BAB I. PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Hipertensi merupakan penyakit yang ditandai dengan peningkatan tekanan darah sistolik lebih atau sama dengan 140 mmhg atau tekanan darah diastolik lebih atau sama dengan 90 mmhg (Chobanian et al., 2003). Hipertensi merupakan proses progresi dari pre-hipertensi yaitu tekanan darah sistolik 120 sampai dengan 139 mmhg atau tekanan darah diastolik 80 sampai dengan 89 mmhg akibat akumulasi beberapa faktor risiko. Pre-hipertensi memiliki beberapa faktor risiko kardiovaskuler yang menetap, dan dapat berkembang menjadi hipertensi beberapa tahun kemudian (Li et al., 2008). Kriteria pre-hipertensi menunjukkan adanya peningkatan risiko penyakit kardiovaskuler seiring dengan peningkatan tekanan darah. Individu normotensi mempunyai risiko terjadinya hipertensi sebesar 90% saat berusia 55 tahun (Chobanian et al., 2003). Pre-hipertensi merupakan masalah kesehatan dengan prevalensi sekitar 31-37% pada populasi dewasa di Amerika Serikat. Berdasarkan The Third National Health and National Examination Survey (NHANES-III tahun 1999-2000), prevalensi pre-hipertensi adalah sebesar 31% tanpa perbedaan ras/etnik. Kejadian pre-hipertensi pria lebih sering dibandingkan wanita (40% dibanding 23%). Prehipertensi memiliki kecenderungan 3 kali lipat untuk berkembang menjadi hipertensi dan 2 kali lipat mengalami penyakit kardiovaskuler dibanding normotensi dengan tekanan darah sistolik kurang dari 120 mmhg dan diastolik kurang dari 80 mmhg (Egan et al., 2008). 1
2 Hipertensi disebabkan oleh multifaktorial karena melibatkan peran faktor risiko non genetik (faktor lingkungan) yang terjadi secara bersama-sama (common underlying risk factor) atau faktor genetik atau interaksi antara keduanya (Freitas et al., 2007). Faktor risiko hipertensi yang dapat di kendalikan antara lain asupan natrium tinggi, kurang aktifitas fisik, obesitas, merokok, dan konsumsi alkohol sedangkan faktor risiko yang tidak dapat di kendalikan meliputi penambahan umur, jenis kelamin, dan riwayat penyakit hipertensi pada keluarga atau genetik (Lawrence et al., 2006; Ester et al., 2004). Polimorfisme gen berperan dalam kejadian hipertensi familial, yaitu individu hipertensi dengan riwayat keluarga menderita hipertensi (Taittomen et al., 1999). Individu yang memiliki riwayat keluarga hipertensi lebih berisiko untuk menderita hipertensi dibanding individu yang tidak memiliki riwayat keluarga hipertensi (Sundari et al., 2013). Beberapa polimorfisme gen yang berkaitan dengan hipertensi antara lain gen yang mengkode komponen Reninangiotensin-aldosteron system (RAAS). Sistem RAAS berperan penting dalam pengaturan tekanan darah (Freitas et al., 2007). Gen RAAS adalah kandidat gen yang paling atraktif. Salah satu polimorfisme gen RAAS yang berkaitan dengan hipertensi adalah gen aldosterone synthase yang merupakan gen penyandi aldosteron sintase (White & Slutsker, 1995). Saat ini, ada tiga varian polimorfik gen aldosterone synthase yang sudah diidentifikasi yaitu -344T/C pada daerah promoter, mutasi pada intron 2 dan K173R pada ekson 3 (Brand et al., 1998; Tamaki et al., 1996; White & Slutsker, 1995). Polimorfisme -344T/C terjadi pada bagian promoter gen aldosterone
3 synthase. Alel polimorfisme -344T/C berikatan dengan putative binding site steroidogenic transcription factor-1 (SF-1) akan mempengaruhi aktivitas bagian promoter sehingga mempengaruhi fungsi dan dapat mengubah ekspresi gen aldosterone synthase (Hlubocka et al., 2009; Tsukada et al., 2002). Penelitian polimorfisme -344T/C gen aldosterone synthase pada hipertensi esensial masih sering memberikan hasil yang kontroversial. Beberapa studi menunjukkan frekuensi alel T lebih tinggi pada hipertensi daripada normotensi. Hal tersebut serupa dengan penelitian case-control study oleh Hlubocka et al. (2009) bahwa subjek yang membawa alel T memiliki risiko lebih besar menderita hipertensi dibanding subjek yang membawa alel C dan frekuensi genotip CC dua kali lebih banyak