkan pada Gambar

141 Gambar Struktur molekul Salmazol Setelah mempelajari obat kardiovaskular dari kelompok kardiotomik. Selanjutnya kita akan membahas obat kardiovaskular dari kelompok antiartimia. B. OBAT ANTIARITMIA Obat antiaritmia adalah senyawa yang digunakan untuk memperbaiki atau memodifikasi irama jantung sehingga menjadi normal. Aritmia jantung di sebabkan oleh kelainan pembentukan rangsangan elektrik dan gangguan konduksi rangsangan melalui miokardium. Kerja obat antiaritmia adalah dengan memodifikasi secara langsung ataupun tidak langsung makromolekul yang mengontrol aliran ion transmembran miokardial. Pengelompokan obat kardiovaskular dari kelompok obat antiaritmia dapat didasarkan pada (1) kegunaan, (2) tipe kerja obatnya, dan (3) pengaruh pada potensial kerja jantung. Berdasarkan kegunaannya obat antiaritmia dibagi menjadi dua kelompok yaitu : 1. Senyawa yang digunakan untuk pengobatan takiaritmia, contoh : glikosida digitalis, disopiramid, prokainamid, kuinidin, lidokain, verapamil, β-bloker, bretilium, penghambat kolinesterase dan vasokonstriktor. 2. Senyawa yang digunakan untuk pengobatan bradiaritmia, contoh : atropin dan isoproterenol. Berdasarkan tipe kerjanya obat antiaritmia dibagi menjadi dua kelompok yaitu : 1. Obat yang berstruktur khas, yaitu obat yang bekerja dengan membentuk kompleks dengan reseptor, contoh : β-bloker. 2. Obat yang berstruktur tidak khas, yaitu obat yang bekerja dengan cara berkumpul pada daerah tertentu membran sel miokardial, menyebabkan peningkatan tekanan permukaan dalam membran dan menghambat fungsi biologis komponen membran normal, contoh : kuinidin dan prokainamid. Berdasarkan pengaruh pada potensial kerja jantung, obat aritmia dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu: 1. Obat yang menstabilkan membran Obat yang menstabilkan membran adalah senyawa yang berstruktur tidak khas, bekerja dengan cara berkumpul pada daerah tertentu membran sel miokardial, menyebabkan peningkatan tekanan permukaan dalam membran dan menghambat fungsi biologis komponen membran normal. 134

142 Contoh : glikosida digitalis, disopiramid fosfat, prokainamid HCl, kuinidin sulfat (Lihat Gambar 4.24). Gambar Struktur molekul Prokainamid, Lidokain, Disopiramid, Kuinidin, dan Prajmalium 2. Senyawa pemblok β-adrenergik β-bloker menimbulkan efek antiaritmia dengan jalan memblok β-adrenoseptor jantung sehingga menghambat respon katekolamin pada miokardial. Pada dosis besar β-bloker menimbulkan efek stabilisasi membran. Efek pertama yang dihasilkan adalah menekan automatisitas, mengurangi kecepatan jantung dan kontraksi miokardial, dan memperpanjang waktu konduksi atrioventrikular. Pada umumnya β-bloker lebih banyak digunakan sebagai antiangina dan anti hipertensi. Contoh : asebutolol, alprenolol, atenolol, karteolol, propanolo. 3. Obat yang memperpanjang potensial kerja Golongan ini menimbulkan efek antiaritmia dengan cara : a. Menekan sinus atrial dan fungsi atrioventrikular nodal dengan meningkatkan waktu konduksi sinoatrial dan waktu rekoveri sinus nodal; b. Menimbulkan periode refraktori atrial; c. Memperlambat konduksi atrioventrikular nodal. Contoh : amiodaron dan bretilium tosilat (Lihat Gambar 4.25) 135

143 Gambar Struktur molekul Amiodaron dan Bretilium 4. Antagonis kalsium selektif Golongan ini menimbulkan efek antiaritmia dengan cara memblok pengangkutan atau aliran ion kalsium melalui membran sel miokardial sehingga kadar kalsium dalam sel otot polos vaskular koroner dan perifer berkurang. Pada umumnya antagonis kalsium selektif digunakan sebagai antiangina. Contoh : diltiazem HCl, Felodipin, nikardipin, nifedipin, amlodipin, verapamil. Setelah mempelajari obat kardiovaskular dari kelompok kardiotomik dan antiartimia. Selanjutnya kita akan membahas obat kardiovaskular dari kelompok antihipertensi. C. OBAT ANTIHIPERTENSI Obat antihipertensi adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan hipertensi, suatu kondisi dimana tekanan sistol lebih besar dari 160 mm Hg atau tekanan diastol lebih besar dari 95 mm Hg. Ada dua tipe hipertensi yaitu hipertensi esensial (primer) dan hipertensi sekunder. Hipertensi esensial diderita oleh ± 10% populasi dunia dan ini ± 80% dari total hipertensi. Dari penderita hipertensi tersebut, ± 60% dapat berkembang menjadi penyakit jantung koroner, payah jantung kongestif, strok dan payah ginjal. Kemungkinan penyebab hipertensi esensial antara lain adalah adanya gangguan pada etiologi saraf, hormon, elektrolit, dinding buluh darah dan faktor genetik. Hipertensi esensial lebih sering terjadi pada wanita di banding pria. Karakteristik hipertensi esensial adalah pada tekanan diastol. Pengomtrolan hipertensi esensial dapat dilakukan dengan pencapaian berat badan yang ideal, diet dengan mengurangi konsumsi garam, alkohol dan lemak, menghindari merokok, olahraga dan modifikasi behavior. Hipertensi sekunder dibagi menjadi empat kelompok yaitu hipertensi renal, neurogenik, endokrin dan kardiovaskular. 136

144 Hipertensi renal adalah penyebab umum dari hipertensi sekunder. Renin, suatu enzim proteolitik ginjal, sesudah dikeluarkan dari tempat penyimpanan bekerja pada globulin darah yaitu angiotensinogen, menghasilkan angiotensin I, suatu dekapeptida yang tidak mempunyai efek presor, dan oleh angiotensin converting enzyme ( ACE ) diubah menjadi angiotensin II, suatu oktapeptida dengan efek vasopresor yang kuat. Peredaran angiotensin II menyebabkan secara langsung kontriksi arteriola, menghasilkan secara cepat kenaikan tekanan darah. Angiotensin II melepaskan asam aspartat menghasilkan heptapeptida angoitensin III, yang dapat merangsang pengeluaran aldosteron, suatu hormon yang menyebabkan retensi Na, sehingga volume cairan luar sel meningkat dan terjadi kenaikan tekanan darah. Hipertensi neurogenik disebabkan oleh kerusakan pusat vasomotor sehingga terjadi peningkatan tekanan cairan serebrospinal. Hipertensi endokrin disebabkan oleh kerusakan kelenjar endokrin. Hipertensi kardiovaskular disebabkan oleh penyempitan aorta dan pengobatan biasanya dengan pembedahan. Beberapa obat telah tersedia untuk pengobatan hipertensi, terutama tipe esensial, dengan maksud untuk menurunkan tekanan darah sampai menjadi normal kembali atau kalau tidak memungkinkan sampai pada tingkat yang dapat ditoleransi oleh penderita. Efek samping obat antihipertensi antara lain kelesuan, kelemahan dan hipotensi. Secara garis besar obat antihipertensi dibagi menjadi lima kelompok sebagai berikut : 1. Senyawa penekan simpatetik a. Senyawa dengan efek sentral, contoh : klonidin HCl, guanfasin HCl b. Senyawa dengan efek sentral dan perifer, contoh : serbuk Rauwolfia serpentina, reserpin c. Senyawa pemblok transmisi saraf efektor, contoh : bretilium toksilat, guanetidin monosulfat d. Senyawa pemblok β-adrenergik, contoh : asebutolol, atenolo, metropolol tartrat e. Senyawa pemblok α-adrenergik, contoh : doksazosin mesilat, prazosin HCl f. Senyawa penghambat monoamin oksidase, contoh : pargilin HCl 2. Vasodilator dengan efek langsung a. Vasodilator arteri, contoh : hidralazin, dihidralazin sulfat dan minoksidil b. vasodilator vena dan aeteriola, contoh : natrium nitroprusida 3. Antagonis angiotensin (penghambat angiotensin-converting enzyme = penghambat ACE) 4. Contoh : kaptopril, enalapril maleat, lisinopril dihidrat 5. Antagonis kalsium selektif 137

145 Contoh : diltiazem HCl, felodipin, nikardipin, nifedipin Diuretika Contoh : hidroklortiazid, klortalidon Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat antihipertensi dibagi menjadi 3 kelompok yaitu: 1. Antihipertensi yang mekanisme kerjanya pada saraf Dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu : a. Senyawa dengan efek sentral Bekerja sebagai antihipertensi dengan merangsang pusat adrenoreseptor pada pusat vasomotor medula dan menyebabkan hambatan tonus simpatetik sehingga terjadi penurunan tekanan darah Contoh : Klonidin HCl, guanfasin HCl (Gambar 4.26). Gambar Struktur molekul Klonidin dan Guanfasin b. Senyawa dengan efek sentral dan perifer Terutama bekerja dengan cara mengosongkan katekolamin, norefinefrindan serotonin dari tempat penyimpanan pada saraf perifer dan pusat simpatetik. Contoh : reserpin (Gambar 4.27.). Gambar Struktur molekul reserpin 138

146 c. Senyawa yang memblok transmisi saraf efektor Bekerja dengan mengosongkan norepinefrin dari tempat penyimpanan perifer, terjadi pemblok aktivitas adrenergik pada adrenoreseptor buluh darah, yang menghasilkan penurunan tekanan darah. Contoh : bretilium tosilat, debrisokuin sulfat, guanetidin monosulfat (Gambar 4.28). Gambar Struktur molekul Guanetidin dan Debrisokuin d. Senyawa penghambat monoamin oksidase Efektif untuk menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik tanpa menimbulkan efek depresi. Penghambat enzim monoamin oksidase akan menurunkan metabolisme katekolamin dalam saraf dan hati, terjadi penimbunan oktopamin, suatu transmiter dengan efek presor yang lebih rendah dibandingkan norepinefrin. Contoh : pargilin HCl (Gambar 4.29). Gambar Struktur molekul Pargilin dan Oktopamin 2. Antihipertensi yang mekanisme kerjanya pada vaskular Dibagi dalam lima kelompok, yaitu: a. Senyawa pemblok β-adrenergik Mekanisme kerja antihipertensinya disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin pada β-adrenoseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan β- reseptor sehingga mengurangi daya tahan vaskular perifer dan menyebabkan penurunan tekanan darah. Contoh : asebutolol, atenolol, metoprolol, pindolol 139

147 b. Senyawa pemblok α-adrenergik Mekanisme kerja antihipertensi α-bloker disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin pada α-adrenoseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan α-reseptor dan penurunan daya tahan (menimbulkan vasodilatasi) vaskular perifer, sehingga tekanan darah menurun. Struktur kimia golongan ini sangat bervariasi, salah satu yang banyak digunakan sebagai antihipertensi adalah turunan kuinazolin Contoh : doksazosin mesilat, prozasin HCl, terazosin Struktur umum senyawa pemblok α-adrenergik ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur umum molekul senyawa pemblok α-adrenergik Struktur beberapa senyawa turunan kuinazolin yakni Bunazosin, Terazosin, Prazosin, dan Doksazosin ditampilkan pada Tabel 4.3. Tabel 4.3. Struktur senyawa turunan kuinazolin R Nama Obat Dosis/hari CH2CH2CH3 Bunazosin 1,5 5 mg Terazosin 1-2 mg Prazosin 1-3 mg 140

148 Doksazosin 1-2 mg c. Vasodilator arteri Mekanisme kerjanya adalah secara langsung mengadakan relaksasi otot polos arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh arteri perifer yang menyebabkan penurunan tekanan darah. Contoh : hidralazin HCl, dihidralazin sulfat d. Vasodilator vena dan arteriola Mekanisme kerjanya adalah secara langsung mengadakan relaksasi otot polos vena dan arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh vena dan arteri perifer yang menyebabkan penurunan tekanan darah. Contoh : natrium nitroprusida e. Antagonis kalsium selektif Bekerja secara selektif pada otot polos vaskular, yaitu menurunkan tonus otot polos arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh arteri perifer yang menyebabkan penurunan tekanan darah. Contoh : diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil. 3. Antihipertensi yang mekanisme kerjanya pada humoral Mekanisme antihipertensi pada humoral berhubungan dengan kerja obat sebagai antagonis angiotensin. Resin bekerja pada globulin darah yaitu pada angiotensinogen, menghasilkan angiotensin I, yang oleh angiotensin converting enzyme (ACE) diubah menjadi angiotensin II. Peredaran angiotensin II menyebabkan secara langsung konstriksi arteriola, menghasilkan secara cepat kenaikan tekanan darah. Angiotensin II dapat merangsang pengeluaran aldosteron, suatu hormon yang menimbulkan retensi Na, sehingga terjadi peningkatan volume cairan ekstra sel dan menyebabkan kenaikan tekanan darah. Senyawa antihipertensi yang bekerja pada humoral berdasarkan mekanisme kerjanya dibagi menjadi dua kelompok, yaitu senyawa penghambat ACE dan antagonis reseptor angiotensin II. 141

149 a. Senyawa penghambat ACE Senyawa penghambat ACE seperti kaptopril, enalapril, lisinopril merupakan antihipertensi yang kuat dengan efek samping relatif ringan, seperti kelesuan, sakit kepala, diare, batuk dan mual Kaptopril mengandung gugus SH yang dapat berinteraksi membentuk kelat dengan ion Zn dalam tempat aktif ACE, terjadi hambatan secara kompetitif ACE sehingga peredaran angiotensin II dan kadar aldosteron menurun. Akibatnya, tidak terjadi vasokonstriksi dan retensi Na, sehingga tekanan darah menurun. Mekanisme yang lain dari senyawa penghambat ACE adalah menghambat pemecahan bradikinin menjadi fragmen tidak aktif, sehingga kadar bradikinin dalam darah meningkat, menyebabkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Hubungan struktur-aktivitas senyawa penghambat ACE Model tempat aktif pada ACE ditunjukkan oleh adanya : 1. Ion Zn ++ yang dapat membentuk kompleks dengan ligan dengan gugus sulhidril (SH) dari kaptopril, gugus karboksi dari enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, delapril, imidapril serta gugus fosforus dari fosinopril. 2. Gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan gugus karbonil 3. Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion dengan gugus karboksilat yang bermuatan negatif Gugus karboksi yang membentuk kompleks dengan Zn ++ dapat berupa karboksilat bebas (lisinopril), tetapi pada umumnya dalam bentuk ester etil (enalapril, perindopril, ramipril, delapril, imidapril) untuk memperpanjang masa kerja obat. Bentuk ester adalah pra-obat, dalam tubuh akan terhidrolisis menjadi bentuk asam yang aktif. Gugus-gugus lain pada umumnya untuk meningkatkan lipofilitas senyawa, sehingga distribusi obat dalam tubuh menjadi lebih baik. b. Senyawa antagonis reseptor AT1 angiotensin II Kelompok obat ini merupakan obat antihipertensi baru yang bekerja secara selektif sebagai antagonis reseptor AT1 angiotensin II, dengan memblok sumber atau jalur sintesis angiotensin II, menurunkan kadar rennin, angiotensin II dan aldosteron dalam plasma, sehingga terjadi penurunan tekana darah. Obat tidak bekerja sebagai penghambat ACE, dan tidak mempengaruhi kecepatan konstraksi jantung. Contoh : losartan, irbestan, kandesartan, valdastran Struktur obat antihipertensi yang bekerja sebagai antagonis reseptor angiotensin II 142

