MULTI-DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS PADA ANAK: DIAGNOSIS DAN TATA LAKSANA

Transkripsi

1 MULTI-DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS PADA ANAK: DIAGNOSIS DAN TATA LAKSANA Rina Triasih Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran UGM/ RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta ABSTRAK MASIH KOSONG 12

2 13

3 Pendahuluan Muliti-drug resistant (MDR TB) didefinisikan sebagai sakit TB yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap isoniazid and rifampicin, dua obat anti TB yang paling poten saat ini. Dengan tingginya angka kematian dan kompleksnya tata laksana MDR TB, hal ini merupakan tantangan yang sangat berat dalam program pengendalian TB secara global. WHO memperkirakan bahwa 5% dari seluruh kasus TB di tahun 2014 adalah kasus MDR TB. Data surveilans menunjukkan bahwa sekitar orang terkena MDR TB pada tahun 2014, dan orang meninggal karena MDR TB (1). Karena keterbatasan fasilitas laboratorium untuk melakukan pemeriksaan uji sensitivitas sputum, secara global saat ini masih banyak kasus MDR TB yang belum terdiagnosis. Lebih lanjut, kasus-kasus yang telah terdiagnosis pun masih banyak yang belum mendapatkan pengobatan karena tidak semua fasilitas kesehatan mempunyai obat anti TB lini kedua. (2, 3) Sama dengan sakit TB pada umumnya, MDR TB dapat mengenai semua golongan umur, termasuk anak (umur 0-14 tahun). Dengan semakin meningkatnya jumlah kasus MDR TB pada dewasa, baik yang diobati maupun tidak diobati, kasus MDRTB pada anak pun mestinya semakin meningkat. Namun demikian, sampai saat ini data pasti jumlah kasus MDR TB pada anak di dunia belum diketahui dengan pasti. (4) Diagnosis MDR TB ditegakkan berdasarkan hasil pemeriksaan mikrobiologi, yaitu dengan isolasi strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap obat anti TB. Kendala utama pada anak adalah bahwa sebagian besar kasus TB anak adalah pausibasiler, kuman Mycobacterium tuberculosis sering tidak tumbuh pada anak dengan TB. Di samping itu, pengambilan sputum pada anak, khususnya anak kecil, juga merupakan tantangan tersendiri. Berbeda dengan dewasa, sebagian besar kasus MDR TB pada anak terjadi karena tertular kasus MDR TB dewasa. Oleh karena itu 14

4 seharusnya kegiatan investigasi kontak pada anak yang kontak erat dengan kasus MDR TB dewasa seharusnya rutin dilakukan agar pasien anak dengan MDR TB dapat ditemukan dan diobati dini, serta anak yang kontak dengan pasien TB RO dewasa dan mempunyai risiko tinggi dapat diawasi dan diberikan terapi pencegahan jika diperlukan. Diagnosis MDR TB pada anak Diagnosis MDR TB seharusnya ditegakkan berdasarkan konfirmasi mikrobiologis. Namun demikian, karena kondisi pausibasiler pada anak dan kesulitan mendapatkan specimen sputum dari anak, diagnosis berdasarkan konfirmasi bakteriologi mungkin sulit dilakukan, sehingga penentuan resistensi obat juga tidak dapat dilakukan. Oleh karena itu diagnosis MDR TB pada anak bisa dibuat secara empiris berdasarkan gejala klinis ditambah dengan faktor risiko yang ada, misalnya kontak erat dengan pasien MDR TB dewasa. Secara umum pendekatan diagnosis MDR TB pada anak tidak berbeda dari TB sensitif obat. Namun demikian, ada beberapa hal yang perlu ditekankan sebagai berikut: a. Anamnesis Selain menanyakan ada tidaknya gejala TB, anamnesis perl dilakukan lebih detail tentang riwayat pengobatan TB sebelumnya dan riwayat kontak erat dengan pasien MDR TB. Berikut adalah kriteria tersangka MDR TB pada anak: - Pernah mendapat pengobatan TB 6-12 bulan sebelumnya - Kontak erat dengan pasien TB MDR (bisa kontak serumah, di sekolah, di tempat penitipan anak, dsb) - Kontak erat dengan pasien yang meninggal akibat TB, gagal dalam pengobatan TB atau tidak patuh dalam pengobatan TB 15

