BAB VI Hormon Reproduksi

BAB VI Hormon Reproduksi Hormon-hormon reproduksi dibuat di testis ovarium, adrenal korteks, berguna dalam pembentukan sperma dan ovum, serta membentuk sifat seks sekunder. Hormonhormon reproduksi bersifat anabolik. Hormon reproduksi disekresi oleh kelenjar adrenal sama seperti glukokortikoid dan mineralkortikoid. Hormon reproduksi seperti androgen dan esterogen, bearasal dari sel-sel zona retikularis dan zona fasikulata, yang berperan dalam pembentukan sifat seks sekunder. Hormon reproduksi merupakan molekul steroid derivat dari kolesterol. Hormon reproduksi berada di sitoplasma bergabung dengan protein reseptor spesifik. Hormon ini terikat secara kompetitif membentuk kompleks Hormon-reseptor. Kompleks pengikatan hormon reproduksireseptor berperan sebagai pengatur pembentukan protein dan enzim sistem reproduksi. Kompleks Hormon reseptorreseptor masuk ke inti dan terikat pada kromatin (reversibel) DNA yang selanjutnya sebagai bahan untuk membuat mrna pada sintesis protein atau enzim sistem reproduksi. Hormon reproduksi pada konsentrasi tinggi bekerja langsung melalui aktivitas enzim-enzim yang ada di membran sel-sel target. 121 H o r m o n r e p r o d u k s i

Gambar 12. Biosintesis hormon-hormon reproduksi Hormon-hormon reproduksi disebut juga hormon adrenal kortikosteroid C-19. Androgen primer di adrenal meliputi dehidroepiandrosteron, androstenedion dan testosteron. Efek anabolik terjadi retensi N, P, K, Na dan Cl. Selain hormon steroid, terdapat pula hormon gonadotropin yang mekanisme kerjanya dipengaruhi oleh poros hipotalamus-hipofisis, secara struktural merupakan golongan glikoprotein, meliputi TSH, LH, FSH (dibahas di bab II) dan hcg. 122 H o r m o n r e p r o d u k s i

6.1. Androgen Androgen terdiri dari dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstendion. Sumber androgen berasal dari sel-sel zona retikularis. Pengatur androgen adalah ACTH. Fungsi utama androgen adalah membantu membentuk karakteristik atau sifat sekunder pria. Dehidroepiandroteron (DHEA) dan androstenedion dibentuk di gonad dan adrenal. Adrenal merupakan sumber utama DHEA (pria dan wanita). Pada wanita memiliki sedikit DHEA, sehingga DHEA yang disintesis sebagai prazat estrogen jumlahnya lebih sedikit dari pria. Androgen diekskresi sebagai senyawa 17-keto, termasuk DHEA (sulfat) dan androtenedion beserta metabolitnya. Testosteron (sedikit dari adrenal), bukan hanya berasal dari 17 keto, tetapi hepar mengubahnya menjadi androsteron (50%) dan etiokolonolon yang berbentuk senyawa 17-keto. Androgen sintetik dapat dijumpai dalam bentuk fluoxy mesteron dan 2-metil dehidrotestosteron. Bentuk ekskresi di urin dalam bentuk androsteron, etiokolanolon (17 ketosterol), keduanya dalam jumlah besar dan sedikit DHEA. Dalam urin androgem berkonyugasi dengan sulfat dan glukoronat. Sejumlah 1/3 androgen berasal dari testis yang membentuk struktur dan sifat fungsional testis, penyusunnya antara lain dalam bentuk androsteron, etiokolanolon, dan epiandrosteron. 123 H o r m o n r e p r o d u k s i