150 D. OBAT ANTIANGINA Obat antiangina adalah senyawa yang digunakan utnuk pencegahan dan pengobatan gejala angina pektoris, suatu keadaan dengan rasa nyeri hebat di dada, yang disebabkan ketidakseimbangan antara persediaan dan permintaan oksigen pada miokardial. Ada dua tipe obat angina yaitu : 1. Angina kalsik, biasanya terjadi pada waktu olahraga dan emosi, sangat serupa dengan keadaan yang ditimbulkan oleh iskemia miokardial sementara. 2. Angina varian, biasanya terjadi pada waktu istirahat, disebabkan oleh pengurangaan episodik pemasokan oksigen miokardial karena spasma arteri koroner. Selain pengobatan dengan obat antiangina, untuk mengurangi faktor resiko penyakit jantung koroner pada penderita dianjurkan untuk : 1. Tidak merokok, dengan demikian menghindari efek samping dari nikotin dan karbon monoksida, selain menghilangkan salah satu faktor yang dapat mempercepat timbulnya ateroskleorosis; 2. Mengurangi berat badan, pada kasus penderita yang kegemukan; 3. Melakukan olahraga fisik secara teratur; 4. Menghindari aktivitas fisik atau kejadian tgang yang dapat mempercepat serangan angina, misal : olahraga verat sesudah makan, mengangkat terlalu berat dan ledakan emosi. Untuk mencegah atau meringankan serangan akut angina digunakan turunan nitrat (sublingual), sedang untuk pencegahan jangka panjang digunakan turunan nitrat (oaral dan setempat), β-bloker dan antagonis kalsium. Obat di atas dapat mengurangi kebutuhan oksigen jantung dan meningkatan pemasokan oksigen miokardial. Obat antiangina dibagi menjadi tiga kelompok yaitu turunan nitrat dan nitrit, β-bloker dan antagonis kalsium membran. Obat antiangina dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu: 1. Turunan Nitrat dan Nitrit Digunakan terutama untuk mencegah dan meringankan serangan angina, baik tipe klasik maupun varian. Sebagai vasodilator umum turunan ini dapat menurunkan kebutuhan oksigen mikardial dan menunjukkan efek pada peredaran sistemik. Turunan ini juga digunakan pada payah jantung kongestif dan untuk pengobatan syok. Efek samping antara alin lesu, sakit kepala dan hipotensi. 2. Senyawa Pemblok β-adrenergik Obat pemblok β-adrenergik (β-bloker) dapat mengikat secara terpulihkan β-reseptor yang terdapat pada jantung, arteri dan arteriola otot rangka, bronki, hati, ginjal dan lain-lain jaringan. Yang berhubungan dengan aktivitas terhadap jantung adalah reseptor β1. Pemblokan reseptor β1 dapat menurunkan kecepatan jantung, kontraksi miokardial, keluaran dan 143

151 tekanan darah, sehingga kebutuhan oksigen miokardial berkurang dan nyeri iskemik dapat dihilangkan. Β-bloker efektif untuk meringankan angina klasik, sedang terhadap angina varian efeknya tidak teratur. Pada pengobatan jangka panjang, β-bloker dapat menurunkan kematian akibat serangan jantung akut Efek samping yang ditimbulkan oleh β-bloker antara lain mual, diare, kelesuan dan kelelahan. Efek samping pada kardiovaskular antara lain adalah payah jantung kongestif, bradikardia, hipotensi, pemblokan jantung dan parestesia. Berdasarkan keselektifan terhadap jantung β-bloker dibagi menjadi dua kelompok, yaitu a. Selektif memblok reseptor β1, contoh : asebutolol, atenolol, dan metoprolol tartrat b. Bekerja memblok reseptor β1 dan β2, contoh : alprenolol, karteolol, propanolol, nadolol. 3. Antagonis Kalsium Membran Menghambat secara selektif pemasukan ion kalsium luar sel ke dalam membran sel miokardial, melalui saluran membran. Golongan ini efektif untuk pengobatan angina pektoris karena stress dan angina varian. Beberapa diantaranya juga digunakan untuk pengobatan aritmia jantung tertentu dan hipertensi. Pada angina klasik golongan ini dapat mengurangi kebutuhan oksigen miokardial, meskipun demikian turunan nitrat dan β-bloker tetap merupakan obat pilihan utama. Pada angina varian, obat golongan ini dapat meringankan gejala dengan memperbesar pasokan oksigen miokardial dan efeknya lebih baik dibandingkan β-bloker.. Efek samping yang ditimbulkan antara lain takikardia atau bradikardia, sakit kepala, lesu, lelah, mual, pusing, hipotensi, kram kaki, gangguan lambung dan reaksi dermatologis. Mekanisme kerja antagonis kalsium Antagonis kalsium membran dapat menimbulkan efek oleh interaksinya dengan reseptor khas. Kerja utamanya adalah menghambat pemasukan ion kalsium luar sel, melalui saluran membran kalsium ke dalam sel. Karena ion kalsium mempunyai peran penting dalam memelihara fungsi jantung dan jaringan otot polos vaskular. Pengurangan kadar kalsium dalam sel jantung dan sel otot polos vaskular koroner akan menyebabkan vasodilatasi jaringan tersebut. Akibatnya terjadi penurunan kecepatan jantung, penurunan kontraksi miokardial dan melambatnya konduksi atrioventrikuler. Mekanisme kerja yang lain adalah menghalangi secara selektif penyebab vasokonstriksi, dengan merangsang postsinaptik reseptor β2 dalam buluh vaskular atau secara langsung menunjukkan efeknya pada jaringan miokardial. Berdasarkan struktur kimianya, antagonis kalsium membran dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu : a. Turunan alkilarilamin Contoh : diltiazem HCl dan bensiklan hidrogen fumarat b. Turunan Fenildihidropiridin Contoh : felodipin, nikardipin, nifedipin 144

152 Hubungan struktur dan aktivitas Bagian struktur yang penting untuk aktivitas adalah : 1. Cincin dihidropiridin 2. Atom N sekunder dalam cincin yang tidak bermuatan pada ph fidiologis 3. Substituen yang meruah, misalnya gugus fenil, pada posisi 4 cincin heterosiklik. Gugus nitro dan ester kurang penting untuk aktivitas Struktur turunan fenil dihidropiridin dapat dilihat pada.. a. Turunan piperazin Contoh : sinarizin dan flunarizin b. Turunan Verapamil Contoh : verapamil HCl, tiapamil Hubungan struktur-aktivitas 1) Bagian struktur yang penting untuk aktivitas dari turunan verapamil adalah kedua cincin benzen, meskipun dapat diganti dengan cincin heteroaromatik, seperti pada faliamil, dan gugus amino tersier yang bermuatan pada ph fisiologis. 2) Gugus isopropil dan substituen pada cincin aromatik kurang penting untuk aktivitas, meskipun posisi pada cincin dapat mempengaruhi potensi. Posisi subsituen pada cincin kiri mempengaruhi potensi secara bermakna, sedangkan pada cincin kanan tidak berpengaruh. Pada cincin kiri, substituen pada posisi meta memberikan aktivitas terbaik, sedang substituen pada posisi para akan menurunkan aktivitas karena memberikan pengaruh halangan ruang pada proses interaksi obat-reseptor. 3) Bentuk isomer optik levo lebih aktif dibandingkan isomer dekstro E. VASODILATOR Vasodilator adalah senyawa yang dapat menyebabkan vasodilatasi buluh darah. Efeknya ditunjukkan terutama pada buluh darah jantung atau pada bagian tertentu sistem vaskular. Mekanisme kerja vasodilator Vasodilator bekerja dengan menurunkan tonus otot polos vaskular sehingga terjadi dilatasi arteri dan vena. Obat vasodilator dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu 1. Vasodilator perifer Digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif kronik yang sulit disembuhkan, dengan cara mengembangkan funsi miokardial tanpa meningkatkan kebutuhan energi. Beberapa diantaranya digunakan sebagai obat antiangina. Berdasarkan lama pengobatan vasodilator koroner dibagi menjadi dua, yaitu : 145

153 a. Untuk pengobatan jangka pendek, contoh : salbutamol, gliseril trinitral, natrium nitroprusida b. Untuk pengobatan jangka panjang, contoh : kaptopril, diltiazem, enalapril, isosorbid dinitrat, verapamil HCl 2. Vasodilator sistemik Vasodilator sistemik atau vasodilator umum adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek vasodilatasi pada semua bagian sistem pembuluh darah. Contoh : amil nitril, flunarizin, pindolol 3. Vasodilator perifer dan serebral Obat golongan ini dapat menimbulkan dilatasi buluh darah kulit dan otak. Walaupun melalui mekanisme kerja yang berbeda, senyawa dapat mengurangi tonus otot polos vaskular sehingga meningkatkan aliran darah perifer dan serebral. Vasodilator perifer digunakan untuk pengobatan penyakit vaskular perifer, seperti kelainan vasospatik dan penyakit vaskuler perifer kronik, seperti atesklerosis obliterans. Vasodilator serebral digunakan untuk pengobatan gangguan serebral kardiovaskular. Pada dosis besar, obat golongan ini menimbulkan hipotensi postural. Mekanisme kerja Obat golongan ini menimbulkan dilatasi perifer dan serebral melalui beberapa mekanisme sebagai berikut : a. Pemblokan α-adrenoseptor yang terdapat pada buluh darah anggota badan dan otak, contoh : ergot alkaloida mesilat, hidroergotoksin metansulfonat, nisergolin dan raubasin b. Merangsang β-adrenoseptor yang terdapat pada otot rangka, contoh : isoksuprin c. Efek langsung pada otot polos vaskular, contoh : papaverin dan turunannya, niasin, prazosin d. Mekanisme lain-lain Contoh vasodilator perifer dan serebral yang lain adalah bensiklan hidrogen fumarat, buflomedil HCl, kaptopril, sinarizin, flunarizin, reserpin. Berdasarkan penggunaannya dapat dibedakan 3 kelompok vasodilator yaitu : 1. Obat obat hipertensi : ((di)hidralasin dan minoksidil) 2. Vasodilator koroner ( obat angina pectoris) : nitrat dan nitrit 3. Vasodilator perifer (obat gangguan sirkulasi) : buflomedil pentoxifilin, extrac ginko bilabo, siklandelat, isoksuprin, dan turunan nikotinat. Semua vasodilator menimulkan efek samping yang bertalian dengan vasodilatasi yakni: 1. Turunnya tekanan darah (hipotensi), pusing dan nyeri kepala berdenyut denyut. Efek hipotensi dari obat obat hipertensi dapat diperkuat. 2. Tachycardia reflektoris (frekuensi jantung naik akibat aksi balasan) dengan gejala debar jantung (palpitasi), perasaan panas dimuka (flushing) dan gatal gatal 3. Gangguan lambung usus seperti mual dan muntah muntah. Guna mengurangi efek yang tak diinginkan ini vasodilator sebaiknya diminum pada waktu sesudah makan. 146

154 F. OBAT ANTILIPEMIK Obat antilipemik digunakan untuk pengobatan aterosklerosis, suatu penyakit yang disebabkan oleh endapan plasma lipid, terutama ester kolesterol, yang terlokalisasi pada dinding arteri membentuk plaque aretomateus atau ateroma, suatu karakteristik luka pada aterosklerosis. Ateroskleorisis dapat menyebabkan penyakit jantung koroner faktor-faktor yang dapat meningkatkan aterosklerosis antara lain adalah hipertensi, merokok, kurang gerak badan, diabetes melitus, kegemukan, alkohol, keturunan dan hiperlipidemia. Diaognosis hiperlipidemia berdasarkan pada adanya ketidaknormalan lipoprotein yang khas. Karena lipoprotein berbeda pada komposisi, ukuran, muatan elektrik dan kerapatan maka dapat dipisahkan dengan elektoforesis, sentrifunge-ultra atau pengendapan kimia. Lipoprotein dibagi menjadi lima kelompok besar yaitu : 1. Chylomicrons 2. Very low density lipoproteins ( VLDL = pra- β-lipoprotein ) 3. intermediate density lipoproteins ( IDL = broad β-lipoprotein ) 4. low density lipoproteins ( LDL = β-lipoprotein ) 5. high density lipoproteins ( HDL = α-lipoprotein ). Kelebihan chylomicrons, VLDL, IDL dan LDI dapat menimbulkan beberapa tipe hiperlipoproteinemia, sebagai dasar timbulnya ateroklerosis. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, ada lima klasifikasi (tipe) hiperlipoproteinemia, yaitu: Tipe I : hyperchylomicronemia, ditandai dengan adanya chylomicron dengan kadar VLDL normal atau sedikit meningkat. Tipe IIa : hiper β-lipoproteinemia, ditandai dengan meningkatnya kadar LDL. Tipe IIb : ditandai dengan meningkatnya kadar VLDL. Tipe III : pola Floating/Broad β, ditandai dengan adanya VLDL dan peningkatan kadar kolesterol floating β atau β- VLDL secara tidak normal. Tipe IV : hiper pra-β-lipoproteinemia, ditandai dengan meningkatnya kadar VLDL dan tidak adanya chylomicron. Tipe V : hiper pra-β-lipoproteinemia dan hyperchylomicronemia, ditandai dengan meningkatkan kadar VLDL dan adanya clylomicron. Pengobatan hiperlipoproteinemia lebih baik ditekankan pada diet yang rendah lemak dan kolesterol, karena pada banyak kasus diet tersebut akan menurunkan berat badan dan dapat mengontrol semua tipe hiperlipoproteinemia. Disini obat antilipemik diberikan hanya sebagai penunjang pengobatan, dan yang perlu diperhatikan bahwa efek diet dan obat adalah saling menambah adiktif. Mekanisme kerja obat antilipemik Secara teoritis obat antilipemik kemungkinan mempunyai satu atau lebih dari mekanisme kerja berikut ini : 147

155 1. menghambat biosintetis kolesterol atau prekusornya 2. menurunkan kadar trigliserida dan menghambat mobilisasi lemak, dengan cara : a. menghambat aktifitas enzim trigliserida lipase sehingga menurunkan kecepatan hidrolisis trigliserida. b. Memblok kerja hormon pelepas asam lemak bebas c. Menghambat pengikatan asam lemak bebas pada albumin 3. Menurunkan tingkat β-lipoprotein dan pra- β-lipoprotein 4. Menghilangkan plaque 5. Mempercepat ekskresi lipid dan menghambat absorbsi kolesterol. Berdasarkan perbedaaan struktur kimia obat antilipemik dibagi menjadi lima kelompok, yaitu: 1. Turunan Asam Klofibrat Turunan asam klofibrat terutama menimbulkan efek hipotrigliseridemia. Mekanisme kerjanya belum begitu jelas, kemungkinannya adalah menghambat sintesis trigliserida hepatik sehingga menurunkan produksi trigliserida atau meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase sehingga meningkatkan kecepatan pengeluaran lipoprotein serum yang kaya trigliserida. Contoh : klofibrat, bezafibrat, simfibrat, fenofibrat, gemfibrozil 2. Asam Nikotinat dan turunannya Turunan asam nikotinat dapat menghambat lipolisis jaringan adiposa sehingga menurunkan aliran asam lemak bebas ke hati, kecepatan biosintesis trigliserida dan menurunkan sintesis serta sekresi VLDL. Mekanisme yang lain adalah secara langsung menghambat biosintesis VLDL hati, menghambat biosintesis kolesterol hati, meningkatkan katabolisme kolesterol atau VLDL sehingga meningkatkan pembebasan chylomicron dan VLDL. Contoh : niasin, asipimoks dan DL-α-tokoferilnikotinat 3. Kopolimer Kopolimer tidak diabsorpsi dalam saluran cerna, dapat mengikat asam empedu dalama usus kecil dan mencegah absorpsi kembali asam tersebut dari peredaran enterohepatik, akibatnya kecepatan biosintesis hepatik asam empedu dari kolesterol meningkat sehingga kadar lemak sterol (kolesterol) menjadi turun. Contoh : resin kolestiramin, kolestipol 4. Serat Serat adalah senyawa dengan berat molekul tinggi, digunakan sebagai antihiperlipidemia karena mempunyai sifat melarutkan asam empedu dan sterol netral pada saluran usus. Contoh : selulosa, dekstran, pektin dan lesitin kedelai 5. Penghambat HMG-CoA Reduktase Lovastatin dan senyawa analognya seperti simvastatin dan mevastatin adalah pra-obat, dalam tubuh segera terhidrolisis menghasilkan senyawa aktif yang dapat menghambat secara bersaing HMG-CoA (hidroksimetilglutaril-coa) reduktase, enzim yang 148

