BAB II. lebih. Turunan asam. AINS ini. penderita. tertentu, RI,1995) : C 19 H 16 ClNO 4 : 357,79. Berat Molekul. Nama kimia. Pemerian.

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Indometasin Turunan asam indolasetat. Sebagai anti-inflamasi, obat AINS ini lebih poten daripada aspirin, tetapi lebih inferiorr terhadap salisilat s pada dosis toleransi penderita artritis rematoid. Pada keadaan tertentu, bagaimanapun (misalnya, artritis gout akut, spondilitas ankilosa, dan osteoartritis pinggang), indometasin lebih efektif menanggulangi peradangan daripada aspirin a atauu AINS lainnya (Mycek dkk.,2001) Uraian Umum Indometasin (Depkes RI,1995) Rumus Bangun : Rumus Molekul Berat Molekul Nama kimia : C 19 H 16 ClNO 4 : 357,79 : Asam 1-(p-klorobenzoil)-5-metoksi-2-metilindola- 3-asetat [ ] Pemerian : serbuk hablur, polimorf kuningg pucat hingga kuning kecoklatan; tidak berbauu atau hamper tidak berbau. Peka terhadap cahaya; meleleh pada suhu lebih kurang 162 o

2 Kelarutan : praktis tidak larut dalam air; agak sukar larut dalam etanol, dalam kloroform dan dalam eter. pka : 4, Farmakologi Obat-obat anti-inflamasi nonsteroid (AINS) telah lama memegang peranan penting dalam terapi penyakit inflamasi. Pengujian secara in vitro menunjukkan bahwa indometasin menghambat enzim siklooksigenase yang berperan terhadap pembentukan prostaglandin. Prostaglandin merupakan salah satu mediator kimiawi yang dilepaskan selama terjadi inflamasi (peradangan). Dengan dihambatnya enzim siklooksigenase maka konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin terganggu, dengan demikian terjadi pengurangan nyeri (Foye,1996) Farmakokinetika Indometasin cepat dan hampir sempurna diabsorbsi dari saluran cerna bagian atas setelah pemberian per-oral. Metabolismenya terjadi di hati (Mycek dkk.,2001). Indometasin diekskresikan ke dalam bentuk asal maupun metabolit melalui urin dan empedu. Waktu paruh plasma kira-kira 2-4 jam. Dosis indometasin yang lazim adalah 2-4 kali 25 mg, 50 mg, atau 75 mg sehari (Foye,1996) Efek Samping Efek samping Indometasin terjadi sampai 50% penderita yang diobati; sekitar 20% ditemukan efek samping yang tidak bisa ditoleransi dan pemakaian obat dihentikan. Kebanyakan efek samping ini berhubungan dengan dosis. Keluhan saluran cerna yaitu mual, muntah, anoreksia, diare dan nyeri abdomen. Dapat terjadi ulserasi saluran cerna bagian atas, kadang- kadang dengan perforasi

3 dan pendarahan. Efek SSP yang paling berat dan sering s adalah nyeri kepala frontal, yang terjadi pada 25 sampai 50% penderita yang secara kronis mendapat indometasin. Efek SSP yang lebih sering adalah pusing, vertigo, nyeri kepala ringan, dan kebingungan mental. Telah diketahui dapat juga terjadi pankreatitis akut. Reaksi hematopoietik yang dilaporkan berupa trombositopenia. Reaksi hipersensitif berupa kemerahann pada kulit, urtikaria, gatal, dann serangan asma akut (Mycek dkk.,2001). 2.2 Saluran Pencernaan Lambung Lambung merupakan suatu organ pencampur dan pensekresi dimana makanan dicampur dengan cairan cerna dan secaraa periodik dikosongkan ke dalam usus halus (Shargel,2005). Lambung merupakann huruf J bila kosong dan berbentuk seperti buah alpukat raksasa bila terisi penuh. Kapasitas normal lambung 1 2 liter (Price dan Wilson, 1991). Keasaman (ph) cairan lambung mendekati satu, tetapi karena adanya pengenceran biasanya ph dapat berada antara 1 dan 3 (Aiache dkk.,1993). Secara anatomis lambung terbagi atas fundus, korpus dan antrum pilorikum atau pilorus (Price dan Wilson,1991) ). Gambar 2.1 Anatomi Lambung

