HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA ANTI-INFLAMASI Rizki Puji Lestari (08111006021) Muhammad Raedi Ardian (08111006028) Regina Florencia (08111006062) Chintya Arditta (08111006006) Lia Junita (08111006014) Meilan Baitul Hujaj (08111006006) Abdul Malik (08111006018) Dwi Nindya Sari (08121006033) Nur Afriyani (08121006046) Ario Firana (08121006048) Fabiola Palasintia Permata (08121006064) Imam Aji Yansaputra (08121006068) Putri Wulandari (08121006071) Muhammad Fithri (08121006072) Nila Yeni (08121006074)
Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Obat Menurut Corwin Hansch dkk (1963), HKSA adalah menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika, seperti kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi (elektronik), dan ukuran molekul (sterik).
Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Obat Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali di kemukakan oleh Crum, Brown dan Fraser (1869). Mereka menunjukkan bahwa aktivitas biologis beberapa alkaloida alam seperti striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan nikotin yang mengandung gugus ammonium tersier akan menurun atau hilang bila di reaksikan dengan metyl iodide, melalui reaksi metilasi membentuk ammonium kuartener. Mereka juga memberikan postulat bahwa efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya.
Senyawa Anti Inflamasi Anti inflamasi Adalah obat yang dapa menghambat pengeluaran mediator inflamasi seperti histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandin dan lainnya yang menimbulkan reaksi radang berupa panas, nyeri, merah, bengkak, dan disertai gangguan fungsi.
Senyawa Anti Inflamasi Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat anti inflamasi terbagi 2, yaitu : 1.Obat Anti-inflamasi Nonsteroid (OAINS) adalah suatu golongan obat yang memiliki khasiat analgesik (pereda nyeri), antipiretik (penurun panas), dan antiinflamasi (anti radang). Istilah "non steroid" digunakan untuk membedakan jenis obat-obatan ini dengan steroid yang juga memiliki khasiat serupa.
Aspirin-like drugs dibagi dalam lima golongan, yaitu: 1. Salisilat dan salisilamid, Derivatnya yaitu asetosal (aspirin), salisilamid, diflunisal 2. Para aminofenol Derivatnya yaitu asetaminofen dan fenasetin 3. Pirazolon Derivatnya yaitu antipirin (fenazon), aminopirin (amidopirin), fenilbutazon dan turunannya 4. Antirematik nonsteroid Yaitu asam mefenamat dan meklofenamat, ketoprofen, ibuprofen, naproksen, indometasin, Piroksikam, dan glafenin 5. Obat pirai, dibagi menjadi dua, yaitu : (1) Obat yang menghentikan proses inflamasi akut Misalnya kolkisin, fenilbutazon, oksifenbutazon (2) obat yang mempengaruhi kadar asam urat Misalnya probenesid, alupurinol, dan sulfinpirazon.
Anti Inflamasi Steroid Obat ini merupakan antiinflamasi yang sangat kuat KarenaObat-Obat ini menghambat enzim phospholipase A2 sehinggatidak Terbentuk asam arakidonat. Asam arakidonat tidak terbentuk Berarti prostaglandin juga tidak akan Terbentuk. Namun, obat anti inflamasi golongan ini tidak bole h Digunakan seenaknya karena efek sampingnya besar seperti : moon face, hipertensi, osteoporosis.
Senyawa steroid adalah senyawa golongan lipid yang memiliki stuktur tiga cincin sikloheksana dan satu cincin siklopentana. Suatu molekul steroid yang dihasilkan secara alami oleh korteks adrenal tubuh dikenal dengan nama senyawa kortikosteroid. Mekanisme kerja Menghambat enzim fospolifase Sehinggamenghambat pembentukan prostaglandin Maupun leukotrien. Penggunaan obat anti inflamasi steroid dalam jangka waktu lama tidak boleh dihentikan secara tiba-tiba Efek samping -Tukak lambung -Osteoforosis -Retensi cairan dan gangguan elektrolit.
Obat Anti Inflamasi steroid Adapun mekanisme kerja obat dari golongan steroid adalah menghambat enzim fospolifase sehingga menghambat pembentukan prostaglandin maupun leukotrien. Penggunaan obat antiinflamasi steroid dalam jangka waktu lama tidak boleh dihentikan secara tiba-tiba, efek sampingnya cukup banyak dapat menimbulkan tukak lambung, osteoforosis, retensi cairan dan gangguan elektrolit.
Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Anti Inflamasi Struktur kimia adrenokortikosteroid Cincin A : lkatan rangkap C4,5 dan gugus keton pd atom C3 diperlukan utk aktivitas adrenokortikosteroid yg spesitik. Adanya ikata rangkap pd C1-2 (misalnya pd prednisolon atau prednison) memperbesar rasio potensi regulasi karbohidrat thd potensi retensi Na+ karena secara selektif memperbesar potensi yg pertama. Prednisolon dimetabolisme lebih lambat dr kortisol.