5 - Tidak menunjukkan perbaikan setelah pengobatan dengan OAT lini pertama selama 2-3 bulan, termasuk hasil pemeriksaan dahak dan atau kultur yang masih positif, gejala yang tidak membaik dan gagal penambahan berat badan. (catatan: perbaikan radiologis tidak digunakan sebagai penlaian perbaikan, karena perbaikan radiologis biasanya terjadi lebih lama). b. Pemeriksaan fisik Secara umum, pada pemeriksaan fisik anak dengan sakit TB (baik TB sensitif obat maupun MDR TB) tidak ditemukan kelainan yang khas. Tanda umum bisa berupa gizi kurang/gizi buruk atau pembesaran kelenjar limfa servikal. Pada TB paru yang berat bias dijumpai adanya sesak napas dan suara tambahan pada auskultasi paru. Tanda yang khas bias dijumpai pada TB ekstra paru, misalnya gibbus atau skrofuloderma. c. Foto Rontgen dada Tidak ada perbedaan dengan TB sensitif obat. d. Pemeriksaan bakteriologis Hasil biakan dan uji kepekaan obat yang menunjukkan adanya resistensi terhadap INH dan Rifampicin merupakan baku emas MDR TB baik pada dewasa maupun anak. Namun demikian pemeriksaan biakan dan uji kepekaan obat memerlukan waktu yang cukup lama. Saat ini telah tersedia pemeriksaan Xpert MTB/RIF yang dapat mendeteksi ada tidaknya Mycobacterium tuberculosis dan resistensi terhadap Rifampicin dalam waktu yang cepat (kurang lebih 2 jam). e. Tes HIV 16

6 Pengobatan Prinsip dasar paduan terapi pengobatan untuk anak sama dengan paduan terapi dewasa pasien MDR TB. Obat-obatan yang dipakai untuk anak MDR TB juga sama dengan dewasa dengan penyesuaian dosis sesuai dengan berat badan pada anak (Tabel 1). Tabel 1. Obat yang digunakan pada TB RO anak Grup obat Grup1: Obat anti TB lini pertama Grup 2: Obat injeksi Aminoglikosida Cyclic polypeptide Grup3: Fluoroquinolone Grup 4: Obat anti TB lini kedua Grup 5: obat anti TB lini ketiga yang tidak jelas efikasinya (tidak direkomendasikan oleh WHO untuk pengobatan rutin TB resisten obat) Nama obat Ethambutol Pirazinamid Amikasin Kanamisin Capreomycine Ofloxacine Levofloxacine Moxifloxacine Ethionamide atau prothionamide Cycloserine P-aminocalycilic acid (PAS) INH dosis tinggi Linezolid Amoxycillineclavulanat Claritromisin Thiacetazone Imipenem/ cilastatine Clofazimine Dosis anak dalam mg/kg (dosis maksimal dalam mg) ,5 (1000) (1000) (1000) (800) 2X/hari 7,5 10 (750) 7,5 10 (400) (1000) 2X/hari (1000) 1-2X/hari 150 (12000) 2-3X/hari 17

7 Paduan obat TB resisten obat pada anak sama dengan dewasa, yaitu setidaknya terdiri atas 4-5 macam obat paduan dari obat-obat dari 5 grup di atas. Jika diagnosis MDR TB pada anak terkonfirmasi dengan hasil uji kepekaan obat, paduan obat ditentukan berdasarkan hasil uji kepekaan obat; sedangkan bila hasil biakan tidak tumbuh, paduan obat ditentukan berdasarkan hasil uji kepekaan obat sumber penularan. Petunjuk umum untuk penyusunan paduan obat adalah sebagai berikut: 1. Obat-obat anti TB lini pertama yang terbukti masih sensitif 2. Satu obat dari grup 2 (Injeksi) berdasarkan hasil tes sensitivitas dan riwayat pengobatan. obat ini digunakan minimal 6 bulan dan 4 bulan setelah konversi. Pada anak direkomendasikan untuk menggunakan amikasin 3. Satu obat grup 3 (Fluorokuinolon) berdasarkan hasil tes sensitivitas dan riwayat pengobatan selama pengobatan. Ciprofloksasin tidak direkomendasikan untuk anak. 4. Obat-obat grup 4 harus diberikan selama terapi 5. Jika tidak memungkinkan untuk diberikan obat-obatan dari grup 1-4, pertimbangkan untuk menambahkan obat grup 5. Penggunaan obat dari grup 5 harus dengan konsultasi ahli TB resisten obat. Pemantauan kemajuan pengobatan Pemantauan anak yang menjalani terapi MDR TB merupakan tantangan tersendiri, karena lamanya waktu pengobatan yaitu selama bulan. Selain ketaatan minum obat, pemantauan efek samping juga harus dilakukan dengan teliti. Jenis pemantauan dan waktu pemantauan selama pengobatan MDR TB dapat dilihat pada Tabel 2.(5) 18