156 mengkatalisis perubahan HMG-CoA menjadi asam mevalonat, salah satu tahap penting dalam jalur sintesis kolesterol (gambar 25). Hambatan enzim menyebabkan peningkatan densitas reseptor LDL dalam sel hati sehingga terjadi penurunan kadar kolesterol, jumlah LDL-kolesterol, dan trigliserida. Latihan 1) Jelaskan pengertian obat-obat kardiovaskular! 2) Jelaskan penggolongan obat-obat kardiovaskular! 3) Jelaskan penggolongan obat antiaritmia! 4) Jelaskan penggolongan obat antihipertensi! 5) Jelaskan pengertian vasodilator dan penggolongannya! Petunjuk Jawaban Latihan Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2 tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Kardioavaskular Ringkasan 1. Obat kardiovaskuler adalah senyawa yang digunakan untuk mencegah atau mengobati penyakit kardiovaskuler (jantung). 2. Berdasarkan efek farmakologisnya obat kardiovaskular dibagi menjadi enam kelompok yaitu kardiotonik, obat antiaritmia, obat antihipertensi, obat antiangina, vasodilator dan antilipemik. 3. Kardiotonik adalah obat yang dapat meningkatan kekuatan kontraksi jantung dan menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatisitas dan kecepatan konduksi jantung. Kardiotonik terutama digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif, fibrilasi dan denyut atrial serta pengobatan takikardia atrial paroksismal. 4. Obat antiaritmia adalah senyawa yang digunakan untuk memperbaiki atau memodifikasi irama jantung sehingga menjadi normal. Aritmia jantung di sebabkan oleh kelainan pembentukan rangsangan elektrik dan gangguan konduksi rangsangan melalui miokardium. Kerja obat antiaritmia adalah dengan memodifikasi secara langsung ataupun tidak langsung makromolekul yang mengontrol aliran ion transmembran miokardial. 5. Obat antihipertensi adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan hipertensi, suatu kondisi dimana tekanan sistol lebih besar dari 160 mm Hg atau tekanan diastol lebih besar dari 95 mm Hg. 6. Obat antiangina adalah senyawa yang digunakan utnuk pencegahan dan pengobatan gejala angina pektoris, suatu keadaan dengan rasa nyeri hebat di dada, yang 149

157 disebabkan ketidakseimbangan antara persediaan dan permintaan oksigen pada miokardial. 7. Vasodilator adalah senyawa yang dapat menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah. 8. Obat antilipemik digunakan untuk pengobatan aterosklerosis, suatu penyakit yang disebabkan oleh endapan plasma lipid, terutama ester kolesterol, yang terlokalisasi pada dinding arteri membentuk plaque aretomateus atau ateroma, suatu karakteristik luka pada aterosklerosis. Ateroskleorisis dapat menyebabkan penyakit jantung koroner faktor-faktor yang dapat meningkatkan aterosklerosis antara lain adalah hipertensi, merokok, kurang gerak badan, diabetes melitus, kegemukan, alkohol, keturunan dan hyperlipidemia. Tes 2 1) Obat-obat yang berfungsi memperlebar pembuluh darah disebut... A. kardiotonik B. antiaritmia C. vasodilator D. antiangina 2) Obat yang dapat meningkatan kekuatan kontraksi jantung dan menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatisitas dan kecepatan konduksi jantung disebut... A. kardiotonik B. antiaritmia C. vasodilator D. antiangina 3) Untuk aktivitas kardiotonika, struktur berikut ini sangatlah penting, kecuali A. α,β lakton tidak jenuh pada posisi 17β B. gugus 14-β hidroksi C. konfigurasi cis antara cinsin A dan B serta C dan D D. gugus hidroksil 4) Obat antiaritmia yang berstruktur tidak khas contohnya... A. kuinidin B. lidokain C. verapamil D. β-bloker 150

158 5) obat antihipertensi yang merangsang pusat adrenoreseptor pada pusat vasomotor medula dan menyebabkan hambatan tonus simpatetik sehingga terjadi penurunan tekanan darah yakni A. guanfasin B. reserpin C. guanetidin D. debrisokuin 6) Pargilin merupakan obat antihipertensi golongan... A. AH efek sentral B. AH efek perifer C. AH pemblok transmisi saraf efektor D. Ah peghambat monoamine oksidase 7) Losartan merupakan... A. ACE inhibitor B. antagonis AT C. penghambat monoamine oksidase D. vasodilator 8) Berikut ini yang termasuk vasodilator perifer dan serebral adalah... A. digitoksi B. furosemid C. kaptopril D. debrisokuin 9) Obat antilipemik turunan asam nikotinat yakni... A. klofibrat B. asipimoks C. kolestipol D. resin 10) Obat antilipemik penghambat HMG-CoA Reduktase yakni... A. bezafibrat B. niasin C. kolestiramin D. lovastatin 151

159 Kunci Jawaban Tes Tes 1 1. C 2. A 3. A 4. C 5. B 6. D 7. A 8. C 9. B 10. C Tes 2 1. C 2. A 3. D 4. A 5. A 6. D 7. B 8. C 9. B 10. D 152

160 Daftar Pustaka Patrick, Graham. (1995). An Introduction To Medicinal Chemistry. New York: Oxford University Press. Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold s Textbook Of Organic Medicinal and Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo 153

161 BAB V ANTIHISTAMIN DAN VITAMIN Ida Adhayanti,Msc, Apt Dra Harpolia cartika, MFarm, Apt PENDAHULUAN Alergi merupakan suatu gangguan pada system imunitas atau kekebalan tubuh. Pada orang yang sehat, system imunitas berada dalam keadaan setimbang sehingga memberikan perlindungan yang maksimal terhadap gangguan benda asing serta meminimalkan reaksi tubuh yang berbahaya terhadap gangguan tersebut. Sementara pada orang yang alergi, terjadi ketidakseimbangan sehingga tubuh bereaksi secara berlebihan atau hipersensitif. Allergen (penyebab alergi) yang masuk ke dalam tubuh akan memicu tubuh membuat Immunoglobulin E (IgE) yang kemudian akan terikat pada sel mast yang banyak tersebar dibagian tubuh, utamanya pada tempat-tempat yang sering kontak dengan lingkungan seperti selaput lender hidung, saluran nafas/bronkus, kulit, mata, mukosa usus, dan lain-lain. Sel mast ini kemudian akan melepaskan histamin Antihistamin merupakan zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin dalam tubuh. Oleh karena itu pengobatan terhadap alergi umumnya menggunakan obat-obat antihistamin, meski demikian penyebab utama alergi harus terlebih dahulu dihindari. Pembahasan lebih rinci mengenai antihistamin akan dilanjutkan pada kegiatan belajar 1. Vitamin merupakan sekelompok senyawa organik amina berbobot molekul kecil yang memiliki fungsi vital dalam metabolisme setiap organisme, yang tidak dapat dihasilkan oleh tubuh. Vitamin memiliki peranan spesifik di dalam tubuh dan dapat pula memberikan manfaat kesehatan. Bila kadar senyawa ini tidak mencukupi, tubuh dapat mengalami suatu penyakit. Tubuh hanya memerlukan vitamin dalam jumlah sedikit, tetapi jika kebutuhan ini diabaikan maka metabolisme di dalam tubuh kita akan terganggu karena fungsinya tidak dapat digantikan oleh senyawa lain. Gangguan kesehatan ini dikenal dengan istilah avitaminosis. Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam memahami mekanisme kerja suatu obat. Lebih penting lagi, ilmu ini sangat berguna dalam membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta lebih ekonomis. Dalam Bab V, ini ada empat sub pokok bahasan yang akan dibahas yakni penggolongan antihistamin, hubungan struktur aktivitas antihistamin, penggolongan vitamin, hubungan struktur aktivitas vitamin. 154

162 Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab V ini dengan sungguhsungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat : Menjelaskan penggolongan antihistamin Menjelaskan hubungan struktur aktivitas (HSA) obat antihistamin Menjelaskan penggolongan vitamin Menjelaskan hubungan struktur aktivitas vitamin Untuk membantu proses belajar mandiri Anda, materi dalam Bab V ini dikemas ke dalam dua topik yaitu : 1. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan antihistamin 2. Hubungan struktur aktivitas vitamin 155

163 Topik 1 Antihistamin Sebelum mempelajari tentang obat-obat antihistamin, ada baiknya terlebih dahulu kita membahas mengenai histamin. Histamin atau β-imidazoletilamin merupakan senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin dekarboksilase (lihat gambar 4.1). Enzim histidin dekarboksilase merupakan suatu enzim yang banyak terdapat di sel-sel parietal mukosa lambung, sel mast, basofil dan susunan saraf pusat. Histamin berperan pada berbagai proses fisiologis penting seperti regulasi system kardiovaskular, otot halus, kelenjar eksokrin, system imun dan fungsi system saraf pusat. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra violet, cuaca, racun, tripsin dan ezim proteolitik lainnya, detergent, zat warna, obat, makanan dan beberapa turunan amin. A. FUNGSI DAN EFEK HISTAMIN Histamin memegang peranan utama pada proses peradangan dan sistem daya tahan tubuh. Efek histamin bagi tubuh yakni : Kontraksi otot-otot polos bronkus, usus dan rahim; Vasodilatasi semua pembuluh sehingga menurunkan tekanan darah; Memperbesar permeabilitas kapiler, yang berakibat edema dan pengembangan mukosa; Memperkuat sekresi kelenjar ludah, air mata dan asam lambung; Stimulasi ujung-ujung saraf sehingga menyebabkan eritema dan gatal-gatal. Efek di atas pada umumnya merupakan fenomena alergi dan pada keadaan tertentu kadang-kadang menyebabkan syok anafilaksis yang dapat berakibat fatal. Syok anafilaksis terjadi karena histamin yang dilepaskan sedemikian banyak sehingga menyebabkan terjadinya vasodilatasi (pelebaran pembuluh darah), sehingga terjadi penurunan tekanan darah yang drastis dan menyebabkan pingsan (syok). 156

164 B. MEKANISME KERJA HISTAMIN Histamin dapat menimbulkan efek bila beinteraksi dengan reseptor histaminrgik yakni reseptor H1, H2, H3 dan H4. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vascular dan meningkatkan sekresi mucus. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria. Efek ini diblok oleh antagonis H1. Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini diblok oleh antagonis-h2. Reseptor H3 adalah reseptor histamin yang baru ditemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dkk, yang terletak pada ujung saraf jaringan otak dan jaringan perifer yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi lain dan peradangan. Efek ini diblok oleh antagonis-h3. Reseptor H4 paling banyak ditemukan pada sel basofil dan sumsum tulang. Reseptor ini juga ditemukan di kelenjar timus, usus halus, limfa dan usus besar. Perannya hingga saat ini belum banyak diketahui. Reseptor ini tampaknya terlibat dalam differensiasi sel hematopetic (myeloblast dan promyelocytes) dan memodulasi fungsi system imun. C. ANTIHISTAMIN Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor histaminrgik. Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminrgik, antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yakni: 1. Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi 2. Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung 3. Antagonis H3 belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam proses penelitian lebih lanjut. Untuk pembahasan selanjutnya dalam modul ini mengenai hubungan struktur aktivitas hanya akan membahas mengenai antagonis H1 dan antagonis H2. 1. Antagonis H1 Antagonis H1 sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat. Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1 157

165 Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut : Gambar 5.2. Rumus Umum Antihistamin Ar Ar R dan R X = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril = gugus aril kedua = gugus alkil = O, turunan aminoalkil eter dengan efek sedasi yang besar = N, turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif dan lebih toksik = CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif dan kurang toksik. a. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-), seperti Cl atau Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar akan meningatkan aktivitas, kemungkinan karena dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas. b. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada ph fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion. c. Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif. d. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5-6 A e. Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1 f. Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama. Secara umum antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat, fosfat, suksinat, tartrat dan maleat untuk meningkatkan kelarutan dalam air. Berdasarkan struktur kimianya antagonis H1 dibagi ke dalam enam kelompok yakni (1) turunan eter aminoalkil, (2) turunan etilendiamin, (3) turunan alkilamin, (4) turunan piperazin, (5) turunan fenotiazin, dan (6) turunan lain-lain. Adapula antagonis H1 generasi kedua yang dikembangkan untuk mengurangi efek sedasi dan efek kolinergik dan adrenergic yang tidak diinginkan dari antagonis H1 generasi pertama (anhistamin klasik). 158

166 1. Turunan eter amino alkil Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2 Hubungan struktur dan aktifitas a. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping. b. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik c. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik. Tabel 5.1. Struktur senyawa turunan eter amino alkil Struktur Kimia Nama Obat Dosis Difenhidramin (R=H) Klorodifenhidramin (R=Cl) Bromodifenhidramin (R=Br) Metildifenhidramin (R=CH3) Medrilamin (R=OCH3) Dimenhidrinat (R=H, garam 8- kloroteofilinat) mg 3 dd 50 mg 4 dd Klorfenoksamin 1,5 % (krim) Karbinoksamin (garam maleat) 4-8 mg 4 dd Klemastin (garam fumarat) 1 mg 2 dd 159

167 Struktur Kimia Nama Obat Dosis Pipinhidrinat (garam 8- kloroteofilinat) 3-6 mg 2 dd Contoh senyawa turunan eter amino alkil : 1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik 2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8- kloroteofilin. 3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik. 4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang. 5. Pipirinhidrinat digunakan terutama untuk pengobatan rhinitis, alergi konjungtivitis dan demam karena alergi. 2. Turunan etilendiamin Rumus umum ; Ar(Ar )N-CH2-CH2-N(CH3)2 Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar. Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin dijelaskan sebagai berikut : a. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah. b. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain. c. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku. Tabel 5.2. Struktur senyawa turunan etilendiamin Struktur Kimia Nama Obat Dosis Fenbenzamin 160

168 Struktur Kimia Nama Obat Dosis Tripenelamin (R=H) 50 mg 3 dd (3% Krim) Pirilamin (R=OCH3) mg 3-4 dd Antazolin 100 mg 3-4 dd Bamipin 50 mg 3-4 dd Mebhidrolin 50 mg 3 dd 3. Turunan alkil amin Rumus umum ; Ar (Ar )CH-CH2-CH2-N(CH3)2 Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah. Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin dijelaskan sebagai berikut : a) Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah. b) CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi. c) Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo. 161

169 Tabel 5.3. Struktur senyawa turunan alkil amin Struktur Kimia Nama Obat Dosis Feniramin (X=H) Klorfeniramin (X=Cl) Bromfeniramin (X=Br) Deksklorfeniramin (X=Cl, isomer d) 25 mg 3 dd 4 mg 3-4 dd 4 mg 3-4 dd 2 mg 3-4 dd Dimetinden 2,5 mg 2 dd 4. Turunan piperazin Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang. Rumus umum senyawa AH1 turunan piperazin (Gambar 4.3). Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin dijelaskan sebagai berikut : a) Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamin serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a b) Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat. c) Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya. Gambar 5.3. Rumus Umum AH1 turunan piperazin 162

170 Tabel 5.4. Struktur mokeluk senyawa turunan piperazin R1 R2 Nama Obat Dosis H H Siklizin 50 mg 4-6 dd Cl H Homokloesiklizin mg 3 dd Cl Buklizin 50 mg 4-6 dd H -CH2OCH2CH2OH Hidroksizin 25 mg 3 dd H Oksatomid 30 mg 2 dd 5. Turunan fenotiazin Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif. Tabel 5.5. Struktur molekul senyawa turunan fenotiazin Struktur Kimia Nama Obat Dosis Prometazin 25 mg 3 dd 2 % (krim) Mekuitazin 5 mg 2 dd 163