Terusan... Cincin B : metilasi 6-a pd kortisol memperbesar efek anti-inflamasi, pengeluaran nitrogen (nitrogen wasting) dan retensi Na. Cincin C: Adanya atom O pd C11 diperlukan utk efek anti-inflamasi dan regulasi karbohidrat, dan ini terlihat bila kortisol dibandingkan dg 11-desoksikortisol. Cincin D: Metilasi atau hidroksilasi pd atom C16 menyebabkan penurunan retensi Na+ yg nyata, tetapi hanya sedikit mempengaruhi efek metabolisme dan anti-inflamasi.
Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Anti Inflamasi X R 1 CH a CO O H R 2 turunan a rilasetat (ibufenak, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, diklofenak, flurbiprofen, laksoprofen) Hubungan struktur aktivitas : pemisahan dengan lebih dari satu atom C akan menurunkan aktivitas adanya gugus a-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradang adanya a-subtitusi menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan terkadang isomer satu (isomer S) lebih aktiv dari isomer lainnya. turunan ester dan amida memiliki aktivitas antiradang karena secara invivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya.
Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Anti Inflamasi Gugus yang menunjukan bahwa senyawa tersebut memiliki aktivitas antiinflamasi adalah gugus asam karboksilat. Seperti yang ditunjukan pada beberapa contoh obat antiinflamasi turunan asam karboksilat, diantaranya :
Mekanisme kerja anti-inflamsi non steroid (AINS) berhubungan dengan sistem biosintesis prostaglandin yaitu dengan menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arakhidonat menjadi PGG 2 menjadi terganggu. Enzim siklooksigenase terdapat dalam 2 isoform yang disebut KOKS-1 dan KOKS-2.
golongan penghambat COX-2 (celecoxib, lumiracoxib),
Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Anti Inflamasi Sedangkan untuk senyawa turunan biphenyl-4-carboxylic acid 5-(arylidene)-2-(aryl)-4-oxo-thiazolidin-3-yl amides adalah:
Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Anti Inflamasi Senyawa turunan thiazolidin disubstitusi 3-Br-C6H4 seperti gambar dibawah ini: Seperti kita ketahui, atom Br merupakan electron withdrawing group (EWG). Br akan menerima elektron dari cincin fenil sehingga cincin fenil menjadi lebih positif melalui efek induksi. Kemungkinan, karena adanya efek induksi menyebabkan senyawa ini memiliki muatan. Muatan ini lah yang dapat meningkatkan ikatan antara senyawa dengan sisi aktif dari enzim.
Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Anti Inflamasi Pada senyawa turunan thiazolidine disubstitusi 4-F-C6H4 dan 3-NO2-C6H4 dimana efek antiinflamasinya lebih lemah.
Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Anti Inflamasi Gugus aktif yang bertanggung jawab terhadap senyawa terletak seperti pada gambar diatas, karena senyawa ini satu golongan dengan fenilbutazon maka gugus aktif yang bertanggung jawab adalah gugus asam enolat. Selain gugus asam enolat, atom Br pada senyawa dapat meingkatkan efek antiinflamasinya. Karena atom Br merupakan electron withdrawing group.
Faktor-faktor yang Mempengaruhi Hubungan Struktur-Aktivitas Faktor faktor yang kurang mendukung Hubungan Struktur Aktivitas perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis. contoh : konformasi molekul obat mungkin tergantung pada ph dan komposisi ion dari medium dimana obat tersebut di teliti. senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra-obat yang terlebih dahulu harus mengalami bioaktivasi menjadi metabolit aktif. aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo seperti distribusi obat yang melibatkan proses transpor, pengikatan oleh protein, proses metabolisme yaitu bioaktivasi dan biodegradasi, serta proses ekskresi senyawa mempunyai pusat atom asimetris, sehingga kemungkinan merupakan campuran rasematr dan masing masnig mempunyai derajat aktivitas yang berbeda senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya
Faktor-faktor yang Mempengaruhi Hubungan Struktur-Aktivitas Faktor yang mendukung Hubungan Struktur Aktivitas Hubungan struktur aktivitas empiris yang sifatnya incidental untuk tipe obat tertentu hukum empiris yang diperlukan untuk terjdinya aktivitas biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percoaan yang tersedia. contoh : turunan morfin mempunyai karakteristik struktur yang diperlukan untuk aktivitas analgesik sbb: pusat atom C yang tersubstitusi dan tidak mengandung atom H atau atom C kuartener gugus fenil atau gugus artomatik lain yang berhubungan yang mengikat atom C kuartener gugus amino tersier yang mengikat gugus alkil kecil seperti metal rantai dari dua atom C yang terletak antara pusat atom C kuartener dengan gugus amino tersier struktur obat simetrik Beberapa tipe obat tertentu seperti senyawa pengalkilasi antikanker, obat kurariform dan obat pemblok ganglionik. Ada yang mengandung dua gugus fungsi simetrik yang berhubungan dan mungkin diperlukan untuk aktivitas atau mempunyai keuntungan tertentu, contoh struktur obat simetrik : salisil salisilat (dua molekul asam salisilat). dan metazid (dua molekul isoniazid digabungkan melalui jembatan metilen).
TERIMA KASIH