JST Kesehatan, Oktober 2012, Vol. 2 No. 4 : ISSN

Transkripsi

1 JST Kesehatan, Oktober 2012, Vol. 2 No. 4 : ISSN HUBUNGAN EKSPRESI GATA-3 DENGAN DERAJAT HISTOPATOLOGI KARSINOMA PAYUDARA INVASIF DUKTAL The Corellation Between The Expression of GATA-3 and The Histopatological Degree of Invasive Ductal Carcinoma Mammae Anastasia Gandeng, Husni Cangara, Djumadi Achmad, Gunawan Arsyadi Bagian Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin ( anastasiapath@gmail.com) ABSTRAK Kanker payudara hingga saat ini masih merupakan penyebab utama kematian pada wanita akibat kanker di Indonesia. Ada beberapa faktor resiko utama terjadinya kanker payudara pada wanita diantaranya yaitu faktor hormonal dan genetik. GATA-3 merupakan faktor transkripsi yang terletak pada kromosom 10p15 dan berfungsi dalam proliferasi dan diferensiasi normal sel-sel luminal kelenjar mammae. GATA-3 secara tidak langsung berhubungan dengan ekspresi Estrogen Reseptor sehingga GATA-3 dapat dipakai sebagai faktor prediksi respon hormonal terapi pada karsinoma mammae. Tujuan penelitian ini untuk menilai hubungan ekspresi GATA-3 dengan derajat histopatologi karsinoma payudara invasif duktal yang belum metastase ke kelenjar limfe dan yang sudah metastase ke kelenjar limfe. Dilakukan pemeriksaan imunohistokimia untuk menilai ekspresi GATA-3 pada 81 sediaan karsinoma payudara invasif duktal (diferensiasi baik 22, diferensiasi sedang 42, diferensiasi buruk 17). Diperoleh sampel terbanyak pada rentang umur tahun (42%), dengan derajat diferensiasi yang paling banyak adalah diferensiasi sedang (51,9%). Pada pewarnaan imunohistokimia GATA-3 terlihat ekspresinya pada inti sel luminal kelenjar mammae. Terdapat hubungan yang bermakna antara ekspresi GATA-3 dengan setiap derajat diferensiasi karsinoma payudara invasif duktal tetapi tidak ditemukan perbedaan skor positifitas GATA-3 berdasarkan status metastasis ke kelenjar limfe. Disimpulkan bahwa down regulasi dan ekspresi GATA-3 berhubungan dengan progresifitas kanker payudara, dimana semakin rendah skor ekspresi GATA-3 maka semakin buruk derajat diferensiasi karsinoma payudara invasif duktal, tidak ada hubungan dengan metastasis. Kata kunci: GATA-3, Karsinoma Payudara Invasif Duktal, Imunohistokimia ABSTRACT Breast cancer is still a leading cause of death from cancer in women in Indonesia. There are several major risk factors for breast cancer in women among the hormonal and genetic factors. GATA-3 is a transcription factor that is located on chromosome 10p15 and function in the proliferation and differentiation of normal luminal cells of the mammary gland. GATA-3 is not directly related to the expression of Estrogen Receptor that GATA-3 can be used as a predictive factor of response to hormonal therapy in breast carcinoma. The purpose of this study to assess the association of GATA- 3 expression with histopathological degree of invasive ductal breast carcinoma who have metastasis to lymph nodes and who had metastases to the lymph nodes. Immunohistochemical examination to assess the expression of GATA-3 in 81 invasive ductal breast carcinoma preparation (22 samples are well differentiated, 42 samples are moderate differentiated, and 17 samples are poorly differentiated). Most samples obtained at the age range years (42%), with the degree of differentiation is at most moderate differentiation (51.9%). In immunohistochemical staining GATA- 3 expressed in the nucleus of the luminal mammary gland. There is a significant correlation between the expression of GATA-3 with any degree of differentiation of invasive ductal breast carcinoma but 382

