Streptomisin dan Insidens Penurunan Pendengaran pada Pasien Multidrug Resistant Tuberculosis di Rumah Sakit Dr. Moewardi

Transkripsi

1 Streptomisin dan Insidens Penurunan Pendengaran pada Pasien Multidrug Resistant Tuberculosis di Rumah Sakit Dr. Moewardi Reviono, Widayanto, Harsini, Jatu Aphridasari, Yusup Subagio Sutanto Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Rumah Sakit Dr. Moewardi, Surakarta. Abstrak Latar belakang : Multidrug resistant tuberculosis (MDR TB) dikenal sebagai penyakit berbahaya bagi kesehatan penduduk dunia. Penanganan MDR TB menjadi sulit karena membutuhkan dana yang besar, waktu perawatan yang lama, dan memiliki efek samping obat jauh lebih banyak dibandingkan TB drug-sensitive. Berkurangnya pendengaran merupakan efek samping akibat pemberian aminoglikosida yang sering digunakan dalam tatalaksana pengobatan MDR TB. Pengobatan awal dengan streptomisin dapat memperburuk keadaan. Tujuan penelitian untuk menentukan hubungan antara injeksi streptomisin dengan insidens penurunan pendengaran pada pasien MDR TB di Rumah Sakit Dr. Moewardi. Metode : Studi potong lintang dengan mengambil data rekam medik dan hasil audiometri pada pasien ( perempuan dan 5 laki-laki) yang menerima perlakuan standar pengobatan MDR TB mulai Januari 0 sampai September 0 pada poli Programmatic Management of Drug Resistant Rumah Sakit Dr. Moewardi. Hasil : Dari pasien MDR TB, 5,% mengalami efek penurunan pendengaran akibat pengobatan MDR TB dan 54,% merupakan pasien MDR TB yang menggunakan streptomisin dalam pengobatan. Hasil analisis menunjukkan tidak terdapat korelasi signifikan antara penggunaan streptomisin dalam pengobatan dan penurunan pendengaran, p=0,. Insidens awal penurunan pendengaran pada pasien MDR TB yang mendapat pengobatan streptomisin terjadi dalam bulan pertama pengobatan (5,4%). Kesimpulan : Tidak terdapat hubungan antara pengobatan streptomisin dengan insidens penurunan pendengaran pada pasien MDR TB di Rumah Sakit Dr. Moewardi. (J Respir Indo. 0; :-) Kata kunci : Tuberkulosis, multidrug resistant, streptomisin, penurunan pendengaran. Streptomycin and Incidence of Hearing Loss in Multidrug Resistant Tuberculosis Patients in Dr. Moewardi Hospital Abstract Background: Multidrug resistant tuberculosis (MDR TB) is known as threatening and challenging community health problem worldwide. Treatment of MDR TB is difficult because it needs higher cost, longer treatment period, and more adverse events than drug-sensitive TB. Hearing loss is a major adverse event due to aminoglycosides that commonly used as one of the regiments of MDR TB. Previous treatment of streptomycin may worsen the symptoms. The objective was to assess the correlation between streptomycin with incidence of hearing loss in MDR TB patients in Dr. Moewardi Hospital. Methods : A cross sectional study was conducted by reviewing medical records and audiometry report in patients ( females and 5 males) who received standardized treatment for MDR TB from January 0 to September 0 in Programmatic Management of Drug Resistant Tuberculosis unit of Dr. Moewardi Hospital. Results : Among MDR TB patients, 5.% experienced hearing loss as an adverse events of MDR treatment, and of 54.