DAVID MARINTUA RAJA SILALAHI

NILAI DIAGNOSTIK DAN KORELASI RASIO NEUTROFIL-LIMFOSIT DENGAN SERUM PROCALCITONIN SEBAGAI BIOMARKER INFEKSI BAKTERI PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT ADAM MALIK TESIS DAVID MARINTUA RAJA SILALAHI 107114010 PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS DEPARTEMEN / SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA / RSUP H. ADAM MALIK M E D A N 2 0 1 5 1

NILAI DIAGNOSTIK DAN KORELASI RASIO NEUTROFIL-LIMFOSIT DENGAN SERUM PROCALCITONIN SEBAGAI BIOMARKER INFEKSI BAKTERI PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT ADAM MALIK TESIS DAVID MARINTUA RAJA SILALAHI 107114010 Pembimbing I : Prof.dr.Achsanuddin Hanafie, SpAn. KIC. KAO Pembimbing II : dr. Asmin Lubis, DAF, Sp.An, KAP KMN Untuk memperoleh gelar Magister Klinik di bidang Anestesiologi & Terapi Intensif/Mked (An) pada Fakultas Kedokteran PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS DEPARTEMEN / SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA / RSUP H. ADAM MALIK M E D A N 2 0 1 5 2

DAFTAR ISI KATA PENGANTAR i DAFTAR ISI iii DAFTAR GAMBAR vi DAFTAR TABEL viii DAFTAR LAMPIRAN ix DAFTAR SINGKATAN x RINGKASAN xi ABSTRACT xii BAB I PENDAHULUAN 1 1.1. Latar Belakang 1 1.1.1. Rumusan Masalah 4 1.2. Hipotesa 4 1.3. Tujuan Penelitian 4 1.4. Manfaat Penelitian 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 6 2.1. Sepsis 6 2.1.1. Epidemiologi 6 2.1.2 Definisi 7 2.1.3. Patofisiologi SIRS dan Sepsis 9 2.1.4 Proses imunologi pada sepsis 12 2.1.4.1 Peran neutrofil pada sepsis 12 2.1.4.2 Proses kerja neutrofil pada infeksi bakteri 14 2.1.5 Disfungsi imunologi pada sepsis 15 2.1.5.1 Disfungsi proses migrasi neutrofil menuju fokus infeksi 15 2.1.5.2 Limfositopenia pada sepsis 16 2.2 Biomarker infeksi bakteri 18 2.2.1 Peran Procalcitonin sebagai biomarker infeksi bakteri 18 2.2.1.1 Biosintesis Procalcitonin 18 2.2.1.2 Patofisiologi procalcitonin 19 2.2.1.3 Peran PCT dalam Diagnostik 21 2.2.2 Limfositopenia & rasio neutrofil-limfosit sebagai biomarker 25 infeksi bakteri. 2.2.2.1 Limfositopenia 26 2.2.2.2 Rasio neutrofil-limfosit 27 3

2.2.2.3 Kultur mikrobiologi 30 2.3 Efek kortikosteroid pada sistem imunitas 32 2.4 Kerangka Teori 34 2.5 Kerangka konsep 34 BAB III METODE PENELITIAN 35 28 3.1.Desain 35 3.2.Tempat danwaktu 35 3.2.1.Tempat 35 3.2.2.Waktu 35 3.3.Populasi dan Sampel 35 3.3.1.Populasi 35 3.3.2.Sampel 35 3.4.Kriteria inklusi & eksklusi 35 3.4.1. Kriteria inklusi 35 3.4.2.Kriteria eksklusi 36 3.5. Perkiraan besar sampel 36 3.6. AlatdanBahan 37 3.6.1.Alat 37 3.6.2.Bahan 37 3.7 Cara kerja 38 3.8. Kerangka Kerja 40 3.9. Identifikasi variabel 40 3.9.1.Variabel efek (baku emas) 40 3.9.2.Variabel prediktor 40 3.10. DefenisiOperasional 40 3.11. Rencana Manajemen dan Analisa Data 44 3.12. Masalah Etika 46 BAB IV HASIL PENELITIAN 47 BAB V PEMBAHASAN 64 BAB VI KESIMPULAN & SARAN 69 DAFTAR PUSTAKA 71 4