2 GATA-3, Karsinoma Payudara Invasif Duktal, Imunohistokimia ISSN there is no difference of GATA-3 score based on the status of metastasis to the lymph nodes. It was concluded that the down regulation and expression of GATA-3 associated with the progression of breast cancer, where the lower the score of GATA-3 expression, the worse the degree of differentiation of invasive ductal breast carcinoma, no correlation with metastasis. Keywords: GATA-3, Ductal Invasive Breast Carcinoma, Immunohistochemistry PENDAHULUAN Kanker payudara hingga saat ini masih menempati urutan teratas penyebab kanker pada wanita dengan angka kematian yang masih tinggi di dunia. Data dari American Cancer Society tahun 2011, menyatakan bahwa terdapat (30%) kasus baru kanker payudara pada wanita di USA dengan estimasi jumlah kematian sekitar (15%). Angka ini menjadikan kanker payudara sebagai penyebab kematian wanita terbanyak (American Cancer Society, 2011). Data dari Yayasan Kanker Indonesia (YKI) tahun 2007, bahwa 2896 (15,97%) kasus baru kanker payudara dan menempati urutan teratas. Di Bagian Patologi Anatomi FK- UNHAS sendiri, sepanjang tahun 2011 terdapat 444 kasus kanker payudara atau sekitar 26,4% kasus dari keseluruhan lesi pada payudara. Berdasarkan studi epidemiologik dan penelitian klinis-laboratorium didapatkan beberapa faktor resiko yang memegang peranan penting terjadinya kanker payudara pada wanita. Faktorfaktor tersebut diantaranya adalah usia menarke, usia menopause, hormon (endogen dan eksogen), riwayat keluarga (genetik), paritas, laktasi, obesitas, aktivitas fisik, diet, alkohol, merokok, lingkungan, dan riwayat biopsi atau pemeriksaan mamma lainnya (Lester, 2010, Rosai, 2011). Hingga saat ini penyebab pasti kanker payudara belum diketahui. Kurang lebih 50% kanker pada manusia disebabkan oleh adanya mutasi pada gen p53 termasuk pada kanker payudara. Sekitar 50% perempuan dengan kanker payudara herediter memperlihatkan mutasi gen BRCA1 dan sepertiga lainnya mengalami mutasi di gen BRCA2. Selain itu faktor ketidakseimbangan hormon antara lain kelebihan hormon estrogen progesteron sangat berperan penting dalam terjadinya kanker payudara (Lester, 2010). GATA-3 merupakan bagian dari keluarga faktor transkripsi GATA dan merupakan salah satu dari ke 6 faktor transkripsi yang terikat pada urutan DNA dan akan mengatur proses diferensiasi selama perkembangan embriogenik. GATA-3 terletak pada kromosom 10p15 (Ciocca et al., 2008). GATA-3 berperan dalam proliferasi normal dan diferensiasi sel-sel epitel luminal kelenjar mammae. Pada mammae normal, GATA-3 dengan pewarnaan Imunohistokimia akan terekspresi pada inti sel luminal (Chou et al., 2010; Kouros-Mehr et al., 2006; Parikh et al., 2005; Yan et al., 2010). Pada kanker payudara ekspresi GATA-3 akan terlihat, tetapi ekspresi ini akan hilang pada karsinoma mammae dengan diferensiasi buruk, sehingga GATA-3 dapat dipakai sebagai faktor prediksi prognosis karsinoma payudara (Albergaria Andre, 2009; Kouros-Mehr et al., 2006; Watson and Khaled, 2008; Zheng and Blobel, 2011). Banyak penelitian yang membandingkan ekspresi GATA-3 pada tumor payudara namun sepanjang pengetahuan peneliti, penelitian ekspresi GATA-3 dengan menggunakan sampel dari Makassar belum pernah dilakukan. Penelitian ini bertujuan untuk menilai GATA-3 dengan derajat histopatologi karsinoma payudara invasif duktal yang belum metastasis ke kelenjar limfe dan yang sudah metastasis ke kelenjar limfe. Dengan mengetahui status GATA-3 dari suatu jaringan kanker payudara invasif duktal yang dihubungkan dengan derajat histopatologi serta terjadinya metastasis 383