6.2. Testosteron Testosteron (C-19 ketosteroid) disintesis di sel-sel leidig testis, melalui 3 tahapan yaitu : (1) kolesterol, pregnenolon, progesteron, hidroksiprogesteron, androstenedion dan menjadi testosteron (2) kolesterol, pregnenolon, hidroksipregnenolon, dehidroepiandrosteron, androstenedion, testosteron dan (3) DHEA dapat langsung menjadi testosteron tanpa melalui androstenedion. Testosteron mengalami 19-hidroksilasi membentuk 19- hidroksitestosteron atau 19-hidroksiandrostenedion, oksidasi C19 ini membentuk derivat keto dan liolisis aldehid membentuk gugus keto, akibatnya pada C19 hilang membentuk cincin aromatik. Dalam mekanisme ini senyawa metirapon merupakan inhibitor proses hidroksilasi dengan menghambat enzim 19-hidroksilase. Hal ini merupakan salah satu penyebab pembentukan testosteron terhambat. Pregnolon merupakan prazat testosteron dan progesteron melalui pembentukan DHEA terlebih dahulu. DHEA-sulfat dalam adrenal dihasilkan 400x dalam plasma yang membentuk testosteron dibandingkan testis, namun pada ovarium androstenedion membentuk testosteron sedikit. Pada testis DHEA-SO4 melepas DHEA bebas serta mensintesis testosteron. Fungsi testis dalam pembentukan testosteron di regulasi oleh FSH, LH dan prolaktin melalui mekanisme hipofisis serta pembentukan camp. Regulasi ini terganggu pada kondisi abnormal seperti feminisasi testis menyebabkan terhambatnya perubahan testosteron dalam 124 H o r m o n r e p r o d u k s i

membentuk dehidrotestosteron. Hal ini disebabkan reseptor disitosol berkurang. Dalam jaringan, testosteron berubah menjadi dehidrotestosteron (aktif) dengan bantuan enzim redukstase. Dalam plasma 99% testosteron terikat dengan protein membentuk testosteron binding protein (TBG), selanjutnya akan meningkat pada kondisi tertentu seperti masa kehamilan dan pada saat pemberian estrogen (guna penurunan kerja androgen). 6.3. Estrogen Estrogen (C-18 ketosteroid) mempunyai cincin asam amino aromatik, terdiri dari struktur estradiol (paling aktif), estron dan estriol (tidak aktif). Estrogen dapat disintesis dalam testis, ovarium, adrenal, plasenta, prekusornya berupa testosteron dan androstenedion. Estrogen utama yang terdapat diurin dalam bentuk estriol. Estrogen akan disintesis dalam plasenta pada masa kehamilan. Kadar estriol dalam urin dipakai untuk menilai keadaan hubungan fetus dan plasenta pada kondisi distres (kegawatan fetus), dalam hal ini kadar estriol dalam urin wanita hamil menurun dengan cepat. Estriol dihidroksilasi dari estron pada C-11 serta mengalami reduksi keton pada C-17. Estriol dalam urin berkonyugasi dengan sulfat dan glukoronat. Senyawa kompleks 2-hidroksiestradiol katekolesterogen merupakan inhibitor mekanisme metilasi katekolamin normal. Contoh senyawa kompleks tersebut yaitu katekolamin yang 125 H o r m o n r e p r o d u k s i

meningkat dapat menyebabkan wanita hamil mengalami hipertensi. 6.4. Progesteron (Hormon Luteal) Progesteron dibentuk di corp lutein sel graaf dan plasenta, sebagai prekusor hormon-hormon C19 dan C21. Dibentuk oleh pregnenolon. Trimetilandrostenolon yang merupakan analog pregnenolon yang sifatnya menghambat progesteron. Dalam darah terikat dengan protein pengikat kortikosteroid. Bentuk ekskresi pregnediol sebagai glikoronida-sulfat 75% di ekskresi dalam empedu. Pada kelainan adrenal tertentu seperti Congenital adrenal hyperplasia (CAH) yang ditemukan banyak pregnanetriol dalam urin (gejala khas). 6.5. Relaxin-progestational Relaxin-progestational merupakan hormon yang dihasilkan oleh corpusluteum dan plasenta, relaksasi simpanan pubis menjelang dan waktu melahirkan untuk memperluas jalan lahir. Progesteron tak efektif jika diberikan peroral untuk pil KB dipakai sintetisnya yaitu noretindron (norlutein) dan noretinodrel (enovid). 6.6. Hurmane Chorionik Gonadotropin (hcg) Human Chorionik Gonadotropin (hcg) memiliki berat molekul antara 36.000-46.000, secara struktur merupakan 126 H o r m o n r e p r o d u k s i

