BAB I PENDAHULUAN A. Latar belakang Diabetes mellitus merupakan gangguan metabolik kronik yang terjadi ketika pankreas memproduksi insulin cukup atau ketika tubuh tidak dapat secara efektif menggunakan insulin yang dihasilkannya. Diabetes mellitus digolongkan menjadi 2 yaitu diabetes mellitus tipe 1 (insulin dependent) dan diabetes mellitus tipe 2 (non-insulin dependent). Hiperglikemia merupakan efek umum dari kondisi diabetes mellitus yang tidak terkendali. Diabetes mellitus juga menyebabkan kerusakan serius pada banyak sistem tubuh, terutama saraf dan pembuluh darah. Prevalensi kejadian diabetes mellitus menurut WHO yang pada tahun 2000 mencapai 171 juta diperkirakan akan meningkat dua kalinya pada tahun 2030 mencapai 366 juta, di mana 80 persennya terjadi di negara berkembang. Data WHO menyebutkan kejadian diabetes mellitus di Indonesia 8,246 juta pada tahun 2000 diperkirakan mencapai 21,257 juta pada tahun 2030 dan menduduki urutan ketiga setelah India dan Bangladesh dikawasan asia. Federasi Diabetes Internasional memprediksi sedikitnya 1 dari 10 orang dewasa akan menderita diabetes di tahun 2030. Hampir 90 % diabetes mellitus didominasi oleh diabetes mellitus tipe 2 dan sebagian besar disebabkan kondisi obesitas. Diabetes mellitus tipe 2 resisten insulin merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan kondisi obesitas (hiperlipidemia) mengakibatkan gangguan sinyal translokasi protein GLUT-4 1
2 pada membran sel otot menyebabkan desentisisasi jaringan otot dan lemak terhadap insulin. Kondisi ini dapat memicu hiperglikemia dan hiperinsulinemia (Choi et al., 2001; Qin et al., 2004). Penggunaan obat tradisional sebagai sebagai terapi alternatif maupun terapi komplementer antidiabetes sedang berkembang. Herba sambiloto (Andrographis paniculata (Burm. f) Nees.) dan herba pegagan (Centella asiatica (L.) Urban) merupakan tanaman obat unggulan yang sedang dikembangkan sebagai obat tradisional salah satunya sebagai antidiabetes. Herba sambiloto secara ilmiah dapat digunakan sebagai antioksidan, antidiabetes, antifertilitas, antihiv, antiinfluenza, antiintraperitoneal adhesion, antimalaria, antidiare, hepatoprotektif, kholeretik, dan kholekinetik. Kandungan zat aktif utama dalam herba sambiloto yaitu andrografolid bertanggung jawab terhadap aktivitas farmakologi (Widyawati, 2007; Niranjan et al., 2010) dan berkhasiat sebagai antidiabetes (Subramanian et al., 2008). Triterpenoid (asiatikosida, madekasosida, dan asam asiatik) merupakan komponen utama herba pegagan banyak digunakan dalam pengobatan. Penggunaan triterpenoid secara oral dan topikal pada tikus meningkatkan produksi kolagen, protein, dan hexosamin. Penggunaan 30 mg triterpenoid sebanyak 2 kali dalam sehari selama 3 bulan mempercepat penyembuhan luka. Jus segar herba pegagan 200-600 mg/kg sebanyak 2 kali sehari dapat digunakan untuk perlindungan terhadap gastric ulcer. Triterpenoid juga terbukti secara klinis pada kasus hipertensi angiopati, keloid dan scar, anxiety, venous insufficiency, echolucency in carotid and femoral plaques, airline