3 Anastasia Gandeng ISSN diharapkan dapat menjadi landasan yang kuat bagi para klinisi, serta pemahaman mengenai biologi seluler tentang peran GATA-3 ini dapat dimanfaatkan untuk prediksi prognosis dan terapi. BAHAN DAN METODE Sampel Penelitian ini dilakukan di laboratorium bagian Patologi Anatomi, Universitas Hasanuddin, Makassar dari Maret hingga Agustus Penelitian ini menggunakan 81 sampel jaringan dari pasien karsinoma payudara invasif duktal dari kurun waktu Januari hingga Desember Sampel dalam bentuk slide H.E di evaluasi ulang oleh 2 orang patolog, dan sampel yang memenuhi syarat akan di buatkan preparat baru untuk diwarnai dengan imunohistokimia GATA-3. Imunohistokimia Pewarnaan imunohistokimia menggunakan metode standar avidinbiotin peroksidase complex (ABC) dengan antibodi monoklonal GATA-3 (Santa Cruz, California, USA).Ekspresi GATA-3 dinyatakan dalam estimasi semikuantitatif dengan sistem skoring dengan menilai persentase sel yang terwarnai coklat dengan rincian: skor 0 jika tidak ada inti sel yang terwarnai, skor 1 jika 1-10% inti sel terwarnai, skor 2 jika 11-20% terwarnai, skor 3 jika 21-30% terwarnai, skor 4 jika 31-40% terwarnai, skor 5 jika 41-50% terwarnai, skor 6 jika 51-60% terwarnai, skor 7 jika 61-70% terwarnai, skor 8 jika 71-80% terwarnai, skor 9 jika 81-90% terwarnai, dan skor 10 jika % terwarnai. Kemudian dinilai juga intensitas warna coklat yang ada pada sel sebagai berikut: skor 0 jika inti sel tidak terwarnai coklat, skor +1 jika intensitas lemah, skor +2 jika intensitas sedang, skor +3 jika intensitas kuat. Skor terakhir didapat dengan cara mengalikan persentase dan intensitas ekspresi GATA-3 pada inti sel sehingga didapatkan rentangan skor Kemudian skor 0-3 dinyatakan negatif dan skor 4-30 dinyatakan positif. Statistik Metode analisis statistik yang dipakai adalah uji Kruskal-Wallis untuk melihat perbedaan antara skor ekspresi GATA-3 dengan setiap derajat diferensiasi karsinoma payudara invasif duktal, uji Spearman Rank s Correlation untuk melihat hubungan atau korelasi antara skor GATA-3 dengan derajat histopatologi karsinoma payudara invasif duktal, uji Mann-Whitney untuk melihat perbedaan antara skor ekspresi GATA-3 pada sampel atau kelompok yang belum metastase dan yang sudah metastasis ke kelenjar limfe aksilla dan uji Chi-Square untuk melihat perbedaan ekspresi GATA- 3 berdasarkan derajat diferensiasi karsinoma payudara invasif duktal. Nilai p<0,05 dianggap signifikan. HASIL Dari hasil penelitian pada Tabel 1 didapatkan rentang umur sampel berkisar antara 24 sampai 75 tahun saat didiagnosis sebagai penderita karsinoma payudara invasif duktal dengan frekuensi terbanyak pada kelompok umur 44 tahun sampai 53 tahun sebanyak 34 sampel (42%) sedangkan pada kelompok umur 74 tahun sampai 83 tahun yang paling sedikit sebanyak 3 sampel (3,7%). 384

4 GATA-3, Karsinoma Payudara Invasif Duktal, Imunohistokimia ISSN Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian Karakteristik Sampel Nilai % Umur saat diagnosis tahun tahun tahun tahun tahun tahun ,2 22,2 42,0 18,0 7,4 3,7 Derajat Diferensiasi Baik Sedang Buruk Tidak metastasis Skor ekspresi GATA-3 Negatif Positif ,2 51,9 21,0 45,7 54,3 29,6 70,4 Sebaran diferensiasi keganasan secara histologik menunjukkan derajat histopatologi dengan diferensiasi baik sebanyak 22 sampel (27,2%), diferensiasi sedang dengan frekwensi terbanyak yaitu 42 sampel (51,9%) dan diferensiasi buruk 17 sampel (21%). Pada penilaian metastasis ke kelenjar limfe aksilla diperoleh 37 sampel (45,7%) yang menunjukkan tidak metastasis dan sebanyak 44 sampel (54,3%) menunjukkan metastasis ke kelenjar limfe. Hasil pemeriksaan imunohisto kimia menunjukkan