glikoprotein. hcg memiliki kekerabatan dengan LH, FSH, TSH, memiliki subunit α identik. subunit α ini dapat berikatan dengan subunit β yang berbeda-beda yang memiliki aktivitas spesifik. hcg disekrei oleh sinsitiotrofoblas pada masa awal kehamilan. dapat juga dihasilkan oleh jaringan trofoblast yang lain seperti chorioadenoma destruens, choriocarcinoma, dan mola hidatidosa. hcg merupakan hormon luteotrofik selama kehamilan. hcg berfungsi mempertahankan korpusluteum dan pertumbuhan endometrium hingga plasenta mengambil alih perannya. hcg dapat mengatur produksi steroid dalam fetus, termasuk produksi dehidroepiandrosteron sulfat (DHA-S) melalui kelenjar adrenal fetus dan produksi testosteron oleh testis. hcg disintesis oleh sel sinsitiotrofoblas plasenta kadar dalam darh meningkat segera setelah implantasi ovum yang dibuahi dan merupakan dasar pemeriksaan kehamilan. 6.7. Ovarium Sekresi hormone reproduksi Ovarium adalah sepasang organ reproduksi yang sangat erat kaitannya dengan hormon. Ovarum berlokasi di dalam pelvis. Ovarium dipertahankan ke dinding lateral pelvis oleh ligament suspensor. Ovarium berlokasi di sebelah lateral uterus dan tertambat di daerah medial melalui ligament ovarium. Di antaranya terdapat ligament luas (broad ligament) yang merupakan lipatan peritoneum (Marieb, 2004: 512). Organ ini sepasang, berbentuk seperti kenari, dengan panjang kurang lebih 3 cm, lebar 1,5-2 cm, dan tinggi kurang lebih 1 cm. Ovarium terbagi menjadi bagian korteks 127 H o r m o n r e p r o d u k s i

di bagian tepi, dan medulla di bagian tengahnya. Bagian luarnya dilapisi oleh epitel germinal yang merupakan modifikasi peritoneum. Jaringan ikat fibrosa membentuk tunika albugenia di bagian korteks. Frame work jaringan ikat di bagian korteks berisi berbagai macam folikel ovarium dalam berbagai tingkat perkembangan. Folikel ovarium terdiri atas oosit primer, sel folikular dan jaringan ikat. Folikel ovarium terdiri atas folikel primordial, folikel primer, folikel sekunder (antral), dan folikel matang (Folikel Graaf). Selain folikel-folikel ovarium terdapat juga sel stroma. Folikel Primordial banyak dijumpai sebelum lahir. Folikel ini, mengandung sebuah oosit primer yang berada pada profase meiosis I. Oosit primer berdiameter kurang lebih 25 µm dengan nukleus tunggal dan satu nukleolus. Sel folikular folikel primordial berbentuk gepeng dan mengelilingi oosit. Folikel Primer mempunyai oosit berdiameter kurang lebih 100-150 µm. Pada folikel ini nukleus terus membesar membentuk vesikel germinal. Jika sel folikular hanya terdiri dari sel selapis kubus, maka folikelnya disebut folikel primer unilaminar. Folikel primer multilaminar akan terbentuk bila sel folikularnya terdiri dari sel kubus berlapis yang disebut sebagai sel granulosa. Pada folikel ini juga mulai terbentuk zona pelusida. Zona pelusida merupakan substansi amorf yang memisahkan antara oosit dan sel folikular. Zona pelusida mengandung glikoprotein ZP1, ZP2,ZP3 dari oosit. Sel stroma,akan membentuk dua 128 H o r m o n r e p r o d u k s i

lapisan yaitu teka interna dan teka eksterna. Teka interna merupakan lapisan kaya akan pembuluh darah dan mampu memproduksi androstenedion (yang nantinya oleh sel granulosa akan diubah menjadi estradiol). Teka eksterna merupakan lapisan jaringan ikat fibrosa, yang terletak di bagian luar folikel. Folikel Sekunder (Antral) berdiameter kurang lebih 200 µm, namun ukuran oosit tetap konstan. Pada tahap ini terjadi proliferasi sel granulosa akibat pengaruh FSH. Ruang interseluler sel granulosa akan mulai terisi cairan (liquor folliculi). Liquor folliculi berisi glikosaminoglikan, steroid binding protein, progesteron, estradiol, inhibin, folliostatin, dan aktivin. Liquor folliculli jumlahnya akan terus bertambah hingga akhirnya terbentuk ruang tunggal yang disebut antrum. Pada tepi antrum, terdapat sekelompok sel granulosa yang mengelilingi oosit membentuk kumulus ooforus. Selapis sel granulosa pada kumulus ooforus yang langsung mengelilingi oosit primer disebut korona radiata. Pada akhir tahapan, sel stroma akan membesar. Kebanyakan folikel akan mengalami atresia, namun sel granulosanya tdk mati. Sel granulosa tersebut akan membentuk kelenjar interstitial yang mensekresi androgen. Folikel Matang (Folikel Graaf) berdiameter kurang lebih kurang lebih 2,5 cm. Liquor folliculli semakin banyak, sehingga kumulus ooforus seolah-olah lepas dari membran basal. Ovulasi terjadi pada kurang lebih hari ke-14 siklus menstruasi. Folikel de Graaf dan folikel sekunder terus 129 H o r m o n r e p r o d u k s i