didapatkan pada normotensi dibanding pasien hipertensi. Penelitian lain juga menemukan alel T lebih sering ditemukan pada subjek hipertensi (Kumar et al., 2003; Davies et al., 1999). Penelitian Rajan et al. (2010) di populasi Tamil India Selatan menunjukkan bahwa individu dengan genotip TT secara signifikan lebih banyak ditemukan pada pasien hipertensi dibanding kontrol (OR: 1,8) dan alel T lebih banyak ditemukan pada pasien hipertensi dibanding kontrol. Penelitian Sundari et al. (2013) menunjukkan adanya polimorfisme bagian promoter gen aldosterone synthase varian -344T/C sebesar 8,3% pada pasien hipertensi esensial di wilayah pantai di Banyuwangi. Kerentanan genetik terhadap hipertensi esensial ditemukan pada individu dengan genotip homozigot TT tiga kali lebih banyak daripada genotip heterozigot TC baik di wilayah pantai maupun pegunungan. Genotip
4 homozigot TT ditemukan delapan kali lebih banyak daripada genotip homozigot CC di wilayah pantai. Beberapa penelitian lain menunjukkan hasil yang berbeda. Penelitian Kato et al. (2004) pada populasi Jepang menunjukkan tidak ada hubungan antara alel T dengan hipertensi. Penelitian pada populasi Jepang oleh Tamaki et al. (1999) menunjukkkan bahwa hipertensi berkaitan dengan alel C. Frekuensi genotip CC dan TC lebih banyak dijumpai pada kelompok hipertensi dibanding normotensi. Penelitian yang dilakukan oleh Tang et al. (2006) pada populasi minoritas Hani dan Yi di Cina menunjukkan bahwa alel C berhubungan dengan predisposisi genetik kejadian hipertensi. Penelitian tentang peran polimorfisme -344T/C gen aldosterone synthase terhadap kadar aldosteron masih kontroversial. Penelitian terhadap penderita hipertensi menunjukkan bahwa subjek dengan genotip TT menunjukkan kadar aldosteron lebih tinggi daripada genotip TC atau CC (Naoharu et al., 2007; Ichiro et al., 2006). Penelitian oleh Kumar et al. (2003) juga menemukan adanya keterkaitan antara kejadian hipertensi dan peningkatan kecepatan ekskresi aldosteron dalam urin. Penelitian Tamaki et al. (1999) menunjukkan hasil yang berbeda, yaitu pada populasi Jepang, subjek hipertensi dengan genotip TC dan CC memiliki nilai rasio aldosteron dan renin yang lebih tinggi daripada genotip TT. Aldosteron berperan dalam patogenesis hipertensi. Menurut Ikeda et al. (2012), aldosteron terlibat kuat dalam perkembangan hipertensi karena memiliki efek retensi natrium secara berlebihan. Tingginya kadar aldosteron akan meningkatkan reabsorbsi Na + dan air oleh sel epitel di nefron distal ginjal
5 sehingga meningkatkan volume plasma dan cardiac output yang selanjutnya akan mempengaruhi tingkat tekanan darah (Tamaki et al., 1999). Kadar aldosteron yang berlebihan juga ikut berperan dalam proses disfungsi endotel, inflamasi dan vascular remodelling, meningkatkan resistensi perifer serta mempengaruhi saraf simpatis pusat yang akhirnya dapat menginduksi timbulnya hipertensi (Tomaschitz et al., 2009). Produksi aldosteron meningkat akibat upregulating gen aldosterone synthase yang dipengaruhi oleh angiotensin II melalui reseptor aangiotensin I reseptor subtipe I (AT-1) (Tomaschitz et al., 2009). Angiotensin II beraksi pada zona glomerulus korteks adrenal untuk merangsang produksi aldosteron yang terjadi secara akut dalam beberapa menit. Produksi aldosteron secara akut melibatkan komponen perantara (intermediet) pada jalur steroidogenik atau jalur sintesis de novo dari kolesterol. Efek rangsangan kronik oleh angiotensin II menyebabkan hiperplasi dan hipertrofi zona glomerulus, peningkatan ekspresi aldosterone synthase dan berakibat terjadinya peningkatan sekresi aldosteron (Connell & Davies, 2005). Adanya polimorfisme aldosterone synthase meningkatkan ekspresi aldosteron sintase yang menyebabkan peningkatan produksi aldosteron sehingga kadar aldosteron dalam darah meningkat. Tingginya kadar aldosteron berkaitan dengan retensi natrium dan air oleh ginjal yang akhirnya akan meningkatkan tekanan darah (Tomaschitz et al., 2009; Tamaki et al., 1999).