% were MDR TB patients with treatment of streptomycin. The analysis showed there was no significant correlation between treatment of streptomycin and hearing loss, p=0.. The earliest onset of hearing loss in MDR TB patients with treatment of streptomycin was occurred within the first month of treatment (5.4%). Conclusion: Treatment of streptomycin has no correlation with incidence of hearing loss in MDR TB patients in Dr. Moewardi Hospital. (J Respir Indo. 0; :-) Keywords: Tuberculosis, multidrug resistant, streptomycin, hearing loss. PENDAHULUAN Tuberkulosis (TB) merupakan suatu pandemi, setengah kasus TB terdapat di enam negara Asia (Bangladesh, Cina, India, Indonesia, Pakistan, dan Filipina). World Health Organization (WHO) melaporkan diperkirakan terdapat,4 juta kasus TB secara global (ekuivalen dengan kasus per penduduk) pada tahun 00. Sebagian besar diantaranya terdapat di Asia (55%) dan Afrika (0%). Indonesia menempati peringkat kelima di dunia setelah India, Cina, Afrika Selatan, dan Nigeria pada tahun J Respir Indo Vol., No., Juli 0

2 00. Resistensi terhadap obat antituberkulosis (OAT) terus meningkat jumlahnya, yang pada akhirnya akan makin meningkatkan biaya pengobatan. Multidrug resistant tuberculosis (MDR TB) dijumpai di lebih dari 00 negara dan diperkirakan terdapat lebih dari kasus baru yang berkembang setiap tahun. Berdasarkan laporan WHO tahun 00 diperkirakan terdapat setengah juta kasus MDR TB pada tahun 00. Kasus MDR TB lebih sulit diterapi, karena terapi MDR TB menggunakan regimen yang lebih toksik sehingga menimbulkan banyak efek samping, lebih mahal, dan aktivitasnya lebih lemah apabila dibandingkan dengan OAT lini pertama. Terapi MDR TB juga membutuhkan waktu lebih lama, diberikan selama 4,5-4 bulan. Pasien dengan hasil pemeriksaan basil tahan asam (BTA) sputum atau kultur yang tetap positif setelah mendapatkan OAT secara adekuat sebaiknya dicurigai sebagai MDR TB, demikian juga pada orangorang yang memiliki kontak erat dengan pasien MDR TB terutama pada kondisi immune-compromised. Kelompok pasien yang dicurigai kemungkinan MDR TB adalah:. Kasus TB paru dengan gagal pengobatan pada kategori dua, dibuktikan dengan rekam medis sebelumnya dan riwayat penyakit dahulu.. Pasien TB paru dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif setelah sisipan dengan kategori dua.. Pasien TB yang pernah diobati di fasilitas non- DOTS (directly observed treatment shortcourse), termasuk yang mendapat OAT lini kedua seperti kuinolon dan kanamisin. 4. Pasien TB paru yang gagal pengobatan kategori satu. 5. Pasien TB paru dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif setelah sisipan dengan kategori satu.. Pasien TB paru kasus kambuh.. Pasien TB yang kembali setelah lalai/ default pada pengobatan kategori satu atau kategori dua.. Suspek TB dengan keluhan, yang tinggal dekat dengan pasien MDR TB konfirmasi, termasuk petugas kesehatan yang bertugas di bangsal MDR TB.. Pasien TB HIV (human immuno defficiency virus). Pasien suspek MDR TB sebagian ada yang sudah mendapatkan injeksi streptomisin (kategori ) dan ada beberapa pasien yang belum mendapatkan injeksi streptomisin (non kategori ). Streptomisin, gentamisin, amikasin, neomisin, dan kanamisin merupakan obat golongan aminoglikosida yang mempunyai efek samping ototoksik. Streptomisin merupakan antibiotik golongan aminoglikosida yang dipakai dalam terapi pasien TB kategori sedangkan kanamisin diberikan pada terapi pasien MDR TB. Dalam penelitian ini akan diamati apakah ada perbedaan efek samping penurunan pendengaran pada pasien MDR TB yang mendapatkan terapi kanamisin antara pasien yang sudah mendapatkan injeksi streptomisin sebelumnya (kategori ) dengan yang belum mendapatkan injeksi streptomisin (non kategori ) di RS. Dr. Moewardi Surakarta. METODE Penelitian ini bersifat cross sectional analitik, dilaksanakan di poli programmatic management of drug resistant (PMDT) rumah sakit (RS) Dr. Moewardi Surakarta. Populasi