Sintesis, pengangkutan ekskresi kolesterol Kolesterol merupakan produk met.hewan, oleh karena itu terdapat pada semua makanan yg berasal dari jaringan hewan seperti: kuning telur, daging, hati dan otak Kolesterol dalam tubuh diperlukan utk pembentukan: 1. Hormon seks 2. asam empedu 3. vitamin D Makna klinik : 1. ateroskleorsis pembuluh darah vital pada pemb. Darah otak, koroner dan perifer
2. pembentukan batu empedu Kolesterol disintesis dari asetil-koa, yang merupakan 1. Hasil pemecaham lemak (lipolisis) 2. zat antara glikolisis Tahapan pembentukan kolesterol 1. Perubahan asetil-koa menjadi HMG-KoA dan mevalonat 2. Perubahan mevalonat menjadi isoprenoid unit mevalonat mengalami fosforilasi berturut-turut membentuk isoprenoat aktif -3,3 dimetilalili difosfat - isopentinil pirofosfat 3. Pembentukan squalen dari 6 unit isoprenoat aktif
4. Pembentukan kolesterol dari lanosterol Enzim yg terpenting dalam pengaturan pembentukan kolesterol : HMG-KoA reduktase Faktor-faktor penghambatan pembentukan kolesterol 1. Mevalonat 2. OKsisterol 3. Penghambatan aktivitas enzim oleh: - reduktase kinase - protein fosfatase Bagaimana pengaruh insulin terhadap ke 2 enzim tersebut?
1. insulin meningkatkan aktivitas protein fosfatse, yg akan mengubah HMG-KoA reduktase inaktif menjadi HMG-KoA aktif, akibatnya sintesis kolesterol meningkat 2. insulin juga mengaktifkan protein fosfatase yg mengubah reduktase kinase aktif menjadi inaktif, akibatnya inaktivasi HMG-KoA rduktase tidak terjadi 3. keadaan puasa dapat mengurangi aktivitas enzim HNG-KoA rduktase 4. variasi diurnal juga mempengaruhi aktivitas enzim dan sintesis kolesterol 5. up take LDL-kolesterol oleh reseptor LDL akan mengurangi sintesis kolesterol dalam sel
6. pengaruh kolesterol dalam makanan Bila makanan mengandung 0,05% kolesterol, maka 70-80% sintesis kolesterol endogen terjadi dalam hati, usus kecil dan kelenjar adrenal, Bila jumlah kolesterol ditingkatkan menjadi 2% maka pembentukan endogen menurun Usaha untuk menurunkan kadar kolesterol darah pada manusia dengan pengaturan diit hasilnya bervariasi. Pada umumnya pengurangan kadar kolesterol sebesar 100 mg dalam makanan akan menurunkan kada kolesterol plasma sebesar 0,13 mmol/l
Faktor2 yg mempengaruhi keseimbangan kolesterol pada jaringan Peningkatan kadar kolesterol dalam sel akibat: 1. uptake lipoprotein yg mengandung kolesterol oleh reseptor LDL atau reseptor scavenger 2. uptake kolesterol lewat membran dari lipoprotein kaya kolestrol 3. sintersis kolesterol dalam sel 4. hidrolisis ester kolesterol oleh ester kolesterol hidrolase Penurunan kadar kolesterol dalam sel akibat 1. efflux kolesterol lewat membran ke HDL 3, discoidal HDL dan preß-hdlyg didorong oleh LCAT
2. esterifikasi kolesterol oleh ACAT (acycholesterol acyltransferase) 3. Pemakaian kolesterol untuk pembentukan hormon steroid, asam empedu dan vit. D Reseptor LDL diregulasi dengan ketat Reseptor LDL
Aspek klinik Di antara serum lipid, kolesterol dianggap satusatunya lemak yang mempunyai korelasi dengan PJK, sedang parameter lainnya seperti triasilgliserol serum mempunyai korelasi yg lebih rendah Aterosklerosis ditandai dengan adanya penimbunan kolesterol dan ester kolesterol dari lipoprotein yg mengandung apo B-100 pada jaringan ikat dinding arteri Penyaklit2 yg disertai peninggian VLDL, IDL, sisa kilomikron dan LDL darah dalam jangka waktu lama (seperti pada DM, nefrosis lemak, hipotiroidisme dan penyakit lain yg disertai dengan hiperlipidemia) sering disertai dengan aterosklerosis yg dini atau berat
Selain itu terdapat hubungan terbalik antara kadar HDL (HDL 2 ) dengan penyakit jantung koroner. Beberapa ahli menganggap bahwa hubungan yg paling prediktif adalah rasio HDL 2 : HDL kolesterol Hal ini dapat diterangkan karena peranan LDL mengangkut kolesterol ke jaringan dan HDL sebaliknya menangkap kolesterol dari jaringan dan diangkut balik ke hati Walaupun faktor herediter memegang peranan yang lebih besar dalam menentukan kadar kolesterol darah, namun faktor makanan dan lingkungan dapat membantu menurunkan kadar kolesterol Substitusi asam lemak jenuh dengan asam lemak tak jenuh majemuk dan asam lemak tak jenuh tunggal menguntungkan
As. Lemak tak jenuh mejemuk terdapat pada minyak: - bunga matahari - biji kapas - jagung - kedelai minyak zaitun mengandung asam lemak task jenuh tunggal dengan kadar tinggi Sebaliknya mentega, lemak sapi dan kelapa sawit mengandung asam lemak jenuh Mekanisme asam lemak tak jenuh ganda dalam menurunkan kadar kolesterol 1. stimulasi ekskresi kolesterol kedalam usus 2. stimulasi oksidasi kolesterol menjadi asam empedu, diit tinggi as. Palmitat menghambat pengubahan kolesterol menjadi as. empedu