ekspresi GATA-3 yang negatif 24 sampel (29,6%) (Gambar A dan D) dan 57 sampel (70,4%) yang positif (Gambar B dan C). Dari uji statistik didapatkan mean skor ekspresi GATA-3 tertinggi pada diferensiasi baik (21.27), mean skor pada diferensiasi sedang (9.57) dan mean skor terendah adalah diferensiasi buruk (4.35). Nilai median skor ekspresi GATA-3 tertinggi pada diferensiasi baik (25.50), nilai median skor pada diferensiasi sedang (9.00) dan median skor terendah pada diferensiasi buruk (2.00). Nilai minimum pada diferensiasi baik, diferensiasi sedang dan diferensiasi buruk adalah sama yaitu Dari sampel penelitian didapatkan nilai maksimum skor GATA- 3 pada diferensiasi baik (30.00), nilai maksimum skor pada diferensiasi sedang (24.00) dan maksimum skor terendah pada diferensiasi buruk (16.00). Berdasarkan uji Kruskal-Wallis didapatkan p=0 (p<0,05) yang berarti terdapat perbedaan bermakna antara skor ekspresi GATA-3 dengan setiap derajat diferensiasi karsinoma payudara invasif duktal. (Tabel 2). 385

5 Anastasia Gandeng ISSN Untuk melihat hubungan atau korelasi antara skor GATA-3 dengan derajat diferensiasi karsinoma payudara invasif duktal dilakukan uji Spearman Rank s Correlation dan didapatkan hasil yang signifikan p=0 (p<0,05) dengan koefisien asosiasi -0,575 yang berarti bahwa terdapat hubungan antara derajat diferensiasi dengan skor GATA-3 di mana semakin baik derajat diferensiasi maka semakin tinggi skor imuno ekspresi GATA-3 dan semakin buruk derajat diferensiasi maka semakin rendah skor GATA-3. Dengan uji Mann-Whitney didapatkan nilai p=0,061 (p>0,05) yang berarti tidak ada perbedaan bermakna antara skor ekspresi GATA-3 pada sampel atau kelompok kanker yang belum metastasis dan yang sudah metastasis ke kelenjar limfe aksilla. (Tabel 3). Pada Tabel 4, dapat dilihat bahwa pada kelompok atau sampel diferensiasi baik terdapat 3 sampel (13,6%) yang negatif dari 22 sampel, pada kelompok diferensiasi sedang terdapat 11 sampel (26,2%) yang negatif dari 42 sampel dan diferensiasi buruk terdapat 10 sampel (58,8%) yang negatif dari 17 sampel. Pada kelompok diferensiasi baik terdapat 19 sampel (86,4%) yang positif dari 22 sampel, pada kelompok diferensiasi sedang terdapat 31 sampel (38,3%) yang positif dari 42 sampel dan pada kelompok diferensiasi buruk terdapat 7 sampel (41,2%) yang positif dari 17 sampel. Tabel 2. Perbedaan skor GATA-3 berdasarkan derajat diferensiasi karsinoma payudara invasif ductal Skor GATA-3 N Mean Median Standar Deviasi Minimum Maksimum Uji Kruskal-Wallis p = 0 (p<0,05) Diferensiasi Baik 22 21,27 25,50 10,35 3 Derajat Diferensiasi Diferensiasi Sedang 42 9,57 9,00 7,45 24,00 Diferensiasi Buruk 17 4,35 2,00 5,59 16,00 Tabel 3. Perbedaan skor GATA-3 berdasarkan status metastasis ke kelenjar limfe. Skor N Mean Median Standar Deviasi Minimum Maksimum Uji Mann-Whitney Tidak 37 14,43 15,00 11,55 3 p=0,061 (p>0,05) 44 9,31 7,00 8,

6 GATA-3, Karsinoma Payudara Invasif Duktal, Imunohistokimia ISSN Tabel 4. Perbedaan ekspresi GATA-3 berdasarkan derajat histopatologi karsinoma payudara invasif duktal. Nilai Negatif Positif Derajat Diferensiasi Diferensiasi Baik Diferensiasi Sedang Diferensiasi Buruk 3 (13,6%) 19 (86,4%) 11 (26,2%) 31 (73,8%) 10 (58,8%) 7 (41,2%) Jumlah 24 (29,6%) 57 (70,4%) Jumlah 22 (100%) 42 (100%) 17 (100%) 81 (100,0%) Uji Chi-Square df=2 p =7 (p<0,05) Tabel 5. Perbedaan ekspresi GATA-3 dengan status metastasis ke kelenjar limfe. Nilai Negatif Positif Tidak 11 (29,7%) 26 (70,3%) 13 (29,5%) 31 (70,5%) Jumlah 24 (29,6%) 57 (70,4%) Jumlah 37 (100%) 44 (100%) 81 (100,0%) Uji Chi-Square df = 1 p = 0,986 (p>0,05) Untuk mengetahui perbedaan