171 Struktur Kimia Nama Obat Dosis Metdilazin 8 mg 3 dd Isotipendil 12 mg 2-3 dd 1% (jeli) Oksomemazin 10 mg 1-4 dd Hubungan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin dijelaskan sebagai berikut : a. Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang. b. Metdilazin c. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi d. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin e. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan. 6. Antagonis H1 (AH1) Generasi Kedua AH1 generasi pertama (klasik) pada umumnya menimbulkan efek samping sedasi dan mempunyai efek seperti senyawa kolinergik dan adrenergic yang tidak diinginkan. Oleh karena itu dikembangkan AH1 generasi kedua. Contoh senyawa AH1 generasi kedua adalah terfenadin, feksofenadin, astemizol, sefarantin, loratidin, setirizin, akrivastin, taksifilin, dan sodium kromolin. 164

172 Karakteristik dari senyawa AH1 generasi kedua tersebut diuraikan sebagai berikut. 1. Terfenadin merupakan AH1 selektif yang relatif tidak menimbulkan efek sedasi dan antikolinergik. Senyawa tidak berinteraksi dengan reseptor α dan β adrenergik, karena tidak mampu menembus sawar darah otak. Terfenadin efektif untuk pengobatan alergi rhinitis musiman, pruritik dan urtikaria kronik. Metabolit utama terfenadin adalah feksofenadin (Allegra) yang juga merupakan AH1 yang poten. Struktur molekul terfenadin dan feksonadin ditampilkan pada Gambar 4.4. R = H R = OH : Terfenadin : Feksofenadin Gambar 4.4. Rumus Struktur Terfenadin dan Feksofenadin 2. Akrivastin (Semprex) merupakan senyawa dengan lipofilisitas yang rendah sehingga senyawa sulit menembus sawar darah otak, oleh karena itu tidak menimbulkan efek samping sedasi. Akrivastin digunakan untuk alergi kulit yang kronis. Struktur molekul Akrivastin ditampilkan pada Gambar 4.5. Gambar 4.5. Rumus Struktur Akrivastin 3. Astemizol, merupakan AH1 selektif yang kuat dan relative tidak menimbulkan efek penekan system saraf pusat (sedasi) karena tidak mampu menembus sawar darah otak. Astemizol efektif untuk menekan gejala alergi rhinitis, alergi konjungtivitis dan urtikaria kronik. Struktur molekul Astemizol ditampilkan pada Gambar

173 Gambar 4.1 Rumus Struktur Astemizol 4. Loratadin, memiliki masa kerja panjang dengan efek sedasi dan efek antikolinergik yang rendah. Loratadin digunakan untuk meringankan gelaja alergi rhinitis, urtikaria kronik dan lain-lain. Struktur molekul Loratadin ditampilkan pada Gambar 4.7. Gambar 4.7. Rumus Struktur Loratadin 5. Setirizin merupakan turunan benzhidril piperazin yang mengandung gugus etoksi karboksilat, mempunyai masa kerja yang panjang dengan aktivitas antagonis perifer yang selektif. Efek sedasi dan efek antikolinergiknya rendah. Struktur molekul Setirizin ditampilkan pada Gambar 4.8. Gambar 4.8. Rumus Struktur Setirizin 2. Antagonis H2 Adalah senyawa yang secara bersaing menghambat interaksi histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat asam lambung. Senyawa Antagonis H2 mempunyai struktur serupa dengan histamin yaitu mengandung cincin imidazol, tetapi yang membedakan adalah panjang gugus rantai sampingnya. Sekresi asam lambung dipengaruhi oleh histamin, gastrin, dan asetilkolin. Antagonis H2 menghambat 166

174 secara langsung kerja histamin pada sekresi asam lambung dan menghambat kerja potensial histamin pada sekresi asam yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin, sehingga histamin mempunyai efikasi intrinsik dan efikasi potensial, sedang gastrin dan asetilkolin hanya mempunyai efikasi potensial. Hubungan struktur dan aktivitas Rumus struktur Antihistamin AH2 ditampilkan pada Gambar 4.9. Struktur senyawa Antihistamin AH2 sangat berpengaruh terhadap aktivitasnya. Perubahan atau modifikasi struktur senyawa Antihistamin AH2 akan mengubah aktivitas yang dihasilkan. Perubahan atau modifikasi struktur senyawa Antihistamin AH2 dapat dilakukan melalui modifikasi pada cincin, rantai samping, dan gugus N. Berikut penjelasan tentang pengaruh modifikasi struktur senyawa Antihistamin AH2 terhadap aktivitasnya. Gambar 4.9. Rumus Struktur Antihistamin AH2 a. Modifikasi pada cincin Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; N-H dan N-H. bentuk N-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H2 dan mempunyai aktifitas 5 kali lebih kuat daripada N-H b. Modifikasi pada rantai samping Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C atau ekivalennya. Pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas antagonis H2, sedangkan penambahan panjang pada metilen dapt meningkatkan antagonis H2. Pengantian 1 gugus metilen pada rantai samping dengan isosteriktioeter maka dapat meningkatkan aktivitas antagonis. c. Modifikasi pada gugus N Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidine yang bersifat basa kuat maka akan menghasilkan efek antagonis H2 lemah dan masih bersifat parsial agonis. Penggantian gugus guanidine yang bermuatan positif dengan gugus tiorurea yang tidak bermuatan atau tidak terionisasi pada ph tubuh dan bersifat polar serta maih membentuk ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek antagonis H2 100 x lebih kuat dibanding N-H. Contoh senyawa Antihistamin AH2 yaitu Simetidin (Cimet), Ranitidin HCL (Ranin, Rantin), Famotidin (Facid), Roksatidin Asetat HCl (Roxan). Proton pump inhibitors : omeprazole. 167

175 Latihan 1) Jelaskan pengertian dari antihistamin! 2) Sebutkan dan jelaskan penggolongan antihistamin berdasarkan mekanisme kerjanya! 3) Gambarkan dan jelaskan struktur kimia dari antihistamin! 4) Apakah perbedaan antihistamin AH1 generasi pertama dengan antihistamin generasi kedua? 5) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas antihistamin AH2! Petunjuk Jawaban Latihan Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1 tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Antihistamin. Ringkasan 1. Histamin merupakan senyawa yang normal berada dalam tubuh, yang akan dikeluarkan dari sel mast bila terjadi rangsangan senyawa alergen. Reaksi antara histamin dan reseptornya akan menimbulkan gejala yang dikenal sebagai alergi. Antihistamin merupakan senyawa yang dapat memblok reseptor histaminrgik sehingga reaksi alergi dapat diminimalisir. 2. Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor histaminrgik. 3. Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminrgik, antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yakni: Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi; Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung; Antagonis H3 belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam proses penelitian lebih lanjutanalgetika non narkotika dikelompokkan menjadi analgetika-antipiretika dan antiradang non steroid. 168

176 Tes 1 Pilih satu jawaban benar! 1) Senyawa yang dilepaskan oleh tubuh karena adanya rangsangan senyawa alergen disebut... A. histamin B. antihistamin C. prostaglandin D. serotonin 2) Berikut ini merupakan efek yang dapat ditimbulkan akibat interaksi histamin dan reseptornya kecuali... A. vasokonstriksi B. vasodilatasi C. merangsang sekresi asam lambung D. meningkatkan kontraksi uterus 3) Antihistamin AH1 akan mencapai aktivitas optimal bila. A. gugus aril disubstitusi pada posisi para B. gugus aril disubstitusi pada posisi meta C. gugus aril disubstitusi pada posisi orto D. atom N pada ujung merupakan amin tersier 4) Obat di bawah ini yang merupakan AH1 turunan eter aminoalkil adalah... A. Mebhidrolin B. Difenhidramin C. Klorfeniramin D. Siklizin 5) Obat dibawah ini yang merupakan AH1 turunan alkilamin adalah... A. Mebhidrolin B. Difenhidramin C. Klorfeniramin D. Siklizin 6) Antihistamin yang juga memiliki efek tranzquilizer dan antiemetic adalah turunan. A. eter aminoalkil B. alkilamin C. piperazin D. fenotiazin 169

177 7) AH1 generasi kedua dikembangkan dengan alasan sebagai berikut kecuali... A. menurunkan efek sedasi B. menurunkan efek antikolinergis C. meningkatkan waktu paruh D. mempersingkat masa kerja 8) Atihistamin AH2 digunakan untuk... A. mengobati gejala alergi B. mengurangi sekresi asam lambung C. mengurangi bersin D. melegakan hidung yang tersumbat 9) Hal-hal berikut ini yang dapat menurunkan aktivitas dari AH2 adalah... A. modifikasi pada cincin imidazol B. pemendekan rantai samping C. modifikasi gugus N D. semuanya benar 10) Obat dibawah ini yang merupakan antihistamin AH2 adalah... A. difenhidramin B. setirizin C. ranitidin D. loratadin 170

178 Topik 2 Vitamin Vitamin merupakan gabungan kata vita yang berarti hidup dan amina yang berarti gugus organic yang mengandung unsur N. Pada awalnya vitamin pasti mengandung gugus N nanum pada perkembangannya hal tersebut tidak berlaku lagi. Vitamin adalah molekul organik bermassa molekul kecil yang umumnya harus diperoleh melalui diet, diperlukan dan esensial dalam jumlah relatif kecil. Vitamin merupakan senyawa essensial karena senyawasenyawa ini tidak dapat diproduksi dalam tubuh manusia sama sekali atau dalam jumlah yang tidak mencukupi pada kondisi normal. Umumnya tumbuhan adalah sumber vitamin dalam diet makanan kita, karena vitamin disintesa, baik langsung maupun tidak langsung, pada tumbuhan. Pengecualian adalah vitamin D yang dapat diproduksi oleh tubuh dalam jumlah cukup dengan bantuan sinar matahari dan vitamin B12 yang merupakan produk dari fungi dan actinomycetes (mikroorganisme tanah). A. FUNGSI VITAMIN Vitamin memiliki banyak fungsi, diantaranya yaitu : 1. Kelompok vitamin B, bekerja sebagai koenzim pada proses metabolism dan pembentukan energy. Beberapa jenis vitamin yang tergolong dalam vitamin B berperan dalam pembentukan sel darah merah. 2. Vitamin A bekerja sebagai bahan dasar untuk pembentukan rodopsin, yang esensial bagi proses melihat pada keadaan kurang cahaya. 3. Vitamin C bekerja dalam system reduksi-oksidasi (redoks) yang memegang peranan penting pada banyak reaksi redoks di dalam tubuh 4. Vitamin D dalam bentuk aktif penting bagi regulasi Ca dan P dalam jaringan tubuh. B. PENGELOMPOKAN VITAMIN Salah satu cara pengelompokkan vitamin adalah berdasarkan kelarutannya. Kelarutan vitamin ini penting, bukan hanya dalam kaitan dengan pengelompokkannya saja tetapi juga mempengaruhi aksi, penyimpanan dalam tubuh dan toksisitasnya. Vitamin dikelompokkan menjadi 2 kelas : 1. Vitamim larut dalam air (water soluble vitamin). 2. Vitamin larut dalam minyak (fat soluble vitamin). 1. Vitamin larut dalam air Vitamin kelas ini dalam sistem biologis ditemukan pada lingkungan berair (aqueous) dalam sel. Umumnya vitamin-vitamin ini, kecuali vitamin B12, tidak disimpan dalam tubuh. 171

179 Vitamin ini yang masuk ke dalam tubuh menuju ke dan menempati cairan intra dan ekstraselular dan kemudian keluar dari tubuh dengan mudah melalui urine. Hal ini menyebabkan vitamin-vitamin larut dalam air relatif non-toksik bagi tubuh. Namun demikian, tidak dapat dipungkiri bahwa penggunaan jangka panjang dalam dosis tinggi, vitamin-vitamin ini mungkin secara tidak langsung dapat menyebabkan ketidaknormalan metabolisme tubuh. Vitamin-vitamin ini umumnya berperan sebagai koenzim atau prekursor koenzim dalam metabolisme karbohidrat, lemak, asam/protein, dan asam nukleat. Prekursor adalah senyawa yang terlibat dalam suatu reaksi kimia yang menghasilkan senyawa lain. Pada bagian selanjutnya akan dijelaskan/diuraikan contoh-contoh vitamin larut air. Penjelasan akan diawali dengan Vitamin B1. a. Vitamin B1 Vitamin B1 atau Tiamin terutama terkandung dalam kulit luar gandum/beras. Didalam tubuh, tiamin akan diubah menjadi tiamin pirofosfat yang aktif secara biologi. Struktur kimia Tiamin dan Tiamin Pirofosfat ditampilkan pada Gambar 4.10 dan Gambar Struktur kimia tiamin terdiri atas dua cincin yaitu cincin tiazol dan cincin pirimidin, yang dihubungkan oleh jembatan metilen. Gambar Struktur Kimia Tiamin Gambar Struktur Kimia Tiamin Pirofosfat Manfaat dan fungsi vitamin B1 antara lain adalah : 1. Sebagai koenzim pada metabolism karbohidrat dengan mengkonversi tiamin menjadi energy yang dibutuhkan oleh tubuh (proses karboksilasi) 2. Memperlancar sirkulasi darah 3. Mengoptimalkan aktivitas kognitif dan fungsi otak 4. Mencegah terjadinya kerusakan saraf 5. Memulihkan gangguan saraf pusat dan tepi 6. Membantu proses metabolism protein dan lemak 172

180 Setelah mempelajari struktur dan fungsi Vitamin B1, selanjutnya kita akan mempelajari Vitamin B2. b. Vitamin B2 Riboflavin banyak terkandung di dalam makanan seperti susu, daging, organ, telur, sayur-sayuran, ragi, padi-padian dan kacang kedelai. Struktur kimia Riboflavin ditampilkan pada Gambar Struktur kimia riboflavin terdiri atas cincin trisiklik isoaloksazin yang berikatan dengan derivatif alkohol ribitol. Riboflavin berfungsi sebagai koenzim dalam banyak flavoprotein yang memegang peranan penting dalam metabolism asam-asam amino. Gambar Struktur Kimia Riboflavin Selanjutnya kita akan mempelajari struktu dan fungsi Asam Nikotinat. c. Asam Nikotinat Asam nikotinat (niasin) terkandung dalam berbagai makanan seperti unggas, ikan, ragi, hati, ginjal, gandum, kentang manis dan kopi. Di dalam hati asam nikotinat akan diubah menjadi niasinamida dan zat aktifnya niasin-adenin-dinukleotida (NAD). Zat ini merupakan koenzim pada banyak proses redoks. Vitamin ini berperan penting dalam metabolism karbohidrat untuk menghasilkan energi, serta metabolism lemak dan protein. Defisiensi dari vitamin ini akan menyebabkan tubuh mengalami kekejangan, kram otot, sulit tidur, pellagra, diare, demensia, dan dermatitis. Asam nikotinat memiliki struktur kimia berupa derivate piridin yang mengandung gugus karboksilat. Struktur molekul Asam Nikotinat ditampilkan pada Gambar Senyawa organik derivat piridin lainnya adalah nikotinamida. Kedua senyawa ini mengandung alkohol nikotin, tetapi gugus OH karboksil pada asam nikotinat diganti dengan gugus amida (NH2) yang kemudian disebut sebagai vitamin B3. 173

181 Gambar Struktur Kimia Asam Nikotinat Piridoksal Gambar Struktur Kimia Nikotinamida Selanjutnya kita akan mempelajari struktu dan fungsi Vitamin B5 dan Vitamin B6. d. Vitamin B5 Vitamin B5 atau asam pantotenat dapat diperoleh dari daging, susu, hati, sayuran hijau dan kacang hijau. Selain itu, asam pantotenat juga dapat diperoleh di seluruh tubuh dan dapat disintesis oleh flora usus. Bentuk aktif dari asam pantotenat adalah isomer D dan terlibat dalam berbagai reaksi enzimatik dan metabolism. Defisiensi vitamin ini dapat menyebabkan kulit pecah-pecah dan bersisik. Struktur molekul Asam Pantotenat ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Kimia Asam Pantotenat e. Vitamin B6 Vitamin B6 terkandung dalam hati, daging, ginjal, gandum, kedelai, biji-biji gandum, telur, pisang, bayam, kentang, biji bunga matahari dan wortel. Ada tiga macam bentuk vitamin B6 yang telah dikenal yakni piridoksin, piridoksal dan piridoksamin yang masingmasing merupakan suatu alcohol, aldehida dan amin. Zat-zat ini dalam hati akan diubah menjadi bentuk aktif, yaitu piridoksal fosfat yang berperan sebagai koenzim yang terlibat pada metabolism protein dan asam amino. Struktur molekul Vitamin B6 ditampilkan pada Gambar