6 Berdasarkan uraian tersebut, perlu dilakukan penelitian mengenai keterkaitan antara polimorfisme -344T/C gen aldosterone synthase dan kadar aldosteron pada individu dengan riwayat keluarga hipertensi. I.2. Perumusan Masalah Berdasarkan uraian pada latar belakang tersebut, maka permasalahan yang diajukan pada penelitian ini adalah: 1. Apakah terdapat polimorfisme -344T/C gen aldosterone synthase pada individu dengan riwayat keluarga hipertensi? 2. Apakah terdapat perbedaan frekuensi genotip TT, TC dan CC gen aldosterone synthase antara individu dengan riwayat keluarga hipertensi dan tanpa hipertensi? 3. Apakah terdapat perbedaan frekuensi alel T dan alel C gen aldosterone synthase antara individu dengan riwayat keluarga hipertensi dan tanpa hipertensi? 4. Apakah terdapat perbedaan rerata kadar aldosteron plasma antara individu dengan riwayat keluarga hipertensi dan tanpa hipertensi? 5. Apakah terdapat perbedaan rerata kadar aldosteron plasma di antara genotip pada subjek penelitian?
7 I.3. Tujuan Penelitian I.3.1. Tujuan Umum: Mengetahui ada tidaknya perbedaan polimorfisme -344T/C gen aldosterone synthase dan kadar aldosteron plasma antara individu dengan riwayat keluarga hipertensi dan tanpa hipertensi. I.3.2. Tujuan Khusus: 1. Mengkaji frekuensi polimorfisme -344T/C gen aldosterone synthase pada individu dengan riwayat hipertensi. 2. Mengkaji perbedaan frekuensi genotip TT, TC dan CC gen aldosterone synthase antara individu dengan riwayat keluarga hipertensi dan tanpa hipertensi. 3. Mengkaji perbedaan frekuensi alel T dan alel C gen CYP11B2 antara individu dengan riwayat keluarga hipertensi dan tanpa hipertensi. 4. Mengkaji perbedaan kadar aldosteron plasma antara individu dengan riwayat keluarga hipertensi dan tanpa hipertensi. 5. Mengkaji perbedaan kadar aldosteron plasma di antara genotip pada subjek penelitian. I.4. Keaslian Penelitian 1. Tang et al. (2006) melaporkan terdapat hubungan antara polimorfisme - 344T/C gen aldosterone synthase dengan hipertensi esensial di populasi minoritas Hani dan Yi di Cina. Individu yang membawa alel C secara
8 signifikan berkaitan dengan kejadian hipertensi esensial. Subjek hipertensi yang membawa alel C lebih banyak dibandingkan subjek normotensi dengan persentase 21,5% dibanding 13,9%. Frekuensi genotip TC+CC juga lebih tinggi pada subjek hipertensi dibandingkan subjek normotensi dengan persentase 39% dibanding 27,1%. 2. Tamaki et al. (1999) melaporkan bahwa terdapat hubungan antara polimorfisme -344T/C dengan hipertensi esensial di populasi Jepang. Individu dengan genotip TC+CC secara signifikan lebih banyak ditemukan pada pasien hipertensi dibanding normotensi (52,2% dibanding 43,2%). Subjek hipertensi dengan genotip TC dan CC memiliki nilai rasio aldosteron dan renin yang lebih tinggi daripada genotip TT. 3. Sundari et al. (2013) melakukan penelitian tentang faktor risiko non genetik dan polimorfisme bagian promoter gen aldosterone synthase -344T/C pada pasien hipertensi esensial di wilayah pantai dan pegunungan dengan hasil berupa adanya polimorfisme bagian promoter gen aldosterone synthase sebesar 8,3% ditunjukkan dengan genotip CC pada 2 pasien hipertensi esensial di wilayah pantai di Banyuwangi. Berdasarkan data diatas, penelitian ini berbeda dengan penelitian yang dilakukan sebelumnya karena subjek penelitian adalah individu normotensi dengan riwayat keluarga hipertensi dan penelitian ini mengkaji keterkaitan antara polimorfisme -344T/C gen aldosterone synthase dengan kadar aldosteron.
9 I.5. Manfaat Penelitian 1. Manfaat bagi peneliti: untuk pengembangan diri, melatih ketrampilan dan sebagai dasar pengetahuan untuk penelitian selanjutnya. 2. Manfaat bagi ilmu pengetahuan: memberikan sumbangan ilmu pengetahuan terutama bidang biokimia molekuler berkaitan dengan hipertensi. 3. Manfaat bagi masyarakat: memberikan informasi mengenai hubungan antara faktor genetik dengan kejadian hipertensi sehingga individu normotensi dan pre-hipertensi dapat melakukan tindakan pencegahan penyakit hipertensi.