3 flight microangiopathy, eczema, leprosy, psoriasis, dan antidiabetik (Anonim, 2007; Chauhan et al., 2010). Ekstrak etanol herba sambiloto mempunyai efek menurunkan glukosa darah pada mencit diabetes yang diinduksi dengan aloksan. Efek yang meningkat dengan peningkatan dosis pada kisaran dosis yang diberikan (0,5-2,0 g/kg BB). Kandungan andrografolid berperan dalam perbaikan sel-sel β-insulai Langerhans dan meningkatkan sekresi insulin (Yulinah et al., 2001; Hosain et al., 2007). Andrografolid dapat mengaktifkan α1-ars yang meningkatkan sekresi β-endorfin yang dapat merangsang opioid Μ-reseptor untuk mengurangi glukoneogenesis hepatik dan meningkatkan penyerapan glukosa dalam otot soleus (meningkatkan ekspresi GLUT 4), mengakibatkan penurunan plasma glukosa tikus diabetes tipe 1 yang diinduksi oleh streptozotosin (Yu et al., 2008; Ahmad et al., 2007; Akbar, 2011; Nugroho et al., 2012). Ekstrak etanol 20% dalam dosis 50, 500, dan 1000 mg/kg BB dan ekstrak etanol 95% herba sambiloto dengan dosis 500 dan 1000 mg/kg BB selama 21 hari dapat menurunkan kadar glukosa serum tikus DM tipe 2 yang diinduksi menggunakan nikotinamida dan streptozotosin. Pemberian tersebut juga menurunkan kadar kolesterol, trigliserida, dan asam lemak bebas dalam serum. Herba sambiloto diperkirakan meningkatkan kadar glutation S hidroksilase (GSH), glutation S transferase (GST), dan glutation reduktase (GR) hati sehingga dapat berfungsi sebagai antioksidatif. Pemberian ekstrak diperkirakan menekan glukoneogenesis dan glikogenesis dan seterusnya meningkatkan glikolisis dan glikogenesis. Pemberian ekstrak etanol 95% herba sambiloto dengan dosis 500 dan 1000 mg/kg BB selama 30 hari dapat meningkatkan sensitivitas insulin pada
4 tikus resisten insulin yang diinduksi dengan diet lemak dan streptozotosin (Subramanian, 2009). Ekstrak air herba sambiloto menunjukkan efek hipoglikemik secara signifikan pada kelinci dengan dosis 10 mg/kg BB yang diinduksi glukosa secara per oral (2 mg/kg BB) dengan mekanisme mencegah absorpsi glukosa dari usus (Widyawati, 2007). Herba pegagan digunakan sebagai diet terapi antihiperglikemi di India. WHO juga merekomendasikan herba pegagan sebagai obat herbal terapi diabetes mellitus. Herba pegagan dapat mengendalikan kondisi hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia sebagai komplikasi dari diabetes mellitus. Herba pegagan meningkatkan uptake glucose dengan meningkatkan respon reseptor insulin sehingga dapat digunakan untuk diabetes mellitus tipe 2 (Vohra et al., 2011; Brinkhaus et al., 2000). Fraksi total triterpenoid herba pegagan dapat digunakan sebagai obat diabetes mikroangiopati dengan meningkatkan mikrosirkulasi dan menurunkan permeabilitas kapiler (Jamil et al., 2007; Anonim 2007). Ekstrak etanol dan ekstrak metanol dari herba pegagan dengan dosis 250 mg/kg BB menunjukkan hasil yang signifikan sebagai antidiabetes pada tikus wistar jantan yang terinduksi aloxan (secara i.p. 120 mg/kg BB) sebesar 48% dan 30%. Aktivitas antidiabetes dimungkinkan karena herba pegagan meningkatkan sekresi pankreas atau dengan meningkatkan glucose uptake (Chauhan et al., 2010). Ekstrak etanol herba pegagan juga memiliki aktivitas antidiabetes dengan dosis 200 mg/kg BB pada tikus wistar jantan yang terinduksi streptozotosin (50 mg/kg BB) setara dengan glibenklamid sebesar 500 µg/kg BB. Pada dosis ini selain memiliki aktivitas antidiabetes juga mampu menurunkan berat badan hewan uji,