mensekresi estrogen, sehingga kadar estrogen naik. Naiknya kadar estrogen akan menyebabkan feed back negatif FSH yg dikeluarkan pituitari anterior dan aliran LH tiba-tiba dari pituitari anterior. Aliran darah ke ovarium dan kapiler teka eksterna meningkat, yang mengakibatkan plasma keluar sehingga terjadi edema. Histamin, prostaglandin dan kolagenase kemudian dilepaskan. Aliran LH juga menyebabkan 0osit primer folikel Graaf menyelesaikan meiosis I sehingga membentuk oosit sekunder dan badan polar I. Oosit sekunder masuk meiosis II, berhenti pada metafase. Oosit sekunder dan sel folikular kemudian diovulasikan. Sisa folikel Graaf akan membentuk korpus hemorhagicus yang kemudian akan membentuk korpus luteum. Korpus luteum terdiri dari sel lutein granulosa dan sel lutein teka. Sel lutein granulosa terletak di bagian tengah korpus luteum dan mencapai 80 % populasi sel. Sel lutein granulosa bentuknya cukup besar, berwarna pucat, dan mempunyai mikrovili. Sel ini mampu mensekresi progesterone dan mampun mengkonversi androgen menjadi estrogen. Sel lutein teka menyusun kurang lebih 20 % populasi sel. Sel ini terletak di daerah perifer korpus luteum. Sel lutein teka mampu mensekresi progesteron, estrogen, androgen. Progesteron dan estrogen akan menghambat LH dan FSH sehingga perkembangan folikel baru dan ovulasi sekunder tidak terjadi 130 H o r m o n r e p r o d u k s i

Bila seorang wanita tidak mengalami kehamilan, maka LH tidak ada dan korpus luteum dipertahankan hanya selama kurang lebih 14 hari. Korpus luteum akan berdegenerasi dan menjadi korpus luteum menstruasi. Bila seorang wanita mengalami hamil, maka HcG disekresi plasenta. Korpus luteum akan dipertahankam selama kurang lebih 3 bulan. Korpus luteum kehamilan berukuran besar, dengan diameter kurang lebih 5 cm, dan mensekresi hormone. Setelah masa kehamilan mencapai usia kurang lebih 4 bulan kehamilan, plasenta mulai sekresikan relaxin yang digunakan untuk melebarkan bukaan pelvis saat partus (Gartner & Hiatt, 2001: 461-473). 131 H o r m o n r e p r o d u k s i

Sajian :Ovarium kucing Pewarnaan: Hematoxylin Eosin Perbesaran: 4 x 10 Keterangan gambar: K : Korteks M : Medulla A : Folikel de Graaf 132 H o r m o n r e p r o d u k s i

Sajian :Ovarium kucing : Folikel de Graaf Pewarnaan : Hematoxylin Eosin Perbesaran : 10 x 10 Keterangan gambar: O : Oosit G : Sel-sel granulosa A : Antrum berisi liquor folliculli 133 H o r m o n r e p r o d u k s i

Sajian : Ovarium kucing: Korpus luteum Pewarnaan : Hematoxylin Eosin Perbesaran: 4 x 10 Keterangan gambar: K : Korpus luteum F : Folikel atresia 134 H o r m o n r e p r o d u k s i