ekspresi GATA-3 pada ketiga kelompok di atas, maka dilakukan uji Chi-Square dan didapatkan p=7 (p<0,05) yang berarti terdapat perbedaan bermakna antara ekspresi GATA-3 berdasarkan derajat diferensiasi karsinoma payudara invasif duktal dimana semakin buruk derajat diferensiasinya maka ekspresi GATA-3 semakin berkurang. Dari penelitian ini juga didapatkan pada kelompok yang tidak metastasis terdapat 11 sampel (29,7%) yang negatif dari 37 sampel dan pada kelompok metastasis terdapat 13 sampel (29,5%) yang negatif dari 44 sampel. Pada kelompok tidak metastasis terdapat 26 sampel (70,3%) yang positif dari 37 sampel dan pada kelompok metastasis terdapat 31 sampel (70,5%) yang positif dari 44 sampel. Berdasarkan uji Chi-Square didapatkan p=0,986 (p>0,05) yang berarti tidak terdapat perbedaan bermakna antara ekspresi GATA-3 pada kelompok yang sudah metastasis dengan yang belum metastasis ke kelenjar limfe. (Tabel 5). PEMBAHASAN Penelitian ini memperlihatkan adanya perbedaan bermakna dan hubungan antara skor ekspresi GATA-3 dengan derajat diferensiasi karsinoma payudara invasif duktal dimana semakin baik derajat diferensiasi maka semakin tinggi skor imuno ekspresi GATA-3 dan semakin buruk derajat diferensiasi maka semakin rendah skor GATA-3. Dari penelitian ini didapatkan kelompok umur terbanyak adalah tahun sebanyak 34 sampel (42,0%). Hal ini sesuai dengan beberapa data penelitian yang mengatakan insidens kanker payudara jarang sebelum umur 20 tahun dan meningkat pada usia 35 tahun sampai menopause selanjutnya meningkat secara lambat sampai akhir hidup (Lester, 2010; Rosen,2010). Hasil penelitian menunjukkan pada sampel diferensiasi baik lebih banyak ditemukan ekspresi GATA-3 positif sedangkan pada sampel diferensiasi buruk lebih banyak yang tidak mengekspresikan GATA-3. GATA-3 adalah promotor gen FoxA1 yang merupakan promotor untuk ERα yang 387

7 Anastasia Gandeng ISSN fungsinya mengatur sinyal2 estrogen pada sel-sel kelenjar mammae dan berinteraksi pada Estrogen Reseptor (Eeckhoute et al., 2007; Garcia-Closas et al., 2007; Mehra et al., 2005). Jadi jika GATA-3 masih tinggi maka diperkirakan ERα juga hadir dalam jumlah banyak. Seperti diketahui bahwa estrogen berperan dalam proses proliferasi dan diferensiasi sel epitel luminal kelenjar mammae. Dengan demikian jumlah ERα yang tinggi menyebabkan sel epitel luminal lebih berproliferasi dengan derajat diferensiasi yang makin tinggi (menyerupai kelenjar mammae yang matur). Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang mengatakan bahwa pada kanker payudara invasif duktal diferensiasi baik ekspresi GATA-3 akan terlihat, tetapi ekspresi ini akan hilang pada kanker payudara invasif duktal diferensiasi buruk, sehingga penelitian ini merekomendasikan GATA-3 dapat dipakai sebagai prediksi prognosis karsinoma mammae dan sebagai faktor prediksi respon terapi hormonal pada karsinoma mammae (Albergaria Andre, 2009; Kouros-Mehr et al., 2006; Mehra et al., 2005; Zeng and Blobel, 2011). Pada penelitian ini tidak didapatkan perbedaan yang bermakna antara skor ekspresi GATA-3 pada sampel atau kelompok yang belum metastasis dan yang sudah metastasis ke kelenjar limfe aksilla. Hal ini berbeda dengan penelitian sebelumnya yang mengatakan jika GATA-3 negatif meningkatkan potensi untuk metastasis jauh (Edwin and Yijun, 2011; Eeckhoute et al., 2007; Fang et al., 2008). Hasil yang sama juga ditemukan pada analisis perbedaan ekspresi GATA-3 dengan status metastasis ke kelenjar limfe. Dimana didapatkan hasil yang bertolak belakang dengan penelitian sebelumnya yang menyatakan terdapat perbedaan ekspresi GATA-3 pada yang belum metastasis