182 Piridoksin Piridoksamin Piridoksal Piridoksal fosfat Gambar Struktur Kimia Vitamin B6 f. Vitamin B7 Sumber utama dari vitamin B7 (biotin) adalah kuning telur, kacang-kacangan, ragi, daging, pisang dan molase. Vitamin ini mempunyai peranan besar pada reaksi biokimia di dalam tubuh, seperti transfer karbon dioksida, metabolism karbohidrat dan metabolism lemak. Peran utama biotin adalah membantu metabolism lemak, protein dan karbohidrat untuk membentuk molekul-molekul gula sederhana (glukosa), asam lemak, dan asam amino. Defisiensi dapat mengakibatkan dermatitis, depresi, anemia, nausea dan kerontokan rambut. Gambar Struktur Kimia Biotin g. Asam Folat Asam folat banyak terdapat dalam sayuran hijau, biji bunga matahari, lobak cina, kacang polong, hati, ragi, buncis, kacang tanah, kelapa dan daging tanpa lemak. Bentuk aktif dari asam folat adalah asam tetrahidrofolat (tetrahydrofolic acid, THFA). THFA berperan penting dalam sintesis senyawa purin guanine, dan adenine serta pirimidin timin. Senyawa- 175

183 senyawa ini penting dalam pembentukan asam deoksiribonukleat (DNA) dan asam ribonukleat (RNA). Gambar Struktur Kimia Asam Folat h. Vitamin B12 Vitamin B12 (kobalamin) merupakan vitamin yang memiliki struktur paling kompleks dan mengandung unsur kobalt. Bentuk semisintetik vitamin B12 yang umum ditemui adalah sianokobalamin. Di dalam tubuh, sianokobalamin diubah menjadi bentuk fisiologisnya, yaitu metilkobalamin dan adenosilkobalamin dengan membuang gugus sianidanya. Struktur vitamin B12 mirip dengan porfirin dengan 8 cincin yang saling terikat. Di pusat struktur terdapat atom kobalt dan terikat gugusan R-Co-CN (sianokobalamin); R-Co-OH (hidroksikobalamin); dan R-Co-CH3 (metilkobalamin). Sumber vitamin B12 adalah daging, telur dan susu dalam bentuk kompleks-protein dan tidak ditemukan di dalam tanaman. Vitamin B12 sangat penting dalam proses pembentukan DNA dan RNA serta pembelahan sel. Gambar Rumus Struktur Vitamin B12 176

184 i. Vitamin B13 Vitamin B13 merupakan derivat diketopirimidin yang dapat diperoleh dari air susu sapi, kambing dan domba. Asam oritat banyak digunakan dalam suplemen sebagai litium orotat. Struktur molekul Vitamin B13 ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Kimia Asam Orotat Manfaat asam orotat antara lain adalah : Secara langsung mempengaruhi metabolism folat, yang keduanya dibutuhkan dalam sintesis DNA Dalam bentuk garam, magnesium orotat membantu mengurangi gangguan fungsi otot jantung kronis dan mengurangi kerusakan pada penyakit otot jantung (kardiomiopati). Membantu memperbaiki toleransi jantung dan dapat digunakan untuk mengobati sklerosis ganda Mempunyai peranan utama membantu aktivitas metabolism asam folat dan vitamin B12 j. Vitamin B15 Vitamin B15 (asam pangamat) merupakan senyawa ester asam d-glukonat dan dimetilglisin. Vitamin ini dapat diperoleh dalam dedak beras, gandum, ragi bir, havermout, jagung, bekatul, dan biji abrikos. Struktur molekul Vitamin B15 atau asam pangamat ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Kimia Asam Pangamat Fungsi dan manfaat vitamin B15 antara lain adalah : Menstimulasi oksidasi glukosa Meningkatkan pemasukan oksigen ke dalam otak 177

185 Merangsang korteks adrenal Meningkatkan metabolism protein terutama pada otot dan jantung dan menghilangkan gejala subyektif pada penyakit jantung koroner Meningkatkan stamina sehingga kadang-kadang dipakai sebagai doping. k. Asam paraaminobenzoat (PABA) PABA dapat diperoleh dari hati, ginjal, jamur, air tebu dan padi-padian. PABA tidak boleh dimakan dengan bersama-sama dengan golongan sulfonamide karena PABA menghambat kerja sulfonamide. Defisiensi vitamin ini dapat berakibat rasa lelah, depresi, gatal-gatal, eksem, scleroderma, vitiligo (kulit berbercak putih karena kehilangan pigmen) dan rambut cepat memutih. Struktur molekul Asam Paraaminobenzoat (PABA) ditampilkan pada Gambar Gambar Struktur Kimia PABA l. Vitamin C Vitamin C (asam askorbat) banyak terkandung dalam sayur-sayuran (seperti kol, paprika, peterseli, dan kentang), dalam buah-buahan (seperti jeruk dan arbei). Kandungan vitamin C daging dan susu hanya sedikit. Vitamin C diresorpsi dengan cepat dan mudah dioksidasi dalam darah secara reversible menjadi dehidroaskorbat yang sama aktifnya. Sifat reduksi kuat yang dimiliki vitamin C berasal dari system enediol yang membentuk gugus 1,2-dion pada asam askorbat setelah oksidasi. Vitamin C termasuk vitamin antioksidan yang mampu menangkal berbagai radikal bebas ekstraseluler dan sangat mudah teroksidasi oleh panas, cahaya dan logam. Sifat antioksidan ini berasal dari gugus OH nomor 2 dan 3 yang mendonorkan ion hydrogen menuju ke berbagai senyawa oksidan seperti radikal bebas dengan gugus O2 dan peroksidanya. Vitamin C sebagai pereduksi kuat mudah kehilangan dua atom hidrogennya menjadi dehidroaskorbat yang mempunyai aktivitas yang sama. Namun jika mengalami hidrolisis terbentuk diketoglukonat yang tidak mempunyai aktivitas. Mekanisme hidrolisis Vitamin C ditampilkan pada Gambar

186 Gambar Hidrolisis Asam askorbat 2. Vitamin Larut Minyak a. Vitamin A Sumber utama vitamin A (retinol) adalah susu, kuning telur, hati dan minyak ikan yang diperoleh dalam bentuk esternya. Vitamin A memegang peranan penting dalam sintesis rodopsin, yakni suatu pigmen fotosensitif yang terurai oleh cahaya sehingga memungkinkan untuk melihat pada keadaan setengah gelap. Vitamin A memiliki dua bentuk aktif yang dapat dicerna oleh tubuh, yaitu retinil palmitat dan betakaroten. Betakaroten memiliki aktivitas antioksidan yang mampu menangkal radikal bebas. Gambar Struktur Kimia Retinol Gambar Struktur Kimia Retinil Palmitat Gambar Struktur Kimia Betakaroten b. Vitamin D Kelompok vitamin D mencakup ergokalsiferol (Vitamin D2), kolekalsiferol (vitamin D3) dan sejumlah derivate lainnya yang memiliki struktur steroid. Vitamin D dapat diproduksi oleh tubuh, bila tubuh terpajan sinar matahari, senyawa precursor 7-dehidrokolesterol akan diubah menjadi kolekalsiferol yang kemudian diubah menjadi kalsitriol yang merupakan bentuk aktif dari vitamin D. Kalsitriol berperan dalam penyerapan kalsium ke dalam tulang. 179

187 Adapun bentuk-bentuk vitamin D yakni : Kolekalsiferol (vitamin D3; Devaron), merupakan vitamin alami yang dibuat oleh kulit dengan paparan matahari. Kolekalsiferol banyak terkandung dalam makanan dan suplemen dengan efek yang lambat dan panjang. Kalsidiol (25-hidroksicitamin D3). Prahormon yang dibuat langsung dari kolekalsiferol di dalam hati. Aktivitas biologic rendah, tetapi merupakan bentuk utama yang bersirkulasi di dalam aliran darah. Kalsitriol (1,25-dihidroksikolekalsiferol; 1,25-dihidroksivitamin D3; Rocaltrol) merupak bentuk aktif vitamin D yang dibuat dari kalsidiol di ginjal dan jaringan-jaringan. Alfakalsidiol (Etalpha) perlu dihidroksilasi di hati supaya aktif Ergokalsiferol (vitamin D2) dibentuk dari provitaminnya yakni ergosterol yang antara lain terkandung dalam ragi. Dihidrotakisterol (Dihydral) Gambar Struktur Umum Vitamin D Nama senyawa Kalsiferol Dihidrotakisterol R =CH2 ----CH3 Gambar Struktur Umum Vitamin D Nama Senyawa R1 R2 Vitamin D3 H H Alfakalsidol ----OH H 180

188 Kalsitriol ----OH OH c. Vitamin E Vitamin E atau alfatokoferol banyak terkandung dalam minyak nabati (seperti minyak jagung, kedelai, bunga matahari dan minyak biji gandum), ragi, hati, kuning telur dan sayursayuran. Vitamin E terdapat dalam bentuk alfa, beta dan gamma; bentuk d-alfatokoferol mempunyai efektifitas terbesar. Gambar Struktur Umum Vitamin E Nama Senyawa R1 R2 R3 α-tokoferol CH3 CH3 CH3 β-tokoferol CH3 H CH3 γ-tokoferol H CH3 CH3 d. Vitamin K Vitamin K terdiri atas vitamin K1 (filokuinon) yang dibutuhkan dalam system pembekuan darah, vitamin K2 (menakuinon; menatetrenon) yang berperan penting dalam metabolism tulang dan vitamin K3 (menadion) yang merupakan bentuk vitamin K sintetik yang larut dalam air. Gambar Struktur Kimia Filokuinon 181

189 Gambar Struktur Kimia Menatetrenon Figure Struktur Kimia Menadion Latihan 1) Jelaskan pengetian vitamin! 2) Jelaskan manfaat vitamin! 3) Jelaskan penggolongan vitamin berdasarkan kelarutannya! 4) Gambarkan struktur vitamin C, dan bagian manakah yang bersifat antioksidan! 5) Sebutkan bentuk aktif vitamin D dan apakah fungsinya dalam tubuh! Petunjuk Jawaban Latihan Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2 tentang Vitamin. Ringkasan 1. Vitamin adalah molekul organik bermassa molekul kecil yang umumnya harus diperoleh melalui diet, diperlukan dan esensial dalam jumlah relatif kecil. Vitamin merupakan senyawa essensial karena senyawa-senyawa ini tidak dapat diproduksi dalam tubuh manusia sama sekali atau dalam jumlah yang tidak mencukupi pada kondisi normal 2. Berdasarkan kelarutannya vitamin digolongkan ke dalam dua kelompok yakni vitamin yang larut dalam air dan vitamin yang tidak larut dalam air atau larut dalam lemak. 3. Vitamin yang larut dalam air yakni kelompok vitamin B dan vitamin C, sementara kelompok yang larut dalam lemak yakni vitamin A, D, E dan K 182

190 Tes 2 Pilih satu jawaban benar! 1) Vitamin digolongkan ke dalam 2 kelompok berdasarkan... A. kelarutannya B. struktur kimianya C. aktivitas biologisnya D. mekanisme kerjanya 2) Vitamin yang memegang peranan penting bagi regulasi kadar Ca dan P adalah... A. Vitamin A B. Vitamin B C. Vitamin C D. Vitamin D 3) Vitamin yang berperan pada banyak reaksi redoks di dalam tubuh adalah. A. Vitamin A B. Vitamin B C. Vitamin C D. Vitamin D 4) Apakah bentuk aktif dari vitamin B1?... A. Tiamin B. Tiamin Pirofosfat C. Tiamin Hidroklorida D. Aneurin 5) Bentuk aktif dari vitamin B6 adalah A. Piridoksin B. Piridoksamin C. Piridoksal D. Piridoksal Fosfat 6) Struktur Kimia Asam folat terdiri atas, kecuali... A. cincin tiazol B. 6-metilpteridin C. PABA D. asam glutamat 183

191 7) Bentuk perubahan vitamin C yang tidak memiliki aktivitas adalah... A. asam askorbat B. dehidroaskorbat C. diketoglukonat D. ascorbic acid 8) Bentuk aktif dari vitamin A adalah... A. retinol B. retinol dan retinil palmitat C. retinol dan betakaroten D. retinil palmitat dan betakaroten 9) Bentuk aktif dari vitamin D adalah... A. Kolelakalsiferol B. Kalsidiol C. Kalsitriol D. Ergokalsiferol 10) Vitamin K yang dibutuhkan dalam system pembekuan darah adalah... A. menakuinon B. filokuinon C. menadion D. menatetrenon 184

192 BAB VI HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT GOLONGAN HORMON Dra. Harpolia Cartika, M.Farm, Apt Ida Adhayanti,Msc, Apt PENDAHULUAN Kali ini kita akan membahas mengenai hormon. Tahukah Anda apa itu hormon? Hormon merupakan zat-zat kimiawi yang disekresikan oleh kelenjar endokrin dan langsung masuk ke dalam aliran darah. Karena langsung masuk ke dalam aliran darah maka setelah dilepaskan hormon akan segera bekerja pada organ tertentu agar dapat menjalankan fungsinya secara normal. Kelenjar yang mensekresi hormon disebut kelenjar endokrin. Apa itu kelenjar endokrin? Kelenjar endokrin merupakan kelenjar yang berada di otak yang berguna sebagai pengatur hormon-hormon yang dihasilkan oleh kelenjar lainnya. Di dalam tubuh kelenjar endokrin membentuk suatu system yang disebut system endokrin. Kelenjar endokrin terdiri atas kelenjar hipofisis, hipotalamus dan epifisis di otak, kelenjar kelamin (ovaria dan testes), anak-ginjal, pankreas, tiroid, paratiroid dan timus. Dalam dunia farmasi, sediaan hormon banyak digunakan sebagai terapi substitusi untuk menggantikan kekurangan yang terjadi akibat hipofungsi suatu kelenjar endoktrin, misalnya insulin pada diabetes dan estrogen pada masa setelah menopause. Tetapi jumlah terbanyak digunakan sebagai obat pada gangguan yang tidak bersifat endokrin, tetapi berdasarkan kegiatannya yang khas. Misalnya penggunaan kortikosteroida pada, antara lain gangguan yang berkaitan dengan peradangan dan hormon kelamin wanita dalam pil antihamil. Dalam pembahasan selanjutnya modul ini akan membahas mengenai hubungan struktur aktivitas sediaan hormon. Adapun struktur kimia dari hormon sangatlah bervariasi seperti steroid, peptide, turunan asam amino aromatic dan asam lemak. Dalam modul ini hanya akan membahas mengenai hormon yang memiliki struktur kimia inti steroid. Karena memiliki inti yang sama, golongan hormon ini juga memiliki aspek stereokimia dan tatanama yang sama. Adanya modifikasi pada struktur inti steroid seperti perubahan ataupun pemasukan gugus fungsional pada inti steroid akan menyebabkan perubahan pada aktivitas biologis steroid. Dalam Bab VI ini ada dua sub pokok bahasan yang akan dibahas yakni penggolongan hormon dan hubungan struktur aktivitas hormon. Adapun dalam penyajiaannya, modul ini dibagi ke dalam dua topik yakni : 1. Hormon Adrenokortikoid (Mineralkortikoid dan Glukokortikoid) 2. Hormon Steroid Kelamin 185

193 Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab VI ini dengan sungguhsungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat : menjelaskan penggolongan hormon menjelaskan hubungan struktur aktivitas hormon golongan adrenokortikoid dan steroid kelamin. 186