penelitian adalah pasien MDR TB yang menjalani pengobatan OAT lini kedua di poli PMDT RS Dr. Moewardi Surakarta mulai dari bulan januari 0 sampai dengan bulan September 0. Kriteria inklusi yang ditetapkan adalah pasien MDR TB yang menjalani pengobatan OAT lini kedua di poli PMDT RS Dr Moewardi Surakarta mulai dari Januari 0 sampai dengan September 0. Kriteria eksklusi adalah pasien MDR TB yang mangkir, meninggal, belum konversi, dan tidak mengalami gangguan pendengaran pada saat awal terapi OAT lini ke- diberikan. Variabel bebas pada penelitian ini meliputi jenis kelamin, umur, berat badan, penurunan pendengaran, dan lama muncul efek penurunan pendengaran. Variabel terikat adalah riwayat pengobatan sebelumnya. Definisi operasional variabel pada penelitian ini adalah jenis kelamin (laki-laki dan perempuan), umur biologis dalam tahun, berat badan pasien dalam kilogram, terdapatnya gangguan J Respir Indo Vol., No., Juli 0

3 penurunan pendengaran pada pasien MDR TB yang sebelumnya tercantum dalam tabel. dinyatakan dengan hasil audiometri meliputi mixer Dari tabel didapatkan sebagian besar golongan hearing loss (MHL) dan sensoneural hearing loss non kategori sebanyak 4 pasien (44,4%) umur kurang (SNHL), lamanya waktu yang diperlukan untuk dari tahun, kategori terbanyak pada usia - 40 munculnya keluhan gangguan pendengaran yang tahun sebesar 0 pasien (4,%) namun dari segi umur dibuktikan dengan hasil audiometri, riwayat pengobatan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pasien sebelum dinyatakan MDR TB, sudah pernah kategori dan non kategori dengan nilai p 0,4. mendapatkan injeksi streptomisin (kategori ) dan Kategori lebih banyak pasien perempuan 4 (5,%) belum pernah mendapatkan injeksi streptomisin (non sedang non kategori lebih banyak laki-laki 5 pasien kategori ). (55,%), dari jenis kelamin tidak didapatkan perbedaan Data yang diperoleh dari penelitian akan yang signifikan dengan nilai p 0,. ditabulasi dan dianalisis menggunakan statistical Berat badan pasien akan menentukan berapa programme for social science (SPSS) for windows versi dosis kanamisin yang akan diberikan mulai dosis harian.00. Hubungan antara riwayat pengobatan atau berdasarkan dosis sesuai dengan berat badannya. sebelumnya terhadap karakteristik demografi pasien Tidak ada perbedaan yang bermakna dosis kanamisin MDR TB dianalisis dengan uji chi square. yang diberikan pada pasien kategori dan non kategori, dimana nilai p 0,. Baik kategori maupun non HASIL kategori efek samping penurunan pendengaran yang terjadi lebih besar daripada yang tidak mengalami Dalam penelitian ini didapatkan variasi umur penurunan pendengaran, pada kategori sebanyak penderita MDR TB termuda usia 0 tahun dan tertua pasien (54,%) mengalami penurunan pendengaran usia tahun, kebanyakan pasien masih dalam usia sedangkan non kategori yang mengalami penurunan produktif berkisar antara 0-50 tahun, jenis kelamin pendengaran sebanyak pasien (,%) akan tetapi didapatkan laki-laki 5 orang (45,5%) dan perempuan perbedaan efek samping penurunan pendengaran ini orang (54,5%). Berat badan penderita MDR TB tidak mempunyai arti yang signifikan. bervariasi mulai dari - kilogram sebagai dasar Tabel menggambarkan onset munculnya efek pemberian dosis kanamisin injeksi pada terapi MDR TB. samping terapi kanamisin terhadap penurunan Riwayat pengobatan sebelumnya, yang sudah pendengaran pada pasien MDR TB. Kelompok kategori menjalani terapi TB dengan streptomisin injeksi pada bulan pertama sudah ada yang mengalami (kategori ) sebanyak 4 pasien (,%) dan pasien penurunan pendengaran pada pasien (5,4%) yang