4 Lambung terdiri dari empat lapisan. Lapisan pertama tunika serosa atau lapisan luar merupakan bagian dari peritoneum viseralis. Dua lapisan peritoneum viseralis menyatu pada kurvatura minor lambung dan duodenum dan terus memanjang ke arah hati, membentuk omentum minus. Lapisan kedua muskularis tersusun dari tiga lapis dan bukan dua lapis otot polos: lapisann longitudinal di bagian luar, lapisan sirkular s di tengah, dan lapisan oblik di bagiann dalam. Lapisan ketiga submukosa terdiri dari jaringan aerolar jarang yang y menghubungkan lapisa l mukosa dan lapisan muskularis (Price dan Wilson,1991). Submukosa meluas ke dalam rugae atau lipatan memanjang lambung, dann terdiri atas jaringann ikat jarang, dengan serat-serat kolagen dan elastin. Submukosa juga mengandung pembuluh darah, pembuluh limfe dan saraf perifer dari pleksus submukosa (Leeson,1985). Dan lapisan keempat, mukosa adalah lapisan n lambung yang tersusun dari lipatan-lipatan longitudinal yang disebut rugae. Dengan adanya lipatan-lipatan ini lambung dapat berdistensi sewaktuu diisi makanan (Price dan Wilson,1991). Gambar 2.2 Struktur Histologis Lambung Manusia Dengan Pewarnaan Hematoxylin Eosin. 57x (Di Fiore, 1986)

5 2.2.2 Usus Halus Panjang usus halus adalah sekitar kaki. Bagian pertama steril, sedangkan bagian akhir yang menghubungkan cecum mengandung beberapa bakteri (Shargel,2005). Usus halus dibagi dalam duodenum, yeyenum dan ileum. Duodenum panjangnya sekitar 25 cm, yeyenum kira-kira dua per tiga sisa usus halus lainnya dan ileum kira-kira tiga per lima bagian terminalnya (Price dan Wilson,1991). Rentang ph isi usus halus adalah : ph duodenum bulbus 4 5 duodenum menurun 5 6 yeyenum 6 7 ileum 7 8 (Aiache dkk.,1993). Dinding usus halus terdiri dari empat lapisan dasar yaitu mukosa, submukosa, muskularis eksterna, dan serosa. Mukosa disusun oleh selapis sel epitel dengan membran basalis filamentosanya, suatu lamina propria yang mengandung pembuluh darah, kelenjar limfe, sel-sel otot halus, serat saraf, sel plasma, limfosit, fibroblast, eosinofil, makrofag, sel retikulum, sel mast, kolagen, dan fibril-fibril retikuler, serta lapisan ini dipisahkan dari submukosa oleh mukosa muskularis. Submukosa mengandung pembuluh-pembuluh darah dan pembuluh limfe yang lebih besar serta lebih banyak jaringan penyambung, saraf, ganglia serta elemen-elemen limfoid. Muskularis eksterna dibagi menjadi lapisan otot

6 polos sirkuler di sebelah dalam dan lapisan longitudinal sebelah luar, dengan pleksus mienterikus tersebar di antara keduanya (Sodeman,1995) Usus Besar Usus besar merupakan tabung muskular berongga dengan panjang sekitar 5 kaki. Diameter usus besar lebih besar dari usus halus. Diameter rata- rata sekitar 2, 5 inci, tetapi makin mendekati ujungnya, diameternya makin berkurang. Usus besar mempunyai berbagai fungsi yang semuanya berkaitan dengan proses akhir di usus. Fungsi usus besar yang paling penting adalah absorpsi air dan elektrolit (Price dan Wilson,1994) Mekanisme terjadi pendarahan pada lambung Obat-obat anti inflamasi nonsteroid (AINS) termasuk indometaisn dapat menyebabkan terjadinya pendarahan karena kristal-kristal obat berkontak langsung dengan mukosa lambung. Indometasin merusak mukosa lambung sehingga mengubah permeabilitas sawar epitel, memungkinkan difusi balik asam klorida dengan akibat kerusakan jaringan khususnya pembuluh darah. Histamin dikeluarkan, merangsang sekresi asam dan pepsin. mukosa menjadi edema, dan sejumlah protein plasma dapat hilang sehingga mukosa kapiler dapat rusak dan dapat mengakibatkan pendarahan (Price dan Wilson,1994). 2.3 Alginat Alginat merupakan suatu polisakarida yang diperoleh dari alga coklat yang merupakan suatu kopolimer yang terdiri dari β-d asam manuronat (M) dan α (1,4)-L asam guluronat (G) (George dan Emilia,2006). Polimer ini tidak bersifat toksik, tidak memberikan reaksi alergi dan dapat terurai dalam tubuh (Mambo,2010).