194 Topik 1 Hubungan Struktur Aktivitas Hormon Adrenokortikoid Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya hormon merupakan senyawa kimia yang dilepaskan oleh kelenjar endokrin atau jaringan tubuh dan langsung masuk ke dalam peredaran darah. Hormon yang lepas ke dalam peredaran darah kemudian mencari sel target. Bila hormon telah mencapat sel target, maka hormon akan mengikat protein reseptor tertentu pada permukaan sel tersebut dan mengirimkan sinyal. Reseptor protein akan menerima sinyal tersebut dan bereaksi baik dengan memengaruhi ekspresi genetic sel atau mengubah aktivitas protein selular, termasuk di antaranya adalah perangsangan atau penghambatan pertumbuhan serta apoptosis (kematian sel terprogram), pengaktifan atau penonaktifan system kekebalan, pengaturan metabolism dan persiapan aktivitas baru. Pada banyak kasus, satu hormon dapat mengatur produksi dan pelepasan hormon lainnya. Hormon juga mengatur siklus reproduksi pada hampir semua organisme multiselular. Hormon secara umum dikelompokkan menjadi dua yakni : 1. Hormon kelenjar, yakni hormon yang disekresikan oleh kelenjar-kelenjar endokrin 2. Hormon jaringan, yakni hormon yang disekresikan oleh jarngan tubuh, seperti histamine, norefinefrin dan serotonin. Bila dilihat dari struktur kimia hormon, hormon memiliki struktur kimia yang bervariasi seperti steroid, peptide, asam lemak dan turunan asam amino aromatic. Pada pembahasan berikutnya, modul ini hanya akan membahas mengenai hormon yang memiliki struktur kimia inti steroid. Karena memiliki inti yang sama, golongan hormon ini juga memiliki aspek stereokimia dan tatanama yang juga sama. Adanya modifikasi pada struktur inti steroid seperti perubahan ataupun pemasukan gugus fungsional pada inti steroid akan menyebabkan perubahan pada aktivitas biologis steroid. Gambar 6.1. Contoh nama umum dan nama sistematis hormon steroid 187

195 Figure 6.2. Hormon steroid utama serta penomorannya. Seperti yang terlihat pada gambar di atas, hampir semua steroid dinamakan berdasarkan rumus inti turunannya seperti cholestane, androstane, pregnane atau estrane. Sistem penomoran standar untuk steroid ditunjukkan pada gambar 5α-cholestane. Hormon dengan inti steroid dikelompokkan menjadi dua golongan yakni hormon adrenokortikoid dan hormon steroid kelamin. Adapun pembahasan mengenai hormon steroid kelamin dapat anda baca pada kegiatan belajar 2. Pada kegiatan belajar 1 ini akan dibahas mengenai hormon adrenokortikoid. A. HORMON ADRENOKORTIKOID Hormon adrenokortikoid atau disebut juga adrenokortikosteroid, adrenokortikal, kortikosteroid atau kortikoid merupakan hormon steroid yang disintesis dari kolesterol dan diproduksi oleh kelenjar adrenalis bagian korteks. Kelenjar adrenal yang terletak diatas ginjal mensekresi lebih dari 50 steroid yang berbeda termasuk precursor dan hormon steroid. Hormon steroid esensial yang diproduksi oleh kelenjar adrenal bagian korteks adalah aldosteron (mineralkortikoid) dan hidrokortison (glukokortikoid). Aldosteron merupakan mineralkortikoid utama pada manusia yang dapat menyebabkan retensi garam, sementara hidrokortison merupakan glukokortikoid utama pada manusia yang berefek pada system metabolisme. Hormon glukokortikoid belakangan ini menjadi sangat penting dalam pengobatan modern karena efek antiinflamasinya. Disisi lain mineralkortikoid mempertahankan keseimbangan elektrolit dan mengatur volume darah, sementara glukokortikoid memegang peranan penting dalam mengontrol metabolisme karbohidrat, protein dan lipid. Gambar berikut ini menunjukkan bahwa aldosteron dan hidrokortison dibiosintesis dari pregnenolone. Pregnenolone melewati serangkaian reaksi kimia yang melibatkan hidroksilasi pada C17, C11 dan C21 yang mengubah pregnenolone menjadi hidrokortison 188

196 Gambar 6.3. Biosintesis Hidrokortison dan Aldosteron 1. Aktivitas Biologis Mineralkortikoid dan Glukokortikoid Hormon adrenokortikoid membantu tubuh kita untuk melakukan penyesuaian terhadap perubahan lingkungan, stress dan perubahan dalam diet. Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya bahwa mineralkortikoid menjaga keseimbangan elektrolit dan volume darah sementara glukokortikoid berperan penting dalam metabolism karbohidrat, lipid dan protein. Aldosterone yang merupakan mineralkortikoid meningkatkan reabsorpsi natrium di ginjal. Peningkatan pada konsentrasi plasma natrium pada akhirnya akan meningkatkan volume darah. Hal ini terjadi karena volume darah dan ekresi air lewat urin berhubungan langsung dengan konsentrasi plasma natrium. Aldosterone meningkatkan ekskresi ion Kalium secara simultan. Selain aldosterone ada juga 11-deoxycorticosteron yang aktif sebagai mineralkortikoid. Aksi serupa juga dimiliki oleh hidrokortison dan kortikosteroid, namun efeknya lebih kecil bila dibandingkan dengan aldosteron. Glukokortikoid memiliki banyak fungsi fisiologis dan farmakologis diantaranya yakni : 1. Mengontrol metabolisme karbohidrat, lipid, protein dan purin. 2. Mempengaruhi fungsi kardiovaskular, system saraf dan otot rangka. 3. Meregulasi ekspresi genetic hormon pertumbuhan 4. Memiliki efek anti-inflamasi dan imunosupresif 189

197 2. Pengelompokan Adrenokortikoid Berdasarkan Aktivitas Biologisnya Hormon adrenokortikoid umumnya dapat menyebabkan retensi garam. Bila hormon tersebut dikelompokkan berdasarkan aktivitas retensi garamnya maka, hormon adrenokortikosteroid dapat digolongkan ke dalam tiga kelompok utama yakni mineralkortikoid (efek retensi garam tinggi), glukokortikoid efek retensi garam sedangrendah, glukokortikoid dengan sedikit atau tanpa efek retensi garam. 3. Struktur Kimia Adrenokortikoid berdasarkan Aktivitas Biologisnya Struktur kimia adrekortikoid dan aktivitas biologisya, ditampilkan pada Tabel 6.1. berikut. Senyawa adrekortikoid pada Tabel 6.1. meliputi mineralkortikoid, glukokortikoid efek retensi garam sedang ke rendah, dan glukokortikoid efek sedikit atau tanpa retensi garam. Tabel 6.1. Struktur kimia Adrenokortikoid berdasarkan aktivitas biologisnya 1. Mineralkortikoid (Efek Retensi Garam Tinggi) 2. Glukokortikoid Efek Retensi Garam Sedang Ke Rendah Tersedia Dalam Bentuk Ester : Tersedia Dalam Bentuk Ester : Prednisolone Acetate : R = Coch3 Tersedia Dalam Bentuk Garam (R =H) Tersedia Dalam Bentuk Garamnya : PREDNISOLONE Sodium Phosphate : R = PO3 2- (NA + )2 Prednisolone Succinate : Sodium 190

198 R = COCH2CH2CO2 - NA + 3. Glukokortikoid Dengan Efek Sedikit Atau Tanpa Retensi Garam 191

199 4. Hubungan Struktur Aktivitas Hormon Adrenokortikoid Mineralkortikoid merupakan hormon korteks adrenal yang memiliki aktivitas retensi garam yang tinggi. Umumnya hormon ini digunakan untuk penyakit Addison. Produksi aldosterone memerlukan biaya yang sangat mahal sehingga untuk pengobatan penyakit Addison digunakanlah analog semisintetiknya. Menambahkan gugus 9α-fluoro pada hidrokortison akan meningkatkan efek retensi garam serta meningkatkan aktivitas anti inflamasinya. Glukokortikosteroid dengan efek retensi garam sedang hingga rendah termasuk di dalamnya kortison, hidrokortison, prednisolon dan prednisone. Berbagai macam modifikasi telah dilakukan pada struktur dasar kortikosteroid sehingga menjadi obat dengan banyak kegunaan. Struktur molekul glukokortikosteroid ditampilkan pada Gambar 6.4. Gambar 6.4. Struktur molekul glukokortikosteroid Adapun hubungan struktur aktivitasnya dapat dijelaskan sebagai berkut : a. Struktur penting kortikosteroid yang dapat menunjang aktivitas adalah ikatan rangkap C4-C5, gugus keton pada C3 dan rantai samping 17β-ketol(-COCH2OH). b. Cincin C dan D lebih penting dibandingkan cincin A dan B pada interaksi dengan reseptor c. Substitusi gugus 21-OH dengan fluorin (F) meningkatkan aktivitas glukokortikoid dan mineralkortikoid, tetapi bila disubstitusi dengan halogen lainnya seperti Cl atau Br justru akan menghilangkan aktivitas. d. Adanya substituent 1-ene, 2α-CH3, 9α-Cl meningkatkan aktivitas biologis. e. Umumnya mineralkortikoid tidak mengandung gugus 11-OH dan 17-OH. Adanya substituent OH secara umum menghilangkan aktivitas mineralkortikoid. f. Umumnya substitusi gugus F, Cl dan Br pada posisi 9α meningkatkan aktivitas mineralkortikoid dengan urutan F<Cl<Br, begitupula substitusi pada posisi 12α. g. Adanya ikatan rangkap pada posisi C1-C2 dan substituent pada 6α-Cl, 16α-OH, 16α- OCH3, 16α-CH3, 16β-CH3, 17α-OH, 17α-CH3, dan 16α,17α-ketal menurunkan aktivitas 192

200 mineralkortikoid. Contohnya : parametason, triamsinolon, fluosinolon, deksametason dan betametason yang tidak menimbulkan efek retensi garam. h. Umumnya struktur hormon glukokortikoid mengandung gugus keton atau hidroksi pada C11 dan gugus α-oh pada C17. Gugus 11β-OH ini sangat penting untuk interaksi obat-reseptor. i. Pemasukan gugus α-ch3 pada posisi 2,6, dan 16 meningkatkan aktivitas glukokortikoid. j. Substitusi pada posisi 4α, 7α, 9α, 11α dan 21 menurunkan aktivitas k. Pemasukan gugus α-oh pada posisi 1,6,7,9, 14 dan 16 juga menurunkan aktivitas glukokortikoid Efek substituent pada aktivitas hormon kortikosteroid dapat dilihat pada tabel 6.2. di bawah ini. GUGUS FUNGSIONA L Tabel 6.2. Efek substituen terhadap aktivitas hormon kortikosteroid PENUMPUKAN GLIKOGEN AKTIVITAS ANTIRAD ANG AKTIVITAS ANTIREM ATIK EFEK TERHADAP NA DI URIN (@) 6Α-F * * 1,9 * 9Α-F , Α-CL * + 9Α-BR 0,4 * * ++ 12Α-F 6-8 * * ++ 12Α-CL 4 * * * 1-DEHIDRO ,8-6-DEHIDRO 0,5-0,7 * 0,9 + 2Α-CH * ++ 6Α-CH , Α-CH3 * * 1,6 * 16Β-CH3 * * 1,3 * 21-CH3 * * 0,3 * 16Α-OH 0,4-0,5 0,1-0,2 0, Α-OH * - 21-OH * F 2 2 * -- KETERANGAN : - = retensi, + = ekskresi * : tidak ada data (disadur dari : Siswandono dan Bambang Soekardjo dalam Kimia Medisinal Ed.2, Cet. 2, Surabaya Airlangga University Press, 2008) 193

201 5. Kegunaan Terapi Hormon Adrenokortikosteroid Hormon steroid adrenokortikoid digunakan dalam terapi utamanya karena efek glukokortikoidnya yang meliputi imunosupresan, anti inflamasi dan antialergi. Mineralkortikoid hanya digunakan untuk terapi penyakit Addison. Penyakit Addison disebabkan oleh kegagalan kelenjar adrenal bagian korteks dalam memproduksi hormon. Penyakit Addison menggambarkan pentingnya hormon adrenokortikoid bagi tubuh, khususnya aldosterone. Gejala dari penyakit ini meliputi meningkatnya ekskresi ion natrium, menurunnya ekskresi ion kalium, hipoglikemia, penurunan berat badan, hipotensi, lemah, meningkatnya sensitivitas terhadap insulin, dan menurunnya lipolisis. Glukokortikoid digunakan untuk pengobatan penyakit kolagen vascular seperti rheumatoid arthritis, dan lupus erythematosus. Glukokortikoid juga banyak digunakan secara oral, topical dan parenteral sebagai anti inflamasi. Selain itu juga digunakan mengurangi gejala alergi, dermatitis, eczema, gejala asma, dll. Adapun contoh obat serta rumus stukturnya dapat dilihat pada gambar di bawah ini : Figure 6.5. Glukokortikoid dalam sediaan optalmik 194

202 Gambar 6.6. Glukokortikoid yang digunakan pada asma dan alergi rhinitis Latihan 1) Apa itu hormon? Dimanakah hormon dihasilkan? 2) Jelaskan penggolongan hormon! 3) Jelaskan efek dari mineralkortikoid dan glukokortikoid? 4) Sebutkan modifikasi struktur kortikosteroid yang dapat meningkatkan aktivitas! 5) Sebutkan modifikasi struktur kortikosteroid yang justru menghilangkan aktivitasnya! Petunjuk Jawaban Latihan Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1 tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Antihistamin. Ringkasan 1. Hormon merupakan zat-zat kimiawi yang disekresikan oleh kelenjar endokrin dan langsung masuk ke dalam aliran darah. Karena langsung masuk ke dalam aliran darah maka setelah dilepaskan hormon akan segera bekerja pada organ tertentu agar dapat menjalankan fungsinya secara normal. 2. Kelenjar endokrin merupakan kelenjar yang berada di otak yang berguna sebagai pengatur hormon-hormon yang dihasilkan oleh kelenjar lainnya. Di dalam tubuh kelenjar endokrin membentuk suatu system yang disebut system endokrin. Kelenjar endokrin terdiri atas kelenjar hipofisis, hipotalamus dan epifisis di otak, kelenjar kelamin (ovaria dan testes), anak-ginjal, pankreas, tiroid, paratiroid dan timus. 195

203 3. Struktur kimia dari hormon bervariasi seperti steroid, peptide, turunan asam amino aromatic dan asam lemak. 4. Hormon steroid yang dihasilkan oleh kelenjar korteks adrenal terdiri atas hormon steroid kelamin dan adrekortikosteroid. 5. Hormon adrenokortikosteroid terdiri atas minerakortikoid yang berfungsi mengatur keseimbangan elektrolit di dalam tubuh dan volume darah, dan glukokortikoid yang memegang peranan penting dalam metabolism karbohidrat, protein dan lemak. 6. Modifikasi terhadap struktur kortikosteroid telah banyak dilakukan untuk mendapatkan obat-obat yang lebih bermanfaat. Adanya subtitusi 21-OH dengan F dapat meningkatkan aktivitas, sementara bila disubstitusi dengan Cl atau Br justru akan menurunkan aktivitasnya. Tes 1 Pilih satu jawaban benar! 1) Hormon adrenokortikosteroid dihasilkan oleh... A. kelenjar korteks adrenal B. hipofisis C. hipotalamus D. kelenjar getah bening 2) Aldosterone merupakan hormon golongan... A. mineralkortikoid B. glukokortikoid C. steroid kelamin D. peptida 3) hormon yang berfungsi mengatur keseimbangan elektrolit dan volume darah adalah. A. mineralkortikoid B. glukokortikoid C. hidrokortison D. prednisone 4) Hormon yang memegang peranan penting dalam metabolism lipid, protein dan karbohidrat adalah... A. mineralkortikoid B. glukokortikoid C. aldosteron D. deoksialdosteron 196