belum mendapat riwayat pengobatan streptomisin sedangkan kelompok non kategori pada bulan kedua sebelumnya (non kategori ) sebanyak pasien mulai ada pasien (,%) yang mengalami penurunan (,%). Penurunan pendengaran pasien MDR TB penurunan pendengaran. Jika dinyatakan secara sebagai efek samping dari kanamisin didapatkan pada numerik lama munculnya efek samping berupa pasien (5,%) sedangkan 4 pasien (4,4%) tidak penurunan pendengaran pada kelompok non kategori mengalami penurunan pendengaran, keluhan penurunan pendengaran berdasarkan hasil audiometri sebesar, ± 4,50, dengan riwayat kategori sebesar 5,54±,. Perbandingan penurunan pendengaran bervariasi mulai dari bulan ke- sampai bulan ke-5 dengan beberapa variabel tertulis dalam tabel 4. (tabel ). Dari tabel 4 didapatkan laki-laki mempunyai efek Sampel yang didapat dibagi menjadi kelompok, samping penurunan pendengaran lebih banyak pertama yang sudah pernah mendapatkan terapi dibandingkan perempuan sebesar,% dan terjadi streptomisin (kategori ) sebanyak 4 pasien dan yang kecenderungan yang meningkat kejadian penurunan belum pernah mendapatkan terapi streptomisin (non pendengaran dengan bertambahnya umur dan berat kategori ) sebanyak pasien. Perbandingan antara badan pasien, yang digunakan sebagai dasar untuk variabel penelitian dengan kelompok riwayat terapi penentuan dosis terapi. J Respir Indo Vol., No., Juli 0

4 Tabel. Variabel Tabel. Variabel Deskripsi variabel Umur < tahun -40 tahun 4-50 tahun 5-0 tahun > 0 tahun Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Berat badan < kg -50 kg 5-0 kg > 0 kg Kriteria suspek Kategori Kategori Efek penurunan pendengaran Ya Tidak Mulai muncul efek (bulan ke-) Mulai muncul efek (numerik) *SD : Standard deviation Perbandingan variabel menurut riwayat pengobatan sebelumnya Umur < tahun -40 tahun 4-50 tahun 5-0 tahun > 0 tahun Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Berat badan < kg -50 kg 5-0 kg > 0 kg Penurunan pendengaran Ya Tidak PEMBAHASAN Non kategori (n=) (%) 4 (44,4) (,) (,) (,) 5 (55,) 4 (44,4) 5 (55,) 4 (44,4) (,) (,) Terapi aminoglikosida pada Kategori (n=4) (%) 4 (,) 0 (4,) (,) (4,) (4,) 0 (4,) 4 (5,) (4,) 5 (,5) (,) (4,) (54,) (45,) MDR TB 0,4 0, 0, 0, berisiko untuk terjadinya gangguan fungsi ginjal, fungsi telinga, dan sistem keseimbangan tubuh. Gangguan fungsi F Mean = 5, % 4,,4 0,,,0 45,5 54,5,0 0,,,0,, 5, 4,4 0,5 5, 5, 0,5 5, 5, 0,5 0,5 5, 5, 5, SD* =,5 p Tabel. Perbandingan variabel onset efek samping dengan kriteria suspek Onset efek samping Bulan ke Numerik (mean±sd*) *SD : Standard deviation Tabel 4. Variabel Umur < tahun (n=) -40 tahun (n=) 4-50 tahun (n=0) 5-0 tahun (n=) > 0 tahun (n=) Jenis kelamin Laki-laki (n=5) Perempuan (n=) Berat badan < kg (n=) -50 kg (n=0) 5-0 kg (n=) > 0 kg (n=) Tabel 5. Dosis rata-rata harian ginjal bersifat reversibel akan tetapi gangguan pendengaran dan sistem keseimbangan tubuh bersifat ireversibel/ permanen. Non kategori (n=) (,) (,) (,) (,) (,),±4,50 Kategori (n=) (5,4) (,) (,) (5,4) (,) (5,4) (,) (,) 5,54±, Penurunan pendengaran F % 0, 0,50 Perbandingan penurunan pendengaran menurut variabel 5-0 mg/kg/hari -50 kg Ototoksisitas merupakan toksisitas mayor antibiotik golongan aminoglikosida yang ireversibel. Kerusakan pada koklea dapat menimbulkan penurunan pendengaran permanen, sedangkan kerusakan pada organ keseimbangan 0 menyebabkan dizziness, ataksia, dan atau nistagmus. Mekanisme awal aminoglikosida dalam merusak pendengaran adalah penghancuran sel-sel rambut koklea, khususnya sel-sel rambut luar. Aminoglikosida muncul untuk menghasilkan radikal bebas di dalam Dosis pemberian obat kanamisin mg,5 50,0 0,0 00,0 00,0, 50,0 0,0 00,0, 00,0 5-0 kg p p 0,4 0,54 0,0 >0kg (dosis maks) 000 mg 000 mg J Respir Indo Vol., No., Juli 0 0