7 Alginat merupakan zat aditif hidrokoloid penting yang berfungsi sebagai surfaktan (surface active agent ). Surfaktan digunakann dalam pengolahan pangan untuk meningkatkan mutu produk dan mengurangi kesulitan k penanganan bahan yang mudah rusak. Selain itu digunakan sebagai pengikat, pencegah kristalisasi, pembentuk film, pengemulsi, stabilisator pembentuk gel, pelapis, dan penggumpal. emulsi, pengental, koloid pelindung, Alginat juga banyak digunakan dalam pembekuan produk perikanan. Alginat dan polifosfat ditambahkad an pada air untuk glazing, efektif untuk mencegah terjadinya drip loss ( kehilangan cairan dari badan ikan sewaktu proses thawing), mencegah oksidasi lemak, dan kemunduran mutu lainnya selama penyimpanan beku (Anonim, 2008). 2.4 Natrium alginatt Natrium alginat merupakan salah satu hasil dari pengolahan rumput laut coklat yang sangat diperlukan dalam industri. Natrium alginat pemakaiannya dalam industri sangat luas, diantaranya : makanan, minuman, obat-obatan, kosmetik, kertas, detergen, cat, textile, vernis, fotografi, kulit buatan dan lain-lain (Anonim,2008). Gambar 2.3 Struktur Alginat Struktur G : - L asam guluronat dan M: - D asam mannuronat Salah satu sifat dari natrium alginat adalah kemampuannyaa membentuk gel dengan penambahan larutan garam kalsium seperti kalsium glukonat, kalsium

8 tartrat dan kalsium sitrat. Pembentukan gel ini disebabkan oleh terjadinya kelat antara rantai L-guluronat dengan ion kalsium (Morris, et al,1978). Natrium alginat merupakan senyawa serat yang mudah larut dalam air, membentuk suatu larutan kental dan tidak bisa dicerna oleh cairan yang disekresi dalam saluran cerna. Saat larut dalam air, serat natrium alginat membentuk kisi-kisi seperti jala yang mampu mengikat kuat banyak molekul air dan menahan zat terlarut air dengan baik (Anonim,2008). 2.5 Kitosan Kitosan adalah hasil deasetilasi dari kitin, suatu polisakarida yang banyak ditemukan di alam, terutama pada kulit binatang air yang berkulit keras, mempunyai pka 6,5. Kitosan merupakan hasil deasetilasi N dari kitin, meskipun deasetilasi N ini hampir tidak pernah sempurna. Kitosan hasil deasetilasi dari kitin dapat larut dalam asam lemah seperti asam asetat, asam formiat, dan lain- lain. Kitosan telah dikenal dapat menjadi bahan yang baik sekali untuk sediaan obat karena polimer alami ini mempunyai keunggulan yang utama seperti tidak toksik, biokompatibel, terbiodegradasi dan kemampuan absorbsi, serta kemampuannya membentuk gel pada ph rendah. Kitosan mempunyai aktivitas sebagai antasida dan antiulser yang mencegah atau mengurangi iritasi obat pada lambung. Formula matriks kitosan muncul mengapung dan perlahan- lahan mengembang dalam medium asam. Dari semua sifat kitosan yang menarik tersebut, membuat polimer alami ini sebagai suatu kandidat yang ideal untuk formulasi obat pelepasan terkontrol (Kumar,2000). Banyak kegunaan kitosan didasarkan pada sifat kationik alaminya yang membuatnya dapat berinteraksi dengan biomolekul bermuatan negatif seperti