204 5) Hidrokortison merupakan hormon golongan... A. mineralkortikoid B. glukokortikoid C. steroid kelamin D. peptida 6) Modifikasi berikut dapat meningkatkan aktivitas hormon kortikosteroid yaitu. A. substitusi 21-OH dengan F B. substitusi 21-OH dengan Cl C. substitusi 21-OH dengan Br D. salah semua 7) Penggunaan mineralkortikoid ditujukan sebagai terapi pada... A. inflamasi B. imunosupresan C. penyakit Addison D. rheumatoid arthtritis 8) Modifikasi berikut ini dapat menurunkan aktivitas mineralkortikoid kecuali... A. ikatan rangkap pada posisi C1-C2 B. substitusi pada 6α-Cl C. substitusi pada 16α-OH D. substitusi pada 16β-OH 9) Bila dilihat dari struktur umum kortikosteroid, cincin yang penting untuk interaksi dengan steroid adalah... A. cincin A B. cincin B C. cincin A dan B D. cincin C dan D 10) Obat dibawah ini yang merupakan glukokortikoid adalah... A. aldosteron B. 11-deoksikortikosteron C. fludikortison asetat D. deksametason 197

205 Topik 2 Hubungan Struktur-Aktivitas Hormon Steroid Kelamin Pada kegiatan belajar 2 ini kita akan membahas mengenai hormon steroid kelamin utamanya estrogen, progesterone, dan testosterone. Estrogen dan progesterone umumnya disebut sebagai hormon wanita, sementara testosterone disebut sebagai hormon pria, meski demikian testosterone juga di produksi oleh wanita namun dalam jumlah yang lebih sedikit. Bila dilihat dari proses biosintesis hormon sebagaimana yang ditunjukkan pada gambar di bawah ini, progesterone merupakan precursor dalam biosintesis aldosteron dan secara tidak langsung testosterone. Sementara testosterone merupakan precursor dari estrogen. Progesterone dan estrogen diproduksi dalam jumlah besar pada wanita, demikian pula testosterone diproduksi dalam jumlah banyak pada pria. Hormon-hormon ini berperan penting dalam reproduksi, siklus menstruasi dan memberikan karakteristik fisik pada wanita dan pria. Estrogen dan progesterone digunakan secara meluas oleh para wanita sebagai kontrasepsi oral. Testosteron memiliki dua efek utama yakni membentuk karakteristik fisik pria (androgen) dan sebagai anabolic (senyawa pembentuk otot). 198

206 A. TATA NAMA Pada dasarnya semua hormon steroid memiliki struktur yang sama. Struktur dasarnya adalah molekul siklopentanolperhidrofenantren. Molekul ini terdiri dari 3 buah cincin dari 6 atom karbon dan sebuah cincin dari 5 atom karbon. Cincin dasar ini ditandai dengan huruf A, B, C dan D, sementara atom karbon diberi angka sesuai dengan gambar di bawah ini : 199

207 Hormon steroid kelamin dibagi menjadi tiga kelompok utama berdasarkan jumlah atom karbon yang dimiliki yakni : 1. Seri karbon 21, struktur dasarnya adalah nucleus pregnane, yang termasuk dalam kelompok ini adalah kortikoid dan progestin 2. Seri karbon 19, struktur dasarnya adalah nucleus androstane, yang termasuk dalam kelompok ini adalah hormon androgen. 3. Seri karbon 18, struktur dasarnya adalag nucleus estrange, termasuk disini hormon estrogen. Ada tiga aspek stereokimia hormon kelamin yang penting diketahui karena dapat mempengaruhi aktivitas, yaitu : Letak gugus pada cincin, aksial atau ekuatorial Posisi gugus pada bidang, konfiguarsi α atau β, dan isomer cis atau trans Konformasi cincin sikloheksan, bentuk kursi atau perahu 1. Hormon Androgen Hormon androgen seperti testosterone dan drihidrostestosteron, terutama dihasilkan oleh testis, dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium. Pada lakilaki hormon androgen mempunyai beberapa fungsi fisiologis, seperti mengontrol perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin, mempengaruhi kemampuan penampilan seksual, untuk pertumbuhan tulang rangka dan otot rangka, dan merangsang masa pertumbuhan pubertas. Penggunaan utama hormon androgen adalah untuk pengobatan keadaan ketidakcukupan hormon pada laki-laki (hipogonadisme, hipopituitarisme), impotensi, osteoporosis, dan tumor payudara. Selain itu hormon androgen juga digunakan sebagai anabolic steroid untuk meningkatkan pertumbuhan (pada anak-anak) karena mempercepat anabolisme protein dan merangsang hematopoiesis untuk pengobatan anemia. Kadang kadang androgen, dalam dosis rendahdigunakan untuk pengobatan dismenorhu, menghambat laktasi dan pengobatan frigiditas pada wanita. Penggunaan hormon androgen sebagai anabolic sering disalah gunakan, misal untuk dopingbagi olahragawan. Efek samping yang ditimbulkan oleh hormon androgen antara lain 200

208 kelaki-lakian, tumbuh rambut sekunder, mual, berjerawat, hiperkalsemia, gangguan funsi hati, sembab, dan gungguan siklus menstruasi (pada wanita). Mekanisme kerja hormon androgen Hormon androgen dapat meningkatkan transkripsi dan atau transisi RNA khas pada biosintesis protein. Testosterone oleh enzim 5α-reduktase diubah menjadi 5αdehidrotestosteron dan bentuk aktif ini dapat mengikat reseptor khas yang terdapat pada testis, prostat, hipofisis dan hipotalamus. Pengikatan ini menyebabkan perubahan konformasi dan menimbulkan pengaktifan kompleks androgen-reseptor. Kompleks akan berpindah dari sitoplasma ke inti sel sasaran, mengikat tempat aseptor pada inti kromatin dan mengaktifan proses translasi. Pengaktifan ini merangsang sintesis mrna khas, dan mrna yang terbentuk meninggalkan inti dan mulai mengatur sintesis protein serta merangsang pertumbuhan sel. Berdasarkan aktivitasnya hormon androgen dibagi menjadi dua kelompok,yaitu : a. Senyawa androgenik,contoh : testosteron, metiltestosteron, fluoksimesteron, mesterolon dan metandrostenolon. b. Senyawa Anabolik,contoh : oksimetolon,stanozolol,nandrolon,dan etilestrenol. Hubungan Struktur Dan Aktivitas a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3α-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas androgenik. b. Gugus 17β-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan reseptor,oleh karena itu isomer 17β-hidroksi lebih aktif dibanding 17α-hidroksi. c. Testosteron,tidak dapat diberikan secara per oral karena oleh bakteri usus gugus 17β-hidroksi akan dioksidasi menjadi 17β-keto yang tidak aktif.selain itu testosteron mempunyai waktu paro pendek karena cepat diabsorpsi dalam saluran cerna dan cepat mengalami degradasi hepatik. d. Adanya gugus alkil pada C17α mencegah perubahan metabolisme gugus 17βhidroksi sehingga senyawa dapat diberikan sehingga senyawa dapat diberikan 201

209 secara oral.contoh : 17α-metiltestosteron,dapat diberikan secara oral,walaupun aktivitasnya hanya setengah kali aktivitas testosteron bila dibandingkan dengan pemberian secara intramuskular.makin panjang rantai C gugus alkil makin menurun aktivitas androgenik dan makin meningkat toksisitasnya.contoh : 17αmetiltestosteron lebih aktif dibanding 17α-etiltestosteron e. Esterifikasi pada gugus 17β-hidroksi dapat memperpanjang masa kerja obat.bentuk ester bersifat lebih non polar,lebih mudah larut dalam jaringan lemak dan bila diberikan secara intramuskular dapat menghasilkan respons sampai ±2-4 minggu.contoh: Testoteron propionat,testosteron enantat,testosteron fenilpropionat dan testosteron dekanoat.testosteron propionat mempunyai awal kerja cepat dan masa kerja yang lebih pendek dibanding ester-ester lain. f. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik senyawa,kecuali substitusi pada atom C4 dan C9.Contoh : Fluoksimesteron,mempunyai aktivitas andronergik 5-10 kali lebih besar dibanding testosteron.analog testosteron yang sering digunakan sebagai androgenik antara lain adalah mesterolon dan metandrostenolon.metandrostenolon mempunyai aktivitas androgenik ±sama dengan testosteron. g. Nandrolon, tidak mempunyai gugus alkil pada otom C17-a, sehingga gugus 17B- OH mudah dioksidasi oleh bakteri usus menjadi bentuk ketoyang tidak aktif. Oleh karena itu nandrolon hanya diberikan secara intramuskular dalam bentuk ester fenllpropianot. h. adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon), akan memperlemah efek androgenik, demikian pula terhadap efek estrogenik. Contoh senyawa androgenik: 1. Metiltestosteron, dalam sediaan sering dikombinasi dengan vitamin (Androtol, Neotestophos, Hormovition), untuk pengobatan impotensi pada laki-laki. Dosis oral: 5mgdd. 2. Testosteron enantat (Testoviron-Depot), merupakan obat terpilih untuk hipogonadisme, dan untuk pengembangan atau memelihara karakteristik seksual sekunder pada pria yang kekurangan androgen. Testosteron enantatmerupakan praobat dengan masa kerja panjang. Di tubuh obat terhidrolisis secara perlahan-lahan melepaskan testosteron aktif. Kadar darah tertinggi dicapai 2-3 hari setelah pemberian intramaskuler. Dosis I.M :200mg,tapi 2 minggu atau 400mg tiap 1 bulan. Testosteron propionat, mempunyai awal kerja lebih cepat dengan masa kerja yang lebih pendek dibandingkan ester-ester testosteron lain. Dosis I.M :25mg 3 kali per minggu. 3. Fluoksimesteron (Halotestin), merupakan androgen dengan aktifitas tinggi,5-10 kali lebih aktif dibanding testosteron. Dapat diberikan secara oral, terutama digunakan untuk pria yang kekurangan androgen. Dosis oral :2-10 per hari. 4. Mesterolon (proviron), merupakan androgen yang dapat digunakan secara oral. Dosis oral awal :25mg 3 dd, untuk pemeliharaan : 25mg 1 dd. 202

210 5. Metandrostenoton; Androgen yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis, terutama pada wanita setelah menopause, sering pula digunakan sebagai anabolik untuk hewan. Dosis oral 2,5mg 1 dd. Contoh senyawa anabolik : 1. Etilestrenol (argabolin), selain sebagai anabolik juga digunakan untuk pengobatan penyakit debil yang kronik pada usia lanjut. Dosis oral :2mg 1-2 dd. 2. Nandrolon fenilpropianot (durabolin), digunakan untuk anabolik pada anak-anak, pengobatan osteoporosis dan penyakit debil yang kronik. Dosis I.M : 25-50mg, setiap minggu. Nandrolon dekanoat (Deca-durabolin), dosis I.M : mg setiap 2-4 minggu. 3. Stanozol (Winstrol), merupakan anabolik yang kuat dan dapat diberikan secara oral. Anabolik ini sering disalahgunakan sebagai doping. Dosis oral : 2 mg 3 dd. Contoh hormon androgen untuk penggunaan lain-lain : 1. Tibolon (Livial), digunakan untuk pengobataan gejala pasca menopause. Dosis oral : 2,5mg 1 dd. 2. Danazol (Azol, danocrine), senyawa androgen dengan efek yang relatif lemah untuk memperkecil efek samping dosis oral untuk pengobatan endometriosis :200mg 2 dd. 203

211 2. Hormon Estrogen Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh ovarium, plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks adrenalis. Sebagian besar hormon estogeron alami pada manusia adalah estradiol, estron, dan estriol. Estradiol dikeluarkan oleh ovarium dan segara mengalami dehidrogenasi menjadi esteron, kemudian dimetabolisis menjadi estriol dan dikeluarkan melalui urin. Estron adalah hormon estrogen alami yang paling yang paling banyak dalam darah. Di klinik hormon estrogen digunakan untuk pengobatan ketidaknormalan sistem reproduksi wanita, pengobatan korsinoma tertentu seperti tumor prostat dan payudara, dan untuk kontrasepsi oral, biasanya dikombinasi dengan hormon progestin. Estrogen juga sangat berguna untuk pengobatan dismenorhu, amenorhu, endometriosis, mensrtuasi yang tidak normal, osteoporosis, kegagalan pengembangan ovarium dan untuk mengontrol sindrom sesudah menopausa. Efek samping yang ditimbulkan antara lain mual, gangguan saluran cerna, sakit kepala, ketegangan payudar, spoting, kegemukan dan tromboemboli. Mekanisme kerja hormon estrogen Hormon estrogen dapat menyebabkan beberapa efek biologis pada organ sasaran. Pada ovarium merangsang pertumbuhan folikular, pada uterus merangsang pertumbuhan endometrium, pada vagina menyebabkan kornifikasi (pedangkalan), sel epitel, pada serviks dapat meningkatkan sekresi lendir dan menurunkan kekentalan lendir, dan pada kelenjar pituitari dapat merangsang pengeluaran gonadotropin. Pengikatan estrogen dengan reseptor khas dalam sitoplasma atau protein di luar inti menyebabkan perubahan bentuk konformasi protein sehingga memudahkan penetrasi kompleks estrogen-reseptor ke dalam inti sel. Kompleks kemudian mengikat sisi aseptor di kromosom, memicu sintesis mrna dan protein, sehingga meningkatkan pertumbuhan serta perkembangan jaringan saluran reproduksi. Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi menjadi beberapa kelompok sebagai berikut: a. Estrogen Steroid 1. Estrogen alami. Contoh: estradiol, estriol, dan estron. 2. Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat, estradiol dipropionat, estradiol valerat, estradiol sipionat dan estradiol enantat. 3. Estrogen terkonjugasi. Contoh : senyawa estrogen terkonjugasi. 4. Turunan semisintetik. Contoh : asam doisinolat, etinilestradiol, mestranol dan kuinestrol. b. Estrogen non steroid (Estrogen sintetik) Contoh : benzestrol, dienestrol, dietilstilbestrol, heksestrol, klorotrianisen dan metalenestril. 204

212 a. Estrogen Steroid Estrogen Steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogenik dan mengandung inti steroid. Contoh : estron, estriol, estradiol, etinilestradiol, mestranol dan kuinestrol. Hubungan struktur-aktivitas 1. Allen dan Doissy (1923), telah dapat mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawasenyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik, yaitu estron, estriol dan 17β-estradiol. Penelitian lebih lanjut membuktikan bahwa 17β-estradiol mempunyai aktivitas estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan enam kali lebih besar dibanding estriol. 17β-estradiol mudah dipecah dan menjadi tidak aktif oleh mikroorganisme dalam saluran cerna. Senyawa cepat diabsorpsi di usus dan cepat pula dimetabolisis di hati. Oleh karena itu, 17β-estradiol hanya aktif pada pemberian intramuskular, sedang pemberian secara oral menurunkan aktivitas secara drastis. 2. Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivitas menunjukkan bahwa hilangnya atom O yang terikat pada C3 dan C17, epimerisasi gugus 17β-hidroksi menjadi konfigurasi 17α, dan adanya ikatan rangkap pada cincin B dapat menurunkan aktivitas estrogenik. 3. Perluasan cincin D akan menurunkan aktivitas estrogenik secara drastis. D- Homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas yang lebih rendah dibanding estradiol dan estron. 205