dan yang sudah metastasis ke kelenjar limfe aksilla (Edwin and Yijun, 2011; Eeckhoute et al., 2007; Fang et al., 2008). Hal ini disebabkan karena untuk proses metastasis banyak faktor lain yang diperlukan seperti VEGF, MMP, PDGF, TGF-β GATA-3 sedangkan GATA-3 lebih berhubungan dengan Estrogen Reseptor yang berperan untuk proses proliferasi dan diferensiasi epitel luminal kelenjar mammae, kemungkinan lain juga sampel yang didapatkan hanya sedikit. KESIMPULAN DAN SARAN Terdapat perbedaan bermakna antara ekspresi GATA-3 pada masingmasing kelompok derajat diferensiasi, dimana semakin baik derajat diferensiasinya maka ekspresi GATA-3 semakin tinggi dan semakin buruk derajat diferensiasinya maka ekspresi GATA-3 semakin berkurang, sehingga dapat direkomendasikan bahwa GATA-3 dapat dipakai sebagai prediksi prognosis karsinoma mammae. Tidak terdapat adanya perbedaan skor dan ekspresi GATA-3 antara kelompok yang belum metastasis dengan yang sudah metastasis ke kelenjar limfe aksilla. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui lebih dalam mengenai mekanisme biologik ekspresi GATA-3 dalam karsinogenesis kanker payudara dan peran GATA-3 sebagai promotor ER dalam karsinogenesis kanker payudara. GATA-3 dapat dipakai untuk menentukan prognosis lesi karsinoma payudara invasif duktal dan dalam kaitannya dengan respon terapi hormonal. DAFTAR PUSTAKA Albergaria Andre, P. J., et al., (2009). Expression of Foxa1 And Gata-3 in Breast Cancer: The Prognostic Significance in Hormone Receptor- Negative Tumours. Breast-Cancer- Research., 11, American Cancer Society, Cancer Facts And Figures 2011, Inc, Surveilance Research (2011) Cancer Facts And Figures 2011 : Chou, J., Provot, S. & Werb, Z. (2010). Gata3 In Development And Cancer 388

8 GATA-3, Karsinoma Payudara Invasif Duktal, Imunohistokimia ISSN Differentiation: Cells GATA Have It! Cellular Physiology, 222, Ciocca, V., et al. (2008). The Significance Of Gata3 Expression In Breast Cancer: A 10-Year Follow Up Study. Human Pathology, 40, Eeckhoute, J., et al. (2007). Positive Cross-Regulatory Loop Ties Gata-3 to Estrogen Receptor Expression In Breast Cancer. Cancer Research, 67, Garcia-Closas, et al. (2007). Common Genetic Variation In Gata-Binding Protein 3 And Differential Susceptibility To Breast Cancer By Estrogen Reseptor Tumor Status. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 16, Kouros-Mehr, et al. (2006). Gata-3 Maintains The Differentiation Of The Luminal Cell Fate In The Mammary Gland. Cell, 127, Lester, S. C. (2010). The Breast. In Kumar, V. (Ed.) Pathologic Basis Of Disease. 8 th Ed. Philadelphia, Saunders Elsevier, Mehra, R., Varambally, S. & Lei, D. (2005). Identification Of Gata3 As A Breast Cancer Prognostic Marker By Global Gene Expression Meta- Analysis. Cancer Research, 65, Parikh, P., et al. (2005). GATA-3 Expression As A Predictor Of Hormone Response In Breast Cancer. J Am Coll Surg, 2004, Rosai, J. (2011) Breast. In Rosai, J. (Ed.) Rosai and Ackerman's Surgical Pathology. 10 th ed. China, Mosby Elsevier. Rosen, P. P. (2009) Rosen's Breast Pathology. In Jonathan W. Pine, J. (Ed) Invasive Duct Carcinoma: Assesment of Prognosis, Morphologic Prognostic Markers, and Tumor Growth Rate 3 th ed. Philadelphia, Wolters Kluwer Health. Watson, C. J. & Khaled, W. T. (2008) Mammary Development In The Embryo And Adult: A Journey of Morphogenesis And Commitment. Development, 135, Yan, W., et al. (2010). Gata3 Inhibits Breast Cancer Through The Reversal Of Epithelial- Mesenchymal Transition. Biological Chemistry, 285, Zheng, R. & Blobel, G. A. (2011). Gata Transcription Factors And Cancer. Genes And Cancer, 1,