5 telinga bagian dalam dengan mengaktifkan nitric oksida sintetase (NOS) yang dapat meningkatkan konsentrasi oksida nitrat. Radikal oksigen bebas (ROS) kemudian bereaksi dengan oksida nitrat membentuk radikal peroksinitrit destruktif, yang dapat secara langsung merangsang kematian sel. Apoptosis adalah mekanisme utama kematian sel dan terutama diperantarai oleh kaskade mitokondria intrinsik. Fenomena ini menyebabkan kerusakan permanen pada sel-sel rambut luar koklea, yang mengakibatkan, kehilangan pendengaran permanen. Penurunan pendengaran akibat efek samping pemberian kanamisin pada pasien MDR TB dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya umur, dosis, dan lama pemberian injeksi kanamisin serta kreatinin serum yang menunjukkan ada tidaknya kelainan di ginjal. Distribusi pasien MDR TB berdasarkan jenis kelamin pada penelitian ini terdiri dari laki-laki 5 orang (45,5%) dan perempuan orang (54,5%). Penelitian 4 dari Taiwan oleh Jen Suo dkk. juga mendapatkan perempuan lebih banyak menderita MDR TB dibandingkan laki-laki, dengan orang (4%) perempuan dan orang (%) laki-laki. Sedangkan 5 penelitian Granich dkk. mendapatkan laki-laki 4 orang (5%) sedangkan perempuan orang (4%). dikutip dari Laporan penelitian Tsukamura mendapatkan hal yang sama yaitu laki-laki orang (%) dan perempuan orang (%). Pasien MDR TB pada penelitian ini laki-laki lebih sedikit kemungkinan karena laki-laki aktivitasnya lebih tinggi dalam kesehariannya, tradisi yang berlaku laki-laki merupakan tulang punggung keluarga yang harus bekerja, sehingga untuk mengikuti program pengobatan MDR TB selama minimal bulan dirasa memberatkan mereka. Efek samping pengobatan berupa penurunan pendengaran tidak ada perbedaan yang signifikan antara laki-laki dan perempuan. Penderita MDR TB dalam penelitian ini sebagian besar berumur antara -50 tahun sebanyak orang. Rieder dkk. mendapatkan MDR TB berumur dikutip dari 5-44 tahun. Penelitian Hadiarto dkk. mendapatkan rata-rata umur, tahun dan juga mendapatkan kelompok usia produktif yang terbanyak menderita MDR TB. Dosis pemberian obat pada pasien MDR TB ditetapkan oleh tim ahli klinis (TAK) yang berdasarkan berat badan pasien dan hasil kultur sensitivitas kuman. Untuk dosis kanamisin tertulis pada tabel 5. Berat badan pasien dalam penelitian ini terbanyak dalam kisaran -50 kilogram sehingga dosis kanamisin yang diberikan antara mg secara intramuskuler seminggu 5 kali. Tidak ada perbedaan yang signifikan dari berat badan pasien antara kelompok kategori dan non kategori. Dosis maksimal 000 mg diberikan pada pasien (4,%) kategori dengan berat kg dan mengalami gangguan pendengaran pada bulan ke-. Penelitian ini juga menggambarkan kecenderungan meningkat terjadinya penurunan pendengaran seiring dengan penambahan umur yang semakin tua dan meningkatnya berat badan yang berhubungan dengan pemberian dosis terapi pada pasien MDR TB, meskipun secara statistik hasil tersebut tidak signifikan. Keluhan penurunan pendengaran pada pasien MDR TB yang mendapat terapi kanamisin antara kelompok dengan riwayat terapi streptomisin dan yang belum pernah mendapatkan streptomisin dalam penelitian ini tidak signifikan. Rata-rata 5,54±, bulan muncul keluhan penurunan pendengaran pada kelompok kategori setelah diberikan kanamisin pada pasien MDR TB dimulai dan,±4,50 bulan pada kelompok non kategori. KESIMPULAN Pada penelitian ini didapatkan sampel yang memenuhi kriteria