8 Tabel 2. Waktu dan jenis pemantauan Semua Anak Baseline Bulan Status HIV V Efek samping (gejala & tanda) V V V V V V V V V V V V Berat badan & Tinggi badan V V V V V V V V V V V V Audiology (1) V V V V V V V Tes penglihatan (2) V V V V V V V V V V V V Foto Rontgen dada (3) V V V Kultur dan sensitivitas tes (4) V V V V V V V V V V V lanjutan Kadar kreatinin dan kalium (1) V V V V V V V TSH, T4 (5) V V V V V V V V Darah rutin & diff count (6) V V V V V V V V V V Anak HIV Tes fungsi hati, kolesterol (7) V V V V CD4, dan Viral load V V V V Catatan 1. Setiap bulan diperiksa sesuai jadwal injeksi 2. Jika dilakukan pemberian etambutol 3. Jika diduga ada kelainan lain pada paru 4. Dilakukan setiap bulan jika dapat mengeluarkan sputum; jika tidak dapat meludah dan awalnya BTA positif hanya sampai konversi kemudian dilanjutkan setiap tiga bulan; jika awalnya BTA dan kultur negatif, dilakukan jika terindikasi secara klinis 5. Jika dilakukan pemberian etionamid, prothionamide atau PAS 6. Jika dilakukan pemberian linezolid atau terinfeksi HIV 7. Untuk pasien pada ART, tergantung pada rejimen 19

9 Hasil pengobatan dan efek samping obat MDR TB Jika diobati dengan baik, respon terapi MDR TB pada anak cukup baik, dengan angka sukses terapi 81,67%. Kematian akibat MDR TB berkisar 5,9%, 6,2% default dan 39,1% dengan efek samping. (6) Efek samping obat MDR TB cukup banyak, mulai dari rash yang ringan sampai dengan kondisi yang mengancam jiwa (Tabel 3). Oleh karena itu pemantauan ketat selama pemberian obat-obat MDR TB perlu dilakukan agar efek samping dapat terdeteksi secara dini. Akan tetapi pada anak cukup sulit untuk memantaunya, khususnya pada anak usia muda, karena anak pada kelompok umur ini tidak bisa mendeskripsikan keluhan nyeri, mual, neuropati perifer ataupun kecemasan. Hal lain yang perlu diperhatikan pada anak adalah efek samping obat terhadap gangguan pertumbuhan dan perkembangan neuro-kognitif. (7). Tabel 3. Efek samping obat MDR TB Obat Ethambutol Pirazinamide Isoniazid Obat injeksi fluoroquinolones Cycloserine PAS Ethionamid Linezolide Efek samping Gangguan penglihatan Hepatotoksik Hepatotoksik, efek neurologi Gangguan vestibular, nefrotoksik, gangguan pendengaran Gangguan gastrointestinal, system saraf pusat, kardiotoksik, tendinopathy Toksisitas system saraf pusat, gangguan perilaku Toksisitas gastrointestinal, hipotiroid, nyeri osteoarticular Toksisitas gastrointestinal, hipotiroid trombositopenia, neutropenia, neuropathy, metallic taste 20