5 kadar urea, protein, total lipid, dan kolesterol darah (Gayathri et al., 2011). Berdasarkan penelitian Saryudi (2009), suspensi ekstrak etanol herba pegagan 0,01 g/kg BB, 0,5 g/kg BB, dan 1 g/kg BB masing-masing menyebabkan penurunan kadar glukosa darah sebesar 16,05%, 32,35%, dan 45,81%. Kapsul ekstrak herba pegagan efektif dalam proses penyembuhan luka dan mengurangi timbulnya bekas luka pada penderita diabetes dengan mekanisme menstimulasi protein kolagen dan menghambat pertumbuhan jaringan berlebih dari bekas luka (Paocharoen, 2010). Asiatikosida dapat digunakan sebagai antioksidan pada kondisi neuropati tikus diabetes dalam dosis 1 mg/kg BB (Thipkaew et al., 2012). Berdasarkan penelitian-penelitian yang melaporkan penggunaan ekstrak herba sambiloto dan herba pegagan sebagai antidiabetes dengan mekanismenya masing-masing mendasari dilakukan penelitian pengaruh kombinasi ekstrak terpurifikasi herba sambiloto dan herba pegagan terhadap kadar glukosa darah dan translokasi protein GLUT-4 pada tikus diabetes mellitus tipe 2 resisten insulin. Penelitian ini bertujuan untuk menilai efektivitas pemberian terapi kombinasi apakah semakin baik dengan bekerja secara sinergis yang akan berefek potensiasi yaitu kedua obat saling memperkuat khasiatnya ataukah efeknya semakin berkurang dibandingkan dengan penggunaan masing-masing ekstrak. Penggunaan ekstrak terpurifikasi bertujuan untuk mendapatkan zat aktif (andrografolid dan asiatikosida (komponen utama triterpenoid)) dalam kadar yang lebih besar dengan mengeleminasi zat ballast menggunakan beberapa jenis pelarut yang memiliki kepolaran yang berbeda. Parameter utama yang diukur meliputi data kuantitatif kadar glukosa darah dan data semi kuantitatif translokasi protein GLUT 4 pada sel
6 otot paha (soleus muscle). Hewan uji diabetes mellitus tipe 2 resisten insulin dibuat dengan pembebanan fruktosa dan pakan kaya lemak. Penetapan kondisi resisten insulin hewan uji digunakan 3 parameter meliputi kadar glukosa darah, uji kadar lemak (trigliserida, LDL, HDL, dan kolesterol), dan uji daya hipoglikemi glibenklamid. B. Rumusan masalah Banyak penelitian yang melaporkan penggunaan herba sambiloto (terutama andrografolid) dan herba pegagan sebagai antidiabetes mellitus serta belum ada yang melaporkan tentang pengaruh kombinasi ekstrak terpurifikasi dari herba sambiloto dengan herba pegagan terhadap kadar glukosa darah dan translokasi protein GLUT-4 pada tikus diabetes mellitus tipe 2 resisten insulin sehingga dirumuskan beberapa permasalahan sebagai berikut: 1. Apakah pengaruh kombinasi ekstrak terpurifikasi herba sambiloto dan herba pegagan terhadap kadar glukosa darah pada tikus diabetes mellitus tipe 2 resisten insulin lebih baik jika dibandingkan dengan pengaruh dari masingmasing ekstrak? 2. Apakah pengaruh kombinasi ekstrak terpurifikasi herba sambiloto dan herba pegagan terhadap translokasi protein GLUT-4 pada sel otot paha tikus diabetes mellitus tipe 2 resisten insulin lebih baik jika dibandingkan dengan pengaruh dari masing-masing ekstrak?
7 C. Manfaat Penelitian Hasil dari penelitian ini diharapkan dapat memberikan pilihan terapi bagi masyarakat terkait pengunaan obat herbal kombinasi ekstrak terpurifikasi herba sambiloto dan herba pegagan sebagai antidiabetes mellitus tipe 2 khususnya pada pasien resisten insulin dengan obesitas. D. Tujuan Penelitian Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui: 1. Pengaruh kombinasi ekstrak terpurifikasi herba sambiloto dan herba pegagan terhadap kadar glukosa darah pada tikus diabetes mellitus tipe 2 resisten insulin dibandingkan dengan pengaruh dari masing-masing ekstrak. 2. Pengaruh kombinasi ekstrak terpurifikasi herba sambiloto dan herba pegagan terhadap translokasi protein GLUT-4 sel otot paha tikus diabetes mellitus tipe 2 resisten insulin dibandingkan dengan pengaruh dari masing-masing ekstrak.