9 protein, polisakarida anionik dan asam nukleat. Karenanya pada kondisi tertentu alginat dan kitosan yang berbeda muatan dapat saling berinteraksi. Material ini banyak digunakan untuk aplikasi biomedikal dan farmasetika dikarenakan sifat biocompatible, biodegradable, bioaktif, dan non toksiknya yang sangat baik. Walaupun kitosan dapat diproduksi dalam bentuk tepung, lapisan tipis, butiran dan serat, namun produk- produk yang terbuat dari kitosan murni tidak dapat diproduksi terus dikarenakan mahalnya biaya produksi yang terlibat (proses deproteinisasi, demineralisasi, dan deasetilasi) dibutuhkan untuk memproduksi kitosan yang cukup murni (Kumar,2000). 2.6 Matriks Suatu matriks dapat digambarkan sebagai pembawa padat inert yang didalamnya obat tercampur secara merata. Suatu matriks dapat dibentuk secara sederhana dengan mengempa atau menyatukan obat dan bahan matriks secara bersama-sama. Sebagian besar bahan matriks tidak larut dalam air meskipun ada beberapa bahan yang dapat mengembang secara lambat dalam air. Jenis matriks dari pelepasan obat dapat dibentuk menjadi suatu tablet atau butir-butir kecil (Shargel,2005). Matriks dapat digolongkan menjadi 3 karakter (Lachman dkk., 1994) yaitu : a. Matriks tidak larut, inert Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida dan kopolimer akrilat, etilselulosa telah digunakan sebagai dasar untuk banyak formulasi di pasaran. Tablet yang dibuat dari bahan-bahan ini didesain untuk dimakan dan tidak pecah dalam saluran cerna.

10 b. Matriks tidak larut, terkikis Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi. Bahan-bahan yang termasuk dalam golongan ini adalah asam stearat, stearil alkohol, malam carnauba dan polietilen glikol. c. Matriks hidrofilik Sistem ini mampu mengembang dan diikuti oleh erosi dari bentuk gel sehingga obat dapat terdisolusi dalam media air. Matriks hidrofilik diantaranya adalah metil selulosa, hidroksietil selulosa, hidroksipropil metilselulosa, natrium karboksimetilselulosa, natrium alginat, xanthan gum dan carbopol. Bila bahanbahan tersebut kontak dengan air, maka akan terbentuk lapisan matriks terhidrasi. Lapisan ini bagian luarnya akan mengalami erosi sehingga terlarut. 2.7 Preparasi Jaringan Fiksasi Fiksasi adalah suatu usaha manusia untuk mempertahankan elemenelemen sel atau jaringan agar tetap pada tempatnya dan tidak mengalami perubahan bentuk maupun ukuran. Untuk mencapai tujuan tersebut maka para ahli sitologi berusaha keras mencari suatu media yang terdiri dari unsur-unsur kimia, yang kemudian dibuat suatu larutan atau dalam bentuk gas. Media ini kemudian disebut fiksatif. Fiksatif umumnya mempunyai kemampuan untuk mengubah indeks bias bagian-bagian sel, sehingga bagian-bagian dalam sel tersebut mudah terlihat di bawah mikroskop, dan fiksatif pun mempunyai kemampuan membuat jaringan mudah menyerap zat warna (Jones,1985). Dalam hal ini digunakan formaldehid sebagai fiksatif. Formaldehid diketahui dapat mengeraskan jaringan bahkan dapat mengendapkan protein