DAFTAR GAMBAR Gambar 1.Perbandingan insiden dan mortalitas sepsis berat dengan penyakit lain 6 Gambar 2. Respon inflamasi yang dinamik pada sepsis 10 Gambar 3. Respon inflamasi terhadap pengaktifan sel imun 11 Gambar 4. Proses pembentukan dan maturasi sel leukosit 13 Gambar 5. Proses aktifasi neutrofil dalam infeksi bakteri 13 Gambar 6 Kaskade proses disfungsi imunologi pada sepsis 15 Gambar 7. Struktur Procalcitonin 18 Gambar 8. Mekanisme sekresi Procalcitonin 19 Gambar 9. Peningkatan PCT pada hari 1&2 kasus trauma 22 Gambar 10Algoritma Antibiotik sesuai Procalcitonin 24 Gambar 11. Grafik boxplot perbedaan kadar leukosit berdasarkan kadar Procalcitonin 48 Gambar 12.Grafik boxplot perbedaan kadar neutrofil berdasarkan kadar procalcitonin 49 Gambar 13.Grafik boxplot perbedaan kadar limfosit berdasarkan kadar procalcitonin 50 Gambar 14.Grafik boxplot perbedaan rasio NL berdasarkan kadar procalcitonin 50 Gambar 15Grafik boxplot perbedaan skor APACHE II berdasarkan kadar procalcitonin 51 Gambar 16.Grafik boxplot perbedaan skor SOFA berdasarkan kadar procalcitonin 52 Gambar 17.Grafik boxplot perbedaan rasio NL berdasarkan derajat keparahan sepsis 53 Gambar 18.Grafik batang perbedaan derajat keparahan sepsis berdasarkan kadar procalcitonin 54 Gambar 19 Kurva ROC dari Rasio Neutrofil Limfosit dalam memprediksi infeksi bakteri pasien sepsis 54 5

Gambar 20. Kurva Sensitifitas dan spesifisitas rasio NL terhadap kadar serum procalcitonin 55 Gambar 21. Grafik Scatterplot korelasi neutrofil dan kadar serum procalcitonin 57 Gambar 22.Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan kadar serum procalcitonin 57 Gambar 23.Grafik boxplot perbedaan skor APACHE II berdasarkan rasio NL 58 Gambar 24.Grafik boxplot perbedaan skor SOFA berdasarkan rasio NL 59 Gambar 25. Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan derajat keparahan sepsis 60 Gambar 26. Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan Skor APACHE II 61 Gambar 27. Grafik Scatterplot korelasi procalcitonin dan Skor APACHE II 61 Gambar 28. Grafik Scatterplot korelasi rasio NL dan Skor SOFA 62 Gambar 29. Grafik Scatterplot korelasi procalcitonin dan Skor SOFA 63 6

DAFTAR TABEL Tabel 1. Definisi sepsis 7 Tabel 2. Definisi penyakit 7 Tabel 3. Sitokin/ mediator inflamasi 11 Tabel 4. Aplikasi Kadar PCT dalam Interpretasi Kuman pada Pasien Infeksi Saluran Nafas Bagian Bawah 24 Tabel 5 Diskriminasi bakteri patogen dan kontaminan pada hasil kultur mikrobiolo30 Tabel 6 Interpretasi diagnostik infeksi bakteri 32 Tabel 7. Dosis ekuivalen steroid 34 Tabel 8 Likelihood ratio 44 Tabel 9. Rencana uji diskriminasi serum procalcitonin dan rasio NL. 46 Tabel 10.Karakteristik umum 48 Tabel 11.Perbedaan Rerata Leukosit, Neutrofil, Limfosit, Rasio NL, APACHE II, SOFA berdasarkan Kadar Procalcitonin 49 Tabel 12.Perbedaan Rasio NL berdasarkan Derajat Keparahan 52 Tabel 13.Perbedaan Derajat Keparahan berdasarkan Kadar Procalcitonin 53 Tabel 14 Sensitifitas, spesifisitas, nilai prediktif positif dan negatif dari Rasio NL terhadap Kadar Serum Procalcitonin 56 Tabel 15 Korelasi Spearman Neutrofil, Limfosit, Rasio NL dengan Procalcitonin 56 Tabel 16. Perbedaan Rerata Skor APACHE II dan SOFA berdasarkan Rasio NL 58 Tabel 17.Korelasi Spearman Rasio N/L & Procalcitonin dengan Derajat Keparahan Sepsis, Skor APACHE II & Skor SOFA 59 7

DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Riwayat hidup peneliti 78 Lampiran 2. Jadwal Pertahapan Penelitian 79 Lampiran 3. Lembar Penjelasan Mengenai Penelitian 80 Lampiran 4. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan 81 Lampiran5 Lembar Observasi Pasien 82 Lampiran6 Rencana Anggaran Penelitian 84 Lampiran7 Persetujuan Komisi Etik FK USU 85 Lampiran8 Data sampel penelitian 86 8

DAFTAR SINGKATAN AIDS : Aquired Immunodeficiency Syndrome AMI : Acute Myocard Infarction. APACHE II : Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome AUC : Area Under the Curve CD3 : Cluster differentiation 3 CD-4 : Cluster differentiation 4 CD-8 : Cluster differentiation 8 CHF : Congestive Heart Failure CRP : C-Reactive Protein CT mrna : Calcitonin messenger RiboNucleicAcid DM : Diabetes Melitus ICU : Intensive Care Unit NLCR : Neutrophyl Lymphocyte Count Ratio NPP : Nilai Prediktif Positif NPN : Nilai prediktif Negatif PCR : Polymerase Chain Reaction PCT : Serum Procalcitonin PMN : Polimononuclear Rasio N/L : Rasio Neutrofil Limfosit RKP : Rasio Kemungkinan Positif RKN : Rasio Kemungkinan Negatif RSHAM : Rumah Sakit Haji Adam Malik ROC : Receiver Operating Characteristic SD : Standar deviasi SOFA : Sequential Organ Failure Assesment TB : Tuberculosa TNF : Tumor Necrosis Factor 9

RINGKASAN Latar belakang: Pencegahan komplikasi dari sepsis akibat infeksi bakteri meliputi identifikasi dini dan penanganan penyebab dan eradikasi terapi antibiotik. Identifikasi dini melalui biomarker yang murah, mudah dilakukan dan tersedia di banyak fasilitas kesehatan. Rasio Neutrofil limfosit merupakan biomarker klinis baru yang sedang di teliti disamping serum procalcitonin yang telah menjadi standar baku dalam diagnostik infeksi bakteri. Metode: Penelitian merupakan uji diagnostik desain potong lintang, mengikutsertakan 85 pasien yang diduga sepsis dan mencari perbedaan nilai rasio neutrofil limfosit pada 2 kelompok PCT 2 dan PCT<2 ng/ml serta korelasinya dengan serum procalcitonin. Hasil: Rasio N/L berbeda bermakna antar grup PCT 2 (15,99 ±12,02) dan PCT<2 ng/ml(6,85±4,67);p<0,0001. Nilai cut off untuk rasio N/L adalah 7,71, dengan sensitifitas 72,5% dan spesifisitas 71,1%.AUC 78,9%, namun korelasinya yang lemah(r=0,399) dengan serum procalcitonin. Kesimpulan rasio N/L belum dapat menjadi biomarker alternatif diagnostik infeksi bakteri pada pasien sepsis. Diperlukan penelitian dengan skala yang lebih luas untuk mengevaluasi manfaat biomarker yang menjanjikan ini. Kata kunci : bakteri; rasio neutrofil limfosit, sepsis, serum procalcitonin. 10