10 Tantangan dan permasalahan pengobatan MDR TB pada anak Keberhasilan pengobatan MDR TB pada anak antara lain ditentukan oleh ketepatan dosis dan ketaatan minum obat. Sayangnya data farmakokinetik obat anti TB lini kedua pada anak masih sangat terbatas. Di samping itu sediaan obat anti TB lini kedua yang tersedia pada saat ini semua dalam bentuk tablet. Hal ini merupakan tantangan dan permasalahan pada anak, terutama usia muda karena obat harus digerus (dalam bentuk puyer) untuk menyesuaikan dosis dan memudahkan pemberiannya. Permasalahannya, obat dalam bentuk puyer ini dapat mengurangi ketepatan dosis dan bukan merupakan bentuk obat yang disukai anak karena rasa pahit sehingga dapat mempengaruhi ketaatan minum obat. Hal lain yang merupakan tantangan dalam pengobatan MDR TB pada anak adalah lamanya pemberian obat, yaitu sekitar bulan. Oleh karena itu pemberian obat MDR TB, baik pada anak maupun dewasa, haarus diberikan di bawah pengawasan petugas kesehatan secara langsung untuk setiap dosis hariannya. Daftar Pustaka 1. WHO. Global tuberculosis report. Geneva: WHO, Zignol M, Sismanidis C, Falzon D, Glaziou P, Dara M, Floyd K. Multidrug-resistant tuberculosis in children: evidence from global surveillance. Eur Respir J. 2013;42(3): Falzon D, Jaramillo E, Schunemann HJ, Arentz M, Bauer M, Bayona J, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J. 2011;38(3): Marais BJ, Schaaf HS. Childhood tuberculosis: an emerging and previously neglected problem. Infectious disease clinics of North America. 2010;24(3):

11 5. The Sentinel Projects on Pediatrics Drug-Resistant Tuberculosis. Management of multidrug resistant tuberculosis in children: A field guide Ettehad D, Schaaf HS, Seddon JA, Cooke GS, Ford N. Treatment outcomes for children with multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious diseases. 2012;12(6): Seddon JA, Hesseling AC, Marais BJ, McIlleron H, Peloquin CA, Donald PR, et al. Paediatric use of second-line anti-tuberculosis agents: a review. Tuberculosis (Edinburgh, Scotland). 2012;92(1):

12 UJI KEPEKAAN MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS TERHADAP OBAT ANTI TUBERKULOSIS Ning Rintiswati Departemen Mikrobiologi Fakultas Kedokteran UGM Abstract Tuberculosis (TB) still a serious problem globally. WHO advocated DOTS (Directly Observed Treatment Shortcourse) strategy all over the world to combat TB and microbiology examination is a core component of DOTS. TB microbiology examination is crusial for detecting TB bacilli and assessing the effect of therapy by drug sensitivity testing. The success of TB control must be based on reliability of microbiology examination resulting from use of laboratory quality techniques. The component of Drug Sensitivity Testing are human resources, laboratory facilities and equipments, Standard Laboratory Testing Methods, Quality control system, and biosafety of Laboratory. Keywords: Sensitivity testing, M.tuberculosis, TB drugs Abstrak Tuberkulosis (TB) masih menjadi masalah global. WHO menentukan Program DOTS (Directly Observed Treatment Shortcourse) sebagai strategi dunia melawan TB. Pemeriksaan mikrobiologi merupakan komponen utama DOTS. Pemeriksaan mikrobiologi TB sangat penting dalam mendeteksi basil TB dan evaluasi pengobatan melalui Uji Kepekaan TB. Reliabilitas pemeriksaan mikrobiologik yang dihasilkan dari mutu pemeriksaan laboratorium TB sangat menentukan keberhasilan Program Pemebrantasan TB. Adapun komponen Uji Kepekaan TB meliputi sumber daya manusia, fasilitas dan peralatan 23

13 laboratorium, metode pemeriksaan standar, rogram jaminan mutu, dan keamanan laboratorium. Kata kunci: Uji Kepekaan, M.tuberculosis, obat antituberkulosis Pendahuluan Pemeriksaan kepekaan kuman merupakan pemeriksaan mikrobiologi yang perlu dilakukan untuk mendukung terapi infeksi TB. Tujuan pemeriksaan ini adalah untuk mengidentifikasi kepekaan M.tuberculosis dalam rangka menentukan regimen terapi dan untuk mendapatkan data- data kepekaan M.tuberculosis dalam rangka survei MDR-TB di suatu kawasan. Data kepekaan M.tuberculosis dapat digunakan pedoman terapi penderita. Disamping itu pemeriksaan tersebut dapat pula mendukung kegiatan survey resistensi M.tuberculosis di suatu kawasan. Variasi Uji Kepekaan M.tuberculosis Uji kepekaan M. Tuberculosis bisa dilakukan dengan metode langsung (spesimen dahak diproses langsung dibiakkan pada medium dengan obat) atau metode tidak langsung (uji kepekaan dilakukan setelah tumbuh koloni). Metode Langsung Pada metode ini sputum diinokulasi pada medium kontrol dan medium dengan obat. Ukuran inokulum disesuaikan dengan jumlah BTA yang teramati pada sputum 1 + (10-100/LP). Terdapat beberapa kelemahan metode langsung yakni: (1) TIDAK BERLAKU untuk BTA negatif dan scanty BTA positif, (2) kemungkinan adanya kontaminasi relatif tinggi, (3) pertumbuhan kuman yang tidak adekuat menyebabkan hasil meragukan, (4) tidak terdeteksi adanya NTM dan (5) lebih sulit dikalibrasi (bakteri yang mati dan hidup?). 24