11 jaringan, terutama bila yang digunakan formaldehid 40%. Oleh karena itu konsentrasi yang biasa digunakan untuk fiksasi adalah 4%-10% (Jones,1985) Pencucian dan Dehidrasi Setelah proses fiksasi maka dilakukan pencucian. Hal ini dimaksudkan untuk menghilangkan larutan fiksatif dari jaringan. Setelah proses pencuciasn selesai maka dilakukan dehidrasi. Istilah dehidrasi di sini berarti penarikan molekul air dari dalam jaringan. Proses ini dimaksudkan untuk menarik air yang terdapat dalam jaringan agar nantinya seluruh ruangan antar sel dalam jaringan dapat diisi oleh molekul-molekul parafin (Jones,1985). Dalam proses ini, dehidran yang digunakan adalah etanol atau biasa disebut alkohol. Proses ini biasanya dimulai dari alkohol persentase rendah kemudian setingkat demi setingkat menuju ke alkohol persentase tinggi (alkohol absolute). Proses ini dimaksudkan untuk menjaga agar tidak terjadi perubahan yang tiba-tiba terhadap sel jaringan, sehingga perubahan struktur sel yang terjadi sekecil mungkin (Jones,1985) Penjernihan (Clearing) dan Infiltrasi Parafin Pada proses clearing digunakan xylol atau xylene. Proses ini dimaksudkan untuk menarik alkohol atau dehidran yang lain dari dalam jaringan, agar nantinya dapat digantikan oleh molekul parafin (Jones,1985). Setelah proses penjernihan diperkirakan sudah sempurna, selanjutnya dimulai proses infiltrasi parafin. Parafin yang digunakan adalah yang titik cairnya berkisar o C. Proses ini seluruhnya dikerjakan di dalam oven. Waktu yang diperlukan oleh suatu jaringan di dalam campuran zat parafin murni, tidak terlalu lama cukup berkisar antara 60 menit saja. Jaringan dipindahkan mulai dari parafin

12 I, parafin II, kemudian parafin murni III; hal ini dimaksudkan agar jaringan mendapatkan suatu lingkungan parafin yang betul-betul murni. Selain itu tingkatan parafin ini, dimaksudkan untuk mencegah tertahannya sejumlah besar zat penjernih di dalam jaringan, karena akan melunakkan jaringan dan membuat jaringan sukar diiris. Setelah proses ini maka dibuatlah suatu blok jaringan sehingga diperoleh massa yang keras dan padat sehingga dapat dipotong menjadi jaringan yang tipis (Jones,1985) Deparafinasi dan Pewarnaan Deparafinasi adalah suatu proses menghilangkan parafin yang terdapat di dalam jaringan. Proses ini dimaksudkan untuk mempermudah proses masuknya zat warna ke dalam jaringan. Caranya ialah dengan merendam irisan jaringan ke dalam xylene sekurang-kurangnya selama 15 menit (Jones,1985). Setelah proses deparafinasi dilakukan proses pewarnaan. Kebanyakan jaringan tidak berwarna sehingga sulit memeriksa jaringan yang tidak diwarnai di bawah mikroskop. Kebanyakan zat warna yang digunakan dalam pemeriksaan histologik bersifat seperti senyawa asam atau basa dan mempunyai kecenderungan membentuk ikatan garam dengan gugus-gugus jaringan yang dapat berionisasi. Zat warna yang paling sering digunakan adalah hematoksilin eosin (Junqueira,2005). Jaringan tersebut tidak langsung dimasukkan ke dalam zat warna kematoksilin tetapi direndam dahulu dengan dengan larutan alkohol bertingkat dari konsentrasi tinggi sampai ke konsentrasi rendah kemudian baru dicelupkan ke dalam larutan hematoksilin. Hal ini dilakukan karena pewarna hematoksilin adalah zat warna yang aquosa sehingga jaringan dari media xylene harus dibawa

13 ke media aquosa. Kemudian jaringan akan diwarnai dengan eosin 0,5% (dalam alkohol 70%) yang sebelumnya jaringan harus dimasukkan sebentar-sebentar saja, berturut-turut dari alkohol 30%, kemudian 50%, dan 70% (Jones,1985). Eosin banyak digunakan sebagai background stain, atau disebut juga counterstain, yaitu zat warna yang berfungsi untuk memberikan warna yang kontras dengan zat warna yang diberikan oleh zat warna yang terdahulu (Jones,1985).