ABSTRACT Background: Prevention for bacterial sepsis complications include early identification, source control and antibiotic treatment. Identification through an ideal biomarker; inexpensive, easy to do and interpret, available in any healthcare facility. Neutrophyl Lymphocyte count ratio (NLCR) is a new promising clinical biomarker being studied, beside of serum procalcitonin as gold standard of bacterial infection diagnostic biomarker. Method: This research is a diagnostic test, cross-sectional design, conducted to 85 patient 18-60 years of age with clinically suspected sepsis and find differentiation of NLCR between grup PCT 2 and < 2ng/ml, also correlation with serum procalcitonin. Results: NLCR significantly different between group with PCT 2 (15,99 ±12,02) and PCT<2 ng/ml(6,85±4,67);p<0,0001. Cut-off value for NLCR 7,71, with sensitivity 72,5%, specificity 71,1%, AUC 78,9%, but weak correlated (r=0,399) to serum procalcitonin. Conclusion: NLCR has not yet become an alternative biomarker of bacterial sepsis. Large scale research are needed to evaluate effectiveness of this promising biomarker. 11

Key words : Bacterial, Neutrophyl Lymphocyte Count Ratio, Sepsis, Serum Procalcitonin KATA PENGANTAR Segala puji dan syukur kita ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Kuasa karena atas rahmat dan karunia-nya kepada saya sehingga saya dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran dan menyusun serta menyelesaikan penelitian ini sebagai salah satu syarat dalam penyelesaian pendidikan keahlian di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif. Pada kesempatan ini saya ingin menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada : Bapak Rektor, Bapak Dekan Fakultas Kedokteran yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Anestesiologi dan Terapi Intensif di universitas ini, Bapak Direktur RSUP H Adam Malik Medan, Direktur RSUD dr.pirngadi Medan, Direktur RS Haji Medan, Direktur Rumkit Kesdam Tingkat II Bukit Barisan dan yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas untuk belajar dan bekerja di lingkungan rumah sakit. Dengan penuh rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof.dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn KIC KAO sebagai Kepala Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU/RSUP H Adam Malik Medan. Terima kasih sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada dr.hasanul Arifin, SpAn, KAP, KIC sebagai Ketua Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif & Kepala Instalasi Terapi Intensif RSUP H.Adam Malik Medan, Dr.dr.Nazaruddin Umar, SpAn, KNA sebagai Sekretaris Departemen, dr.akhyar H. Nasution, SpAn, KAKV sebagai Sekretaris Program Studi. Terima kasih saya sampaikan kepada guru saya Prof.dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO yang juga sebagai pembimbing I penelitian ini, dr. Asmin Lubis,DAF, SpAn, KAP.KMN sebagai pembimbing II yang telah banyak memberikan bimbingan 12