14 Kegagalan teknik ini mencapai 10-15%. Keuntungan dari metode ini adalah populasi bakteri lebih mewakili yang exist secara in vivo dan 3 4 kali lebih cepat dibanding metode tidak langsung Metode Tidak Langsung Metode tidak langsung terdiri atas beberapa metode, yakni metode absolut, metode rasio resistensi dan metode proporsional. Metode tidak langsung mempunyai beberapa keuntungan diantaranya: organisme yang dgunakant diisolasi dari biakan, suspensi homogen diinokulasi atau kultur cair dapat diinokulasi secara merata ke dalam medium kontrol dan medium dengan obat Metode absolut Beberapa hal pada metode ini yang khusus adalah Inokulasi spesimen pada medium kontrol dan medium dengan obat sebanyak sampai CFU/ml. Digunakan Beberapa konsentrasi Resistensi ditunjukkan dengan konsentrasi obat minimum (MIC) yang menghambat pertumbuhan koloni Konsentrasi kritis obat yang menghambat pertumbuhan organisme wild type tetapi tidak menghambat mutant Metode Rasio Resistensi Pada metode ini memerlukan beberapa set media mengandung 2 kali lipat konsentrasi seri obat, menggunakan inokulum standar dari isolat uji dan isolat standar. Disamping itu standar R: rasio resistensi 8 Metode Proporsional Metode proporsi pada umumnya menggunakan media Lowenstein Jensen (LJ), atau dilakukan secara radiometrik dengan alat 25

15 Bactec, dapat pula dengan pengamatan end point inhibition pada media semi solid, atau cara break point pada media cair seperti MGIT, NRA ( Nitrate Reduction Assay), MODS. Metode Tidak Langsung yang telah terstandar 1. Nitrat Reduktase Non komersial Untuk DST lini pertama Dasar: kemampuan M.tuberculosis mereduksi nitrat menjadi nitrit dengan dukungan ensim nitrat reduktase Telah dikembangkan untuk pengujian dari kultur, perlu divalidasi untuk bahan dari sputum Dapat dilakukan pada medium padat Relatif cepat (10 hari) RESA Colorimetric Prinsip metode ini adalah colorimetri untuk Uji Kepekaan M.tuberculosis lini pertama dan kedua. Dasar pemeriksaan adalah mengamati kemampuan bakteri hidup mereduksi indikator warna sehingga terjadi perubahan warna M.tuberculosis yang resisten antibiotik akan mengalami perubahan warna. Keuntungan metode ini: tidak perlu alat khusus, murah, mudah, cepat (8-10 hari), 96 test Standardisasi Uji Kepekaaan M.tuberculosis Standardisasi Uji Kepekaaan M.tuberculosis perlu dilakukan dalam rangka menjamin reabilitas dan validitas hasil pemeriksaan. Standardisasi meliputi : a. Variasi potensi dan stabilitas obat yang digunakan (proses strerilisasi dan penyimpanan) 1. Pengurangan aktivitas obat ketika ditambahkan pada medium 26

16 2. Penggunaan obat dengan konsentrasi kurang memadai 3. Kesalahan interpretasi pada pembacaan hasil uji kepekaan b. Komponen Uji Kepekaan 1. sumber daya manusia 2. fasilitas laboratorium 3. bahan habis pakai 4. metode pemeriksaan 5. pemantapan mutu 6. pencatatan dan pelaporan. c. Tahapan Pemeriksaan 1. Pre Uji Kepekaan (DST): sejak pengelolaan spesimen, proses biakan dan identifikasi (diperlukan 3-6 minggu) 2. Persiapan Media : LJ + SIRE (Streptomisin, INH, Rifampisin, Ethambutol) 3. Persiapan kuman (pengenceran koloni) 4. Inokulasi 5. Inkubasi (3-4 minggu) 6. Pembacaan/interpretasi Kriteria Pemeriksaan Uji Kepekaan M.tuberculosis Sesuai dengan Pedoman Penanggulangan TB Nasional, maka kriteria suspek TB-MDR adalah sebagai berikut: 1. Pasien TB pengobatan kategori 2 yang gagal (Kasus kronik) 2. Pasien TB pengobatan kategori 2 yang tidak konversi 3. Pasien TB yang pernah diobati pengobatan TB Non DOTS 4. Pasien TB gagal pengobatan kategori 1 5. Pasien TB pengobatan kategori 1 yang tidak konversi setelah pemberian sisipan. 6. Pasien TB kambuh 7. Pasien TB yang kembali setelah lalai/default 8. Suspek TB yang kontak erat dengan pasien TB-MDR 27