6.8. Testis Sekresi Hormon Reproduksi Testis terletak di dalam skrotum. Pada masa fetal, testis berkembang dalam ruang abdomen atas, berhubungan dengan ginjal. Pada minggu terakhir masa gestasi, testis akan turun sampai ke skrotum. Peritoneum yang terikat membentuk tunika vaginalis yang menutupi testis kecuali sedikit bagian posterior, hal ini menyebabkan testis dapat bergerak bebas dalam skrotum. Bagian dalam testis dilapisi oleh jaringan ikat yang membentuk tunika albugenia. Tunika albugenia masuk ke dalam stroma testis membentuk septa. dan membagi testis menjadi kurang lebih 250 lobulus. Tiap lobulus berisi saluran yang disebut tubulus seminiferus. Tubulus seminiferus merupakan tempat terjadinya gametogenesis. Tubulus seminiferus mempunyai panjang kurang lebih 30-70 cm, dengan diameter 150-250 µm. terdapat 1000 tubulus pada kedua testis. Tubulus seminiferus berfungsi memproduksi spermatozoa. Tubulus seminiferus terbungkus oleh kapsula fibrosa yang dibatasi oleh 4-5 lapis epitel germinal. Epitel germinal terdiri dari 2 tipe sel yaitu sel spermatogenik dan sel penyokong (sel Sertoli). Sel spermatogenik (sel seks) terdiri atas 5 tipe sel yaitu spermatogonia, spermatosit primer, spermatosit sekunder, spermatid, dan spermatozoa. Sel penyokong (Sel Sertoli) mempunyai banyak fungsi diantaranya adalah: melindungi dan memberi makan 135 H o r m o n r e p r o d u k s i

spermatozoa, fagositosis sitoplasma yang dibuang selama spermiogenesis, membentuk sawar darah-testis dengan membentuk zonula occludentes diantara sel Sertoli yang berdekatan sehingga mengisolasi ruang adluminal dari jaringan ikat yang pada akhirnya membentuk proteksi gamet yang berkembang dari sistem imun, sintesis Androgen Binding Protein (ABP) yang mengikat testosterone, selama embryogenesis, mensintesis Antimullerian Hormone yang mencegah pembentukkan duktus mullerian (prekursor sistem reproduksi wanita), sekresi hormon inhibin (menghambat pengeluaran FSH), sekresi medium kaya fruktosa untuk nutrisi & transport spermatozoa, sintesis testicular transferrin (apoprotein yang menangkap besi dari serum transferin untuk pematangan gamet) Tubulus seminiferus terpisah satu sama lain melalui jaringan ikat. Pada jaringan ikat terdapat sel Interstitial (Sel Leydig). Sel Leydig berbentuk bulat dan besar. Sel ini mempunyai sitoplasma eosinofilik dan droplet lemak. Pada individu yang sudah tua terdapat pigmen lipokrom & kristal (Reinke). Sel Leydig berfungsi mensekresi testosteron yang akan membentuk karakteristik sekunder pria (Gartner & Hiatt, 2001: 487-508). Fungsi organ, testis terutama berfungsi untuk spermatogenesis. Spermatogenesis adalah proses diferensiasi sel seks menjadi spermatozoa. Terjadinya spermatogenesis dapat dipengaruhi oleh testosterone dan FSH (dari pituitari anterior). Mula-mula LH ( dari pituitari anterior) berikatan dengan reseptor LH sel Leydig. Hal ini akan menyebabkan 136 H o r m o n r e p r o d u k s i

aktivasi adenilat siklase dan pembentukan camp. Terjadi aktivasi protein kinase sel Leydig dan aktivasi kolesterol esterase akan mengakibatkan kolesterol dikonversi menjadi testosterone. Ketika kadar testosteron darah tidak cukup untuk mempertahankan spermatogenesis, maka FSH menginduksi sel Sertoli untuk mengeluarkan Androgen Binding Protein (ABP) sehingga kadar testosteron akan naik. Pengeluaran LH dihambat oleh tingginya kadar testosterone, sedangkan pengeluaran FSH dihambat oleh inhibin. Hal ini menjadi feedback negatif pengeluaran GnRH sehingga menurunkan tingkat spermiogenesis (Gartner & Hiatt 2001: 487-508). 137 H o r m o n r e p r o d u k s i

Sajian : Testis Pewarnaan : Hematoxylin Eosin Perbesaran: 4 x 10 Keterangan gambar: T:Tubulus seminiferus I : Jaringa ikat P: Pembuluh darah 138 H o r m o n r e p r o d u k s i

Sajian : Testis Pewarnaan : Hematoxylin Eosin Perbesaran : 10 x 10 Keterangan gambar: T: Tubulus seminiferus I: Jaringan ikat dengan Sel Interstitial (Leydig) 139 H o r m o n r e p r o d u k s i