213 4. Modifikasi struktur estron menunjukkan bahwa pemasukan gugus OH pada posisi C6, C7 dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH), cincin D dari estron akan pecah, membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas estrogenik lebih besar dibanding estron. Hal ini menunjukkan bahwa cincin D kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik. 5. Esterifikasi gugus 17β-hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat memperpanjang masa kerja obat oleh karena pada in vivo bentuk ester dihidrolisis dengan lambat melepaskan estrogen bebas secara perlahan-lahan. Bentuk ester ini hanya aktif pada pemberian secara intramuskular. Contoh bentuk ester dari estradiol antara lain adalah ester 3-benzoat, 3,17-dipropionat, 17-valerat dan ester 17-siklopentilpropionat (sipionat). Bentuk ester estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, penembusan membran biologis menjadi lebih baik sehingga dapat meningkatkan aktivitas estrogenik dan memperpanjang masa kerja obat. 6. Bentuk eter-2-tetrahidropiranil pada posisi 3 dan 17 dari estradiol mempunyai aktivitas estrogenic yang jauh lebih besar dibanding estradiol. 3,17-Bis (2-tetrahidropiranil)- estradiol, mempunyai aktivitas estrogenic yang lebih rendah dibanding estradiol karena senyawa mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi dan praktis tidak larut dalam cairan sel, sehingga tertahan daalam membrane biologis dan tidak dapat dibawa oleh cairan sel menuju ke reseptor. 7. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17α dapat memperlambat proses oksidasi estradiol oleh bakteri usus karena adanya pengaruh halangan ruang, sehingga pada pemberian secara oral aktivitas estrogenic 17α-etinilestradiol kali lebih besar dibanding aktivitas estradiol, sedang pada pemberian secara intramuscular aktivitasnya sama. 8. Bentuk eter pada gugus 3-hidroksi dari 17α-etinilestradiol akan meningkatkan kelarutan dalam lemak dan memperpanjang masa kerja obat. Contoh : 17αetinilestradiol-3-metileter (mestranol), mempunyai masa kerja lebih panjang dibanding 17α-etinilestradiol. Etinilestradiol dan mestranol banyak digunakan sebagai kontrasepsi oral dikombinasi dengan hormon progestin. 17α-Etinilestradiol-3- siklopentileter (Kuinestrol) mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi, di tubuh membentuk depo kemudian senyawa induk aktif dilepaskan dengan perlahan-lahan sehingga kuinestrol mempunyai masa kerja sangat panjang, kurang lebih satu bulan. 206

214 Struktur dan aktivitas bentuk eter estradiol Contoh hormon estrogen steroid : 1. Estrogen terkonjugasi alami (Premarin), mengandung campuran sodium estron sulfat (50-60%) dan sodium ekuilin sulfat (20-35%), didapat dengan cara ekstraksi urin kuda hamil. Premarin digunakan untuk pengobatan gejala-gejala yang tidak menyenangkan sesudah monopausa, osteoporosis dan atropi vaginitis dan uretritis. Dosis oral : 1,25-2,5 mg 1-3 dd, selama 3 minggu per bulan. 2. Estradiol, aktivitasnya 3 kali lebih besar dibanding estron. Pada umumnya digunakan dalam bentuk ester benzoat, valerat, sipionat atau dipropionat dan diberikan secara intramuscular untuk meningkatkan masa kerja obat. Dosis oral : 0,2-0,5 mg 1-3 dd. Dosis bentuk ester I.M : ekivalen dengan 0,22-1,5 mg estradiol, 2-3 kali per minggu. 3. Etinilestradiol (Lynoral), secara oral aktivitasnya kali lebih besar dibanding estradiol. Etinilestradiol digunakan untuk pengobatan kekurangan estrogen. Kombinasi dengan hormon progestin efektif untuk kontrasepsi oral. Dosis oral : 0,05 mg 1-3 dd. 4. Mestranol, adalah bentuk 3-metilester dari etinilestradiol. Mestranol digunakan sebagai kontrasepsi oral, kombinasi dengan hormon progestin seperti noretindron. Dosis oral : 0,05 mg/hari. 207

215 b. Estrogen Non Steroid Estrogen non steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogenic dan strukturnya tidak mengandung inti steroid. Contoh : dietilstilbestrol, heksestrol, benzestrol, dienestrol dan klorotrianisen. Hubungan struktur dan aktivitas Menurut hipotesis Schueler (1946), ada persamaan jarak kritik antara gugus-gugus yang dapat membentuk ikatan hydrogen, seperti gugus hidroksil, keton dan hidroksil fenol, dari hormon estrogen non steroid dan estrogen steroid. Jarak antara gugus 3-OH dan 17-OH dari estradiol mempunyai persamaan dengan jarak antara gugus hidroksil fenol dari dietilstilbestrol yaitu ± 14,5 Å. Jarak ini sangat penting dalam Hubungannya dengan pengikatan obat reseptor. Dari studi kristalografi dengan sinar x didapatkan bahwa sebenarnya jarak antara gugus gugus hidroksil dari estrsdiol adalah 10,9 Å sedang jarak antar gugus gugus hidroksi fenol dari dietilstilbestrol = 12,1 Å. Dalam plasma, estradiol terdapat dalam bentuk hidrat, dimana jarak antara gugus 3 OH dengan air hidrat = 12,1 Å, sehingga diduga bahwa air juga mempunyai peran penting terhadap efek estrogenik Selain jarak kritik, aspek stereokimia juga berpengaruh terhadap aktivitas biologis hormon estrogen non steroid. Bentuk trans-dietilstilbestrol mempunyai aktivitas estrogenik ± 10 kali lebih besar dibanding dengan isomer cis. Hal ini disebabkan pada isomer trans letak gugus gugus fenol dan gugus gugus etil saling berjauhan, pengaruh resonansi dan daya tolak menolak sterik minimal mempunyai kestabilan yang lebih besar dibanding isomer cis. Hasil reduksi dietilstilbesrol adalah heksestrol; senyawa ini mempunyai 2 atom C asimetrik dan dapat membentuk isomer meso dan treo. Meso-heksesterol mempunyai aktivitas estrigenik jauh lebih besar dibanding isomer treo karena pengaruh daya tolak menolak sterik yang lebih kecil. Meskipun demikian, dibandingkan dengan dietilstibestrol, aktivitas estrogenik meso heksestrol lebih rendah. 208

216 Semua hormon estrogen non steroid aktif pada pemberian secara oral. Esterifkasi gugus hidroksil fenol dari dietilstilbestrol dengan 2 molekul asam propianat atau asam fosfat akan memperpanjang masa kerja obat dan menurunkan efek samping. Benzestrol dan dienestrol mempunyai aktivitas estrogenik hampir sama dengan dietilstilbestrol. Klortrianisen merupakan pra-estrogen, ditubuh dimetabolisme menjadi senyawa estrogen aktif. Senyawa mempunyai aktifitas estrogenik lebih rendah dibanding dengan dietilstilbestrol tetapi masa kerjanya lebih panjang. Hubungan struktur dan aktifitas turunan dietilstilbestrol 209

217 1. Yang aktif sebagai estrogenik adalah bentuk isomer trans, sedang bentuk isomer cis aktifitasnya rendah 2. Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktifitas estrogenik; penggantian dengan gugus lain menurunkan aktifitas secara drastis 3. Aktivitas maksimum di capai bila R3 dan R4 adalah gugus etil; pengurangan atau penambahan jumlah atom C menurunkan aktifitas estrogenik Contoh : Dietilstilbestrol (stilbestrol), bentuk isomer trans mempunyai aktifitas ±10 kali lebih besar dibanding isomer cis. Aktivitas estrogenik isomer trans kurang lebih sama dengan aktivitas estron. Dietilstilbestrol juga mempunyai efek anti kanker, di gunakan untuk pengobatan kanker payudara dan kanker prostat. Absorbsi obat dalam saluran cerna cukup baik, di tubuh mengalami metabolisme secara perlahan-lahan. Tidak boleh di berikan kepada wanita hamil karena meningkatkan kecendrungan kanker serviks. Dosis oral untuk estrogenik : 0,2-2mg 1 dd, untuk kanker payudara : 15mg 1 dd, untuk kanker prostat1-3mg 1 dd. c. Antiestrogen Antiestrogen (antagonis estrogen) adalah senyawa yang di gunakan sebagai perangsang ovulasi karena mempunyai efek langsung terhadap hipotalamus dalam meningkatkan produksi Folicle Stimulating Hormon (FSH). Mekanisme kerja antiestrogen di duga melalui pemblokan hambatan kembali dari estrogen yang di hasilkan oleh ovarium. Contoh : 1. Klomifen sitrat ( profertil, mestrolin ) di gunakan untuk pengubatan ketidaksuburan pada wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada pria. Efek samping yang di timbulkan antara lain pembesaran ovarium, ketidaknyamanan pada abdominal, mual, depresi, sakit kepala, insomnia dan kehamilan kembar dengan insiden ± 10%. Dosis : 50mg 1 dd, selama 5 hari, dimulai 5 hari setelah siklus menstrurasi. Bila kehamilan tidak terjadi dosis dapat di tingkatkan sampai 100mg/hari pada siklus mensturasi berikutnya. 2. Human menopausal gonadotropin (HMG) adalah ekstrak yang di dapat dari kelenjar pitutari atau dari urin wanita postmenopausa. HMGdi gunakan untuk pengobatan ketidaksuburan wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada pria. Efek saping yang di timbulkan antara lain : pembesaran ovarium, ketidaknyamanan pada perut dan kehamilan kembar dengan insiden 10-20%. Dosis : IU, 2-3 kali per minggu. 3. Hormon progestin Progestin adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah di keluarkan terutama oleh korpus luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami adalah progesteron, sebagai hasil biosintesi kolestrol. Progesteron, biasanya berhubungan dengan estrogen, 210

218 terlibat dalam beberapa proses fisiologi penting, seperti perdarahan pada mensturasi normal, pelepasan ovum dan pembuatan endometriu uterus untuk menerima ovum yang telah mengalam fertilasi, menekan ovulasi pada kehamilan, meningkatkan pergerakan uterus menunjang pengembangan jaringan payudara dan memelihara kehamilan. Progestin digunakan untuk pengobatan pada keadaan ketidak cukupan progesteron, seperti amenorhu, dismenorhu, ketidaknormalan perdarahan uterus dan endometriosis.efek samping yang di timbulkn antara lain : depresi, sakit kepala, kegemukan, gangguan siklus menstrurasi dan spoting amenorhu. Mekanisme kerja : Progestin terdapat pada sejumlah jaringan seperti uterus, ovarium, hati, ginjal, servis, kelenjar adrenalis, hipotalamus, dan vagina. Reseptor sitoplasma khas terdapat pada uterus. Efek progestin biasanya berhubungan dengan hormon estrogen, yang melibatkan beberapa proses fisiologi penting seperti perdarahan normal pada mensturasi, pelepasan ovum, menyiapkan endometrium uterus untuk menerima ovum, meningkatkan kontrasi uterus, memelihara kehamilan, dan menunjang perkembangan jaringan payudara. Efek pemblokan terhadap kontraksi miometrium uterus kemungkinan di sebabkan oleh peningkatan potensial membran, penghambatan pengangkutan ion kalium pada membran sel atau penghambatan pernapasan mitokondria. Berdasarkan struktur kimianya hormon progestin dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu turunan progesteron dan testosteron. a. Turunan progesteron Progestin alami dan esternya, contoh: progesteron dan hidroksiprogesteronkaproat Turunan progesteron, contoh : klormadinon asetat, didrogesteron, medroksiprogesteron asetat dan megestrol asetat. Turunan 19-nonprogesteron, contoh : amadinon asetat dan nomegestrol asetat b. Turunan testosteron Turunan testosteron, co : dimetisteron dan etisteron. Turunan 19-nortestoteron,contoh: alilestrenol,etinodiol diasetat, levonorgestel, linestrenol, noretindron, noretinodrel, norgestrel dan kuingestanol asetat. 1. Turunan progesteron Progesteron didapat dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat sintetik dari diosgenin. Progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh,waktu paruhnya kurang lebih 15 menit,sehingga tidak efektif bila diberikan secara oral. Pemberian secara intramuskular aktivitasnya 12 kali lebih besr dibanding secara oral. 211

219 Hubungan struktur dan aktivitas a. Djerassi(1953),telah dapat mensintesis 19-norprogesteron yang pada pemberian secara intramuskular ternyata mempunyai aktivitas 8 kali lebih besar dari pada progesteron. b. Bentuk ester dari 17α-hidroksiprogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi dan masa kerja yang lebih panjang dibanding progesteron.hal ini disebabkan gugus 17α- ester dapat mencegah reduksi gugus keton pada C20 menjadi gugus alkohol yang tidak aktif.selain itu bentuk ester dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak,membentuk depo,dan ester dilepaskan secra perlahan lahan.bentuk ester tersebut kemudian mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. c. Adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi ikatan rangkap C4-5 dan gugus 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam lemak sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. Contoh: medroksiprogesteron asetat d. Aktivitas progestin turunan 17α-asetoksiprogesteron meningkatkan substitusi gugus metil atau klor pada posisi C6α dan ikatan rangkap pada posisi C6-7.Contoh: megestrol asetat dan klormadinon asetat.megestrol asetat digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan karsinima endometrial.didrogesteron adalah bentuk isomer cis pada hubungan cincin B dan C dari 6-7-dehidroprogesteron.senyawa ini digunakan untuk memelihara kehamilan,tidak menimbulkan efek menskulinisasi,adrogenik dan estrogenik 212

220 Contoh Obat Turunan Progesteron a. Progesteron,pada pemberian secara oral mempunyai aktivitas yang rendah sehingga hanya diberikan secara intramuskular.progesteron digunakan untuk pengobatan gangguan menstruasi.dosis I.M: 5-25 mg 1 dd,diberikan 8-10 hari sebelum menstruasi.pemberian melalui bukal hanya sedikit lebih aktif dibanding secara oral. b. Hidroksiprogesteron kaproat(proluton depot),digunakan untuk pengobatan gangguan menstruasi dan kanker uterus.aktivitasnya lebih besar dan memiliki masa kerja yang lebih panjang dibanding progesteron.dosis untuk gangguan mestruasi I.M: 375 mg/bulan,untuk kanker uterus I.M: 1 gram/minggu. c. Medroksiprogesteron asetat(provera),aktif secara oral,digunakan untuk pengobatan amenorhu sekunder,gengguan menstruasi,endometriosis dan kanker uterus.bentuk suspensinya( Depo-Provera) diberikan secara intramuskular,efektif sebagai obat kontrasepsi selama kuran lebih 3 bulan.dosis oral: 2,5-10 mg/hari,untuk endometriosis I.M: 50 mg/minggu,untuk kanker uterus I.M: 0,4-1 g/minggu. d. Didrogesteron(Duphaston),digunakan untuk mencegah keguguran,utuk pengobatan kelainan menstruasi (amenorhu dan dismenorhu),endometriosis dan ketidaksuburan.dosis:10mg 2 dd. 2. Turunan testosteron Turunan testosteron adalah progetin sintetik pertama yang digunakan secara oral untuk pengobatan ketidaknormalan menstruasi.turunan tersebut disintesi dari androstan(hormon kelamin pria). Hubungan struktur aktivitas 213

221 1. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17a testosteron (etisteron), dapat mencegah oksidasi gugus 17B-keto oleh bakteri usus, sehingga senyawa dapat diberikan secara oral. Selain itu adanya gugus 17a etinil dapat meningkatkan kerapatan eleektron sehingga menunjang interaksi obat-reseptor, meningkatkan aktivitas progestin dan menurunkan aktivitas anabolik. Aktivitas etisteron pada pemberian secara oral 15 kali lebih besar dibanding aktivitas progesteron, sedang pada pemberian secara parenteral aktivitasnya lebih rendah yaitu sepertiga aktivitas progesteron. 2. Pemasukan gugus metil pada posisi 6a dapat menghabat metabolisme dan peningkatan aktivitas progestin. Contoh : 6a-metil, 17B-propiniltesteron (dimestiteron). 3. Hilangnya gugus metil pada C19 dari struktur testosteron (19-nortestosteron) akan meningkatkan aktivitas progestin dan menurunkan aktivitas androgen. Turunan 19- nortestosteron mempunyai aktivitas penghambat ovulasi yang tinggi. 17a-etinil-19- nortestosteron (noretindron) pada pemberian secara oral aktivitasnya 5-15 kali lebih besar dibanding aktivitas progesteron. Noretindron pada pemberian secara oral aktivitasnya 10 kali lebih besar dibanding isomernya (noretinodrel), tetapi pada pemberian secara subkutan aktivitasnya hampir sama. 4. Penambahan gugus metil pada C18b misal pada norgestrel dan pada atom C9-C10 dan C11-C12 (gestrinon) akan menghilangkan aktivitas estrogenik dan progestinik, tetapi senyawa sangat aktif untuk pengobatan endrometriosis. 5. Bentuk ester pada gugus 17B-hidroksi mempunyai masa kerja lebih panjang. Contoh : nerotindron asetat, nerotindodron enantat dan etinodiol diasetat. 214