3. peningkatkan perpindahan kolesterol plasma ke jaringan, karena katabolisme LDL yg meningkat, akibat penambahan reseptor LDL yang oleh as. Lemak tak jenuh majemuk dan tunggal Pengaruh as. Lemak jenuh 1. penghambat pengubahan kolesterol menjadi as. Empedu 2. penurunan jumlah reaseptor LDL 3. pembentukan VLDL yg berukuran lebih kecil dan mengandung kolesterol relatif lebih banyak yg dipergunakan oleh jaringan perifer dengan kecepatan lebih rendah semuanya ini dianggap aterogenik
Faktor resiko penyakit jantung koroner Faktor2 tambahan yang dianggap berperan dalam ter jadinya penyakit jantung koroner 1. Sedentary way of life, gaya hidup santai, banyak duduk daripada bekerja keluar energi 2. Tekanan darah tinggi 3. merokok 4. gender----> laki2 5. obesitas, terutama abdominal obesity 6. lack of exercise 7. diabetes melitus 8. Kadar LDL tinggi dan HDL rendah 9. Riwayat keluarga ada PJR 10. Usia, makin tinggi usia resiko PJR meningkat
Usaha menurunkan kadar lemak darah 1. Penurunan BB dengan - exercise, lemak dibakar - diit rendah kalor - pantang lemak/mengurangi konsumsi lemak bila usaha (1) gagal lanjutkan 2. Obat penurun kolesterol 1. kolestiramin resin (questran) mengganggu absorpsi as. Empedu (mengganggu siklus enterohepatik) 2. Klofibrat dan gemfibrosil menghambat esterifikasi as. Lemak (mengganggu pembentukan TAG), dengan jalan membelokkan as. Lemak ke jalan oksidasi 3. As. Nikotinat, mengurangi aliran as. Lemak dengan jalan menghambat lipolisis jar. lemak
4. HMG-KoA reductase inhibitor - mevastatin - lovastatin - pravbastatin 5. konsumsi as. Lemak tak jenuh mejemuk DHA (docosa hexaenaoic acid) 6. Probucol, meningkatkan oksidasi LDL 7. operasi pengangkatan usus 8. konsumsi red wine
Ringkasan 1. Kolesterol merupakan prekursor semua senyawaa steroid dalam tubuh, misalnya kortikosteroid, hormon seks, asam empedu dan vit. D. Kolesterol merupakan senyawaan amfipatik yang penting dan memainkan peranan struktural pada membran sel serta lapisan luar lipoprotein. 2. Kolesterol disintesis dalam tubuh dari asetil- KoA lewat suatu lisntasan yang kompleks, tiga molekul asetil-koa membentuk mevalonat melalui suatu reaksi penting yang mem batasi kecepatasan reaksi melalui lintasan tersebut dan dikatalisis oleh enzim HMG-KoA reduktase
suatu isoprenoid lima karbon dibentuk dari mevalonat dan enam unit isoprenoid kemudian berkondensasi membentuk squalen. Squalen mengalami siklitisasi membentuk senyawaan induk lanosterol, setelah mengalami kehilangan 3 gugus metil membentuk kolesterol. 3. Sintesis kolesterol dalam hati diatur sebagian dari aliran masuk kolesterol makanan dalam bentuk sisa kilomikron yang kaya kolesterol Pada jaringan keseimbangan kolesterol dipertahankan oleh faktor-faktor yang menyebabkan a. perolehan kolesterol akibat sintesis, masukan kolesterol lewat reseptor LDL, reseptor scavenger atau hasil hidroplisis ester kolesterol b. kehgilangan kolesterol akibat pembentgukan
steroid, ester kolesterol atau pengangkutan balik kolesterol oleh HDL dari sel jaringan ke hati Ativitas reseptor LDL ditentukan oleh kadar kolesterol dalam sel, aktivitas menurun bila kadar kolesterol tinggi dan meningkat bila kadar kolesterol menurun. 4. Pada pengangkutan balik kolesterol. Pengikatan HDL pada reseptor A-I mengakibatkan translokasi kolesterol ke membran yg akan diambil oleh HDL, Pre-ßHDL, discoidal HDL dan HDL 3 aktif dalam proses ini. Gradien konsentrasi kolesterol dipertahankan oleh LCAT yang memungkinkan kolesterol mengalami esterifikasi menjadi ester kolesterol yg akan berpindah tempat ke inti
HDL yang akan berubah menjadi HDL 2. ester Kolesterol dalam HDL diambil oleh hati secara langsung dan meninggalkan HDL 3.maupun A-1 yang akan masuk kembali kedalam sirkulasi atau setelah kolesterol ester ini dipindhkan ke VLDL, IDL atau LDL lewat protein pemindah ester kolesterol 5. Kelebihan kolesterol akan diekskresikan oleh hati kedalam cairan empedu baik sebagai kolesterol maupun garam empedu yang akan diabsorpsi kembali kedalam vena porta Sejumlah besar garam empedu kembali ke hati melalui sirkulasi enterohepatik 6. Peningkatankadar kolesterol dalam VLDL, IDL dan LDL berkaitan dengan aterosklerosis, sedangkan kadar HDL yang tinggi mempunyai efek protektif
7. Pada beberapa individu dalam populasi mempunyai defek yang bersifat menurun dalam metabolisme lipoprotein, menimbulkan hipoatau hiperlipoproteinemia primer Pada beberapa keadaan lain, seperti diabetes melitus, hipotiroid, penyakit ginjal atau aterosklerosis dapat memberikan gambaran kelainan lipoprotein yang mirip dengan kelainan primer