17 9. ODHA dengan gejala TB/ koinfeksi TB. 10. Evaluasi pengobatan MDR/ XDR Kriteria tersebut diatas digunakan untuk menjaring suspek MDR- 11. TB melalui pemeriksaan Uji Kepekaan TB Keamanan Laboratorium Mengingat bahwa pemeriksaan Uji Kepekaan M.tuberculosis sangat berisiko bagi penularan M.tuberculosis baik bagi petugas laboratorium, maupun lingkungan sekitarnya, maka aktivitas pemeriksaan ini harus benar-benar aman. Beberapa prinsip keamanan untuk Uji Kepekaan TB harus mengikuti standar laboratorium minimal level 2A ( BSL level 2A) adalah : (1) laboratorium harus berada terpisah dari akses terbuka, (2) design gedung harus memenuhi standar keamanan laboratorium dan (3) sistem ventilasi dibuat sedemikian rupa sehingga tidak mengalir ke dalam ruang lain dalam gedung. Jaminan Mutu Dalam rangka menjamin mutu pemeriksaan laboratorium pelaksana pemeriksaan Uji Kepekaan M.tuberculosis perlu dilakukan program jaminan mutu yang terdiri aatas 3 komponen yakni Jaminan Mutu Internal (Internal Quality Assurance), Jaminan Mutu Eksternal (External Quality Assurance), dan Peningkatan Mutu berkesinambungan. Program Jaminan Mutu Internal dilakukan secara rutin oleh laboratorium penyelenggara, sedangkan Program Jaminan Mutu Eksternal melibatkan oleh laboratorium yang tingkatnya lebih tinggi (laboratorium Nasional). Adapun Program Jaminan Mutu Eksternal bertujuan menjamin mutu laboratorium dan melakukan standardisasi, dengan melakukan asesmen performance laboratorium, bimbingan teknis pelatihan. Metode bimbingan dilakukan dengan mengirimkan panel yakni satu seri isolat TB yang sudah diketahui pola resistensinya, untuk diuji ulang oleh laboratorium pelaksana. 28

18 Kesimpulan Terdapat bervariasi metode Uji Kepekaan M.tuberculosis Uji kepekaan M.tuberculosis harus AMAN, AKURAT Standardisasi Fasilitas : lokasi,design bangunan dan lay out peralatan Standardisasi metode Didukung SDM terlatih Daftar Pustaka 1. Fujiki A, TB examination to stop TB.Research Institute of Tuberculosis, Japan-Anti TB Association World Health Organization Global TB Report. World Health Organization World Health Organization Guidelines for the Programmatic management of drug-resistant tuberculosis.world Health Organization 4. Espinal MA Report multidrug resistant tuberculosis MDR-TB. Basis for the Development of an Evidence-based Case-Management Strategy for MDR TB within the WHO s DOTS Strategy. Proceedings of 1998 Meetings and Protocol Recommendations. World Health Organization Ministry of Health of Rep.of Indonesia 2006.Protocol anti tuberculosis drug resistance surveillance in central java, indonesia. Ministry of Health Republic of Indonesia 6. IUATLD, The Public Health Service National Tuberculosis Reference Laboratory and the National Laboratory Network. Minimum Requirements, Role and Operation in a Low-Income Country. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease Kementrian Kesehatan RI Penguatan laboratorium Tuberkulosis tahun Rencana Aksi Nasional Stop TB. 29

19 Kementerian Kesehatan RI. Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan 8. Kementrian Kesehatan RI Pedoman pemeriksaan biakan, identifikasi, dan uji kepekaan Mycobacterium tuberculosis dari saluran pernafasan. Direktorat Bina Pelayanan Penunjang Medik dan Sarana Kesehatan, Direktorat Jenderal Bina Upaya Kesehatan. Kementerian Kesehatan RI 30