sebanyak pasien MDR TB selama Januari 0 sampai dengan September 0, perempuan lebih banyak daripada laki-laki. Sebagian besar pasien masih dalam usia produktif (0,%) dengan berat badan terbanyak -50 kg. Pasien yang mengeluhkan penurunan pendengaran sebanyak orang (5,%), pasien dari golongan non kategori dan pasien dari golongan kategori. Efek penurunan pendengaran pertama kali muncul pada kelompok kategori, yaitu pada bulan pertama sebesar 5,4%, sedang pada kelompok non kategori muncul pertama kali pada bulan kedua sebanyak,% pasien. Penurunan pendengaran cenderung meningkat seiring dengan bertambahnya umur dan berat badan pasien J Respir Indo Vol., No., Juli 0

6 yang digunakan sebagai dasar penentuan besarnya dosis obat kanamisin. Hasil analisis penelitian ini adalah tidak ada hubungan penurunan pendengaran pada kelompok dengan riwayat pengobatan streptomisin dan yang belum mendapat streptomisin. DAFTAR PUSTAKA. Prabudhesai PP, Singh RVP. Multidrug resistant tuberculosis. Bombay Hosp J. 00;5():-.. World Health Organization. Global tuberculosis control. A short update to 00 report. Switzerland: World Health Organization; 00.. World Health Organization. The global MDR TB & XDR TB response plan Switzerland: World Health Organization; Onyebujoh P, Zumla A, Ribeiro I, Rustomjee R, Mwaba P, Golmes M, et al. Treatment of tuberculosis: present status and future prospects. Bulletin of the World Health Organization. 005;(): Torun T, Gungor G, Ozmen I, Bolukbasi Y, Maden E, Bicakci B, et al. Side effects associated with the treatment of multidrug resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 005;():-.. Weyer K. Multidrug resistant tuberculosis. CME. 005;():4-0.. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Tuberkulosis. Pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Edisi revisi pertama. Jakarta: PDPI; 0.p.4.. Selimoglu E. Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Design. 00;:-.. Seddon AJ, Fausset GP, Jacobs K, Ebrahim A, Hesseling CA, Schaaf SH. Hearing loss in patients on treatment for drug resistant tuberculosis. Eur Respir J. 0; 40:-. 0. Duggal P, Sarkar M. Audiologic monitoring of multidrug resistant tuberculosis patients on aminoglycoside treatment with long term follow-up. BMC Ear Nose Throat Disord. 00;(5):-.. Stringer SP, Meyerhoff WL,Wright CG. Ototoxicity. In: Paparella WM, Shumrick DA, Gluckman JL, Meyerhoff WL, editors. Otolaryngology. rd eds. Philadelphia (PA): WB Saunders Company;.p. 5.. Tuper G, Ahmad N, Seidman M. Mechanism of ototoxicity. Perspective on Hearing and Hearing Disorders. Research and Diagnostic. 005;():- 0.. Jager. P, Altena RV. Hearing loss and nephrotoxicity in long-term aminoglycoside treatment in patients with tuberculosis. Int J Tuberc Lung. 00;():-. 4. Suo J, Yu MC, Lee CN, Chiang CY, Lin TP. Treatment of multidrug resistant tuberculosis in Taiwan. Chemotherapy. ;4(): Granich RM, Oh P, Lewis B, Porco TC, Flood J. Multidrug resistance among persons with tuberculosis in California J Am Med Assoc. 005; :-.. Tsukamura M, Nakamura E, Yohii S, Amano H. Therapeutic effect of a new antibacterial substance ofloxacin (DL 0) on pulmonary tuberculosis. An Rev Respir Dis.5;:5-.. Rieder HL. Drug resistant tuberculosis : Issue epidemiology and challenges for public health. Tuber Lung Dis.4;5:-.. Mangunnegoro H, Aditama TY, Hudoyo A. Treatment of multidrug resistant tuberculosis in Indonesia. Chemotherapy. ;4():4-.. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Petunjuk teknis penatalaksanaan pasien MDR TB. Departemen Kesehatan RI. 00.p.-. J Respir Indo Vol., No., Juli 0