dan masukan sehingga penelitian ini selesai. Terima kasih juga kepada dr.taufik Ashar, M.Kes, sebagai pembimbing statistik yang banyak membantu dalam penelitian ini khususnya dalam hal metodologi penelitian dan analisa statistik. Rasa hormat dan terima kasih kepada semua guru-guru kami, dr. A. Sani Parlaungan Nasution, SpAn, KIC, dr.chairul M. Mursin, SpAn, KAO, dr. Hasanul Arifin, SpAn, KAP,KIC, dr.asmin Lubis, DAF, SpAn, KAP, KMN, dr.akhyar H.Nasution, SpAn KAKV, dr.yutu Solihat, SpAn, KAKV, dr.ade Veronika, SpAn, KIC, Alm. dr.nadi Zaini, SpAn, dr.soejat Harto, SpAn, KAP, Alm. dr.muhammad AR, SpAn.KNA, dr.syamsul Bahri, SpAn, dr. Walman Sitohang, SpAn, dr.tumbur, SpAn, dr.ester Manurung SpAn, dr. Susi Sembiring, SpAn, dr.nugroho K.S, SpAn, dr. Dadik Wahyu Wijaya, SpAn, dr. M.Ihsan, SpAn,KMN, dr. Guido M.Solihin, SpAn, dr. Qadri F. Tanjung, SpAn, KAKV, dr.rommy F.Nadeak, SpAn yang telah banyak memberikan bimbingan baik secara teori dan keterampilan yang sangat bermanfaat bagi saya dikemudian hari. Ucapan syukur dan terima kasih yang tidak terhingga kepada kedua orang tua saya tercinta, Maraden Silalahi,Bsc dan drg.marintan Siagian yang dengan segala upaya telah mengasuh, membesarkan dan membimbing dengan penuh kasih sayang semenjak saya kecil hingga saya dewasa. Yang terhormat kedua mertua saya, dr.jenius Lumbantobing,SpOG dan Trianita br.malau,ba yang telah memberikan dorongan semangat kepada saya sehingga tesis ini dapat selesai. Terima kasih kepada istriku, dr. Marissa Jentri Lumbantobing dan anakku tercinta,william Alvaro Gavriel atas doa, dukungan, pengorbanan, kesabaran dan kesetiaannya mendampingiku selama pendidikan spesialis dan dalam menyelesaikan tesis ini. Yang tercinta teman-teman sejawat peserta pendidikan keahlian Anestesiologi dan Terapi Intensif dan teman-teman yang lain yang tidak bisa saya sebutkan namanya sehingga terjalin persaudaraan yang erat diantara kita. Terima kasih kepada temanteman residen ilmu bedah, ilmu penyakit dalam, ilmu penyakit paru dan bidang ilmu kedokteran lainnya yang banyak berhubungan dengan bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif. Terima kasih kepada rekan-rekan kerja perawat dan penata Anestesiologi, 13

perawat ICU dan perawat lainnya yang banyak berhubungan dengan kami. Terima kasih juga kepada seluruh pasien dan keluarganya sebagai guru kedua kami dalam menempuh pendidikan spesialis ini. Mudah-mudahan ilmu yang didapat, bermanfaat sebanyak-banyaknya untuk masyarakat. April 2015 dr. David Marintua Raja Silalahi 14

LEMBAR PENGESAHAN Judul : Nilai Diagnostik dan Korelasi Rasio Neutrofil-Limfosit dengan Serum Procalcitonin sebagai Biomarker Infeksi Bakteri Pasien Sepsis di Rumah Sakit Umum Pusat Adam Malik Nama Mahasiswa : David Marintua Raja Silalahi NIM : 107114010 Program : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Anestesiologi dan Terapi Intensif Menyetujui, Komisi Pembimbing Pembimbing I Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, Sp.An KIC KAO NIP. 1952 0826 198102 1 001 Pembimbing II dr. Asmin Lubis, DAF, Sp.An, KAP KMN NIP 1953 0121 197902 1 001 Sekretaris Program Studi Program Magister Kedokteran Klinik FK USU Dekan Fakultas Kedokteran USU 15

dr. Murniati Manik, MSc, SpKK, SpGK NIP. 1953 0719 198003 2 001 Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD, KGEH NIP. 1954 0220 198011 1 001 Telah diuji pada Tanggal : 10 April 2015 Penguji Tesis : Penguji I Penguji II dr. Hasanul Arifin, SpAn, KAP KIC NIP. 1951 0423 197902 1 003 dr. Soejat harto, SpAn. KAP NIP. 1955 0506 198611 1 001 Penguji III dr. Chairul M. Mursin Sp.An KAO Ketua Departemen / SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU - RSUP H. Adam Malik Medan Ketua Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU - RSUP H. Adam Malik Medan 16

Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO NIP. 1952 0826 198102 1 001 dr. Hasanul Arifin, SpAn, KAP, KIC NIP. 1951 0423 197902 1 003 Telah diuji pada tanggal : 10 Januari 2015 PANITIA PENGUJI TESIS 1. dr. Hasanul Arifin Sp.An, KAP, KIC 2. NIP. 1951 0423 197902 1 003 dr. Soejat harto, SpAn. KAP NIP. 1955 0506 198611 1 001 3. dr. Chairul Mursin, Sp.An KAO 17