AYU KETUT SURYA DEWI NIM:

TESIS PENGARUH SUPLEMENTASI SINBIOTIK DAN PREBIOTIK TERHADAP LAMA DIARE DAN FREKUENSI BUANG AIR BESAR PADA DIARE CAIR AKUT PADA ANAK : SUATU RANDOMIZED DOUBLE BLIND PLACEBO CONTROL CLINICAL TRIAL AYU KETUT SURYA DEWI NIM: 1114018203 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 i

PENGARUH SUPLEMENTASI SINBIOTIK DAN PREBIOTIK TERHADAP LAMA DIARE DAN FREKUENSI BUANG AIR BESAR PADA DIARE CAIR AKUT PADA ANAK : SUATU RANDOMIZED DOUBLE BLIND PLACEBO CONTROL CLINICAL TRIAL Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana AYU KETUT SURYA DEWI NIM: 1114018203 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 ii

Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 20 Juli 2016 Pembimbing I, Pembimbing II, dr. I Putu Gede Karyana, Sp.A(K) dr. IGN Made Suwarba, Sp.A(K) NIP.19650514 199703 1 002 NIP.19640722 199510 1 001 Mengetahui Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana, Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, MSc, Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A.Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 19580521 198503 1 002 NIP. 19590215 198510 2 001 iii

Tesis ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji pada Program Pascasarjana Univeritas Udayana pada Tanggal 20 Juli 2016 Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana No: 3272/UN 14.4/HK/2016 Tanggal 18 Juli 2016 Panitia Penguji Tesis adalah Ketua : dr. I Putu Gede Karyana, Sp.A(K) Anggota : 1. dr. IGN Made Suwarba, Sp.A(K) 2. dr. Eka Gunawijaya, Sp.A(K) 3. Prof. Dr.dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH 4. dr. IGN Sanjaya Putra, Sp.A(K) iv

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN UNIVERSITAS UDAYANA PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK Alamat :Sekretariat Pascasarjana Universitas Udayana Jl. Panglima Sudirman Denpasar, Bali Tel. 0361-7475076, 7425201.Fax.0361-246656, 223797.Email. csaam_fkunud@yahoo.com SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT Nama : dr. Ayu Ketut Surya Dewi NIM : 1114018203 Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine Degree) Judul : Pengaruh suplementai sinbiotik dan prebiotik terhadap lama diare dan frekuensi buang air besar pada diare cair akut pada anak: suatu randomized double blind placebo control clinical trial Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah tesis ini bebas plagiat. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang-undangan yang berlaku. Denpasar, 20 Juli 2016 Yang membuat pernyataan, Materai Rp. 6.000 (dr. Ayu Ketut Surya Dewi) v

UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-nya maka tesis yang berjudul Pengaruh Suplementasi Sinbiotik dan Prebiotik terhadap lama diare dan frekuensi BAB diare cair akut pada anak : suatu randomized double blind placebo control clinical trial dapat terselesaikan dengan baik. Penulis menyadari bahwa tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat, dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tesis ini tidak akan terlaksana dengan baik dan lancar. Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terima kasih yang setulus-tulusnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran (FK) Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I (PPDS I) di Universitas Udayana. Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr.a.a. Raka Sudewi, Sp.S(K), yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pascasarjana, Program Studi Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree). Ucapan terima kasih ini juga ditujukan kepada Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pascasarjana, Program Studi Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree). Tidak lupa pula penulis ucapkan terima kasih kepada PLH Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr I Nengah Kuning Atmaja, Sp.B(K) Trauma, KKL, FINACS, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak dan melakukan penelitian di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar. Tidak lupa pula penulis ucapkan terima kasih kepada Kepala Bagian/SMF Ilmu vi

Kesehatan Anak FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah, dr. Bagus Ngurah Putu Arhana, Sp.A(K), yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti PPDS I dan telah memberikan dukungan, semangat, serta bimbingan selama pendidikan. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah, dr. Ketut Suarta, Sp.A(K), yang telah memberikan kesempatan, bimbingan, dan dukungan sejak awal sampai akhir pendidikan penulis. Terima kasih karena telah menjadi orang tua selama penulis menjalani pendidikan PPDS I IKA. Ucapan terima kasih ini juga diberikan kepada Pembimbing akademik, dr. IGN Sanjaya Putra, Sp.A(K), yang senantiasa memberikan bimbingan, dukungan, dan arahan selama penulis mengikuti PPDS I di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah. Tak lupa pula penulis ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. I Putu Gede Karyana, Sp.A(K) sebagai pembimbing yang telah banyak memberikan bimbingan serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik. Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada dr. IGN Made Suwarba, Sp.A(K) dan Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH sebagai pembimbing yang telah memberikan bimbingan, saran, dorongan, serta telah meluangkan waktu dan pemikiran selama penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik. Demikian pula penulis sampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Eka Gunawijaya, Sp.A(K), dr. IGN Sanjaya Putra, Sp.A(K), Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH sebagai penguji yang telah memberikan banyak bimbingan dan asupan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini. Terima kasih pula penulis sampaikan kepada seluruh supervisor Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan, dukungan, dan bantuan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan. Ucapan terima kasih ini juga penulis sampaikan kepada seluruh staf Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan dan bantuan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan selain itu juga penulis ucapakan terimakasih kepada Rekan sejawat PPDS I vii

Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, atas pengertian, bantuan, dan kerjasama yang baik selama masa pendidikan dan pembuatan tesis penulis. Terima kasih yang sebesarbesarnya pula penulis ucapkan kepada dokter dan perawat RSUD Wangaya atas pengertian, bantuan, dan kerjasama yang baik selama pengambilan data tesis ini. Demikian pula penulis sampaikan ucapan terima kasih yang sebanyak-banyaknya kepada kedua orangtua (bapak I Gde Oka dan ibu Putu Kartika) yang dengan penuh kasih sayang membesarkan, mendidik, dan memberikan dukungan kepada penulis. Tak lupa pula penulis sampaikan terima kasih kepada Bagus Ngurah Brahmantara dan Ida Agung Puteri Acintyadevi, suami dan anak serta bapak dan ibu mertua penulis (dr. Bagus Ngurah Putu Arhana, Sp.A(K) dan dr. Pande Nyoman Srijoni, M.Kes) yang selalu memberikan dukungan dengan penuh cinta kasih kepada penulis dalam penyusunan tesis ini. Kepada semua pihak, sahabat, rekan paramedis, dan non paramedis yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu di sini, atas seluruh dukungan dan bantuan yang telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I IKA. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tesis ini jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati, penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam penulisan tesis ini. Sekiranya, penulis tetap mohon petunjuk untuk perbaikan supaya hasil yang tertuang dalam tesis ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan. Denpasar, Juli 2016 Ayu Ketut Surya Dewi viii

ABSTRAK PENGARUH SUPLEMENTASI SINBIOTIK DAN PREBIOTIK TERHADAP LAMA DIARE DAN FREKUENSI BAB PADA DIARE CAIR AKUT PADA ANAK : SUATU RANDOMIZED DOUBLE BLIND PLACEBO CONTROL CLINICAL TRIAL Diare merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas anak di Indonesia. Penggunaan probiotik adalah salah satu upaya memperpendek perjalanan diare disamping pemberian lima lintas diare dari WHO yaitu pemberian oralit hipoosmolar, zink, pemberian ASI dan nutrisi dilanjutkan, antibioti selektif dan edukasi keluarga. Probiotik berguna untuk memperbaiki ekologi intra intestinal melalui mekanisme kompetisi dan meningkatkan imunitas. Prebiotik merupakan bahan makanan yang tidak dicerrna yang merangsang pertumbuhan probiotik. Sinbiotik merupakan kombinasi dari probiotik dan prebiotik. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui manfaat suplementai sinbiotik dibandingkan prebiotik dan kontrol dalam menurunkan lama diare dan frekuensi buang air besar (BAB). Penelitian ini memakai rancangan uji klinik acak tersamar ganda (doubleblinded randomized clinical trial). Pada penelitian ini terdapat 3 kelompok yang disusun secara paralel. Sebanyak 96 subjek penelitian, dimasukkan ke kelompok sinbiotik, prebiotik dan kontrol, masing-masing 32 orang. Penderita diberikan 1 sachet setiap 24 jam, penderita di follow up sampai penderita dipulangkan. Hasil analisis bivariat didapatkan pemberian sinbiotik memperpendek lama diare dibandingkan prebiotik dan kontrol. Lama diare sinbiotik 60 (IQR 24) jam; prebiotik 78,5 (IQR 24)jam; kontrol 96 (IQR 24) jam dengan P<0,001 dan pemberian sinbiotik efektif menurunkan frekuensi BAB dibandingkan prebiotik dan kontrol dengan P<0,001. Analisis multivariat dengan Ancova didapatkan sinbiotik dapat menurunkan lama diare 30 jam dibandingkan kontrol dengan 95% CI 22,75 sampai 39,02 jam dengan P<0,001; sinbiotik menurunkan lama diare 12 jam dibandingkan prebiotik dengan 95% CI 3,60 sampai 20,4 jam dengan P=0,006 dan prebiotik menurunkan lama diare 18 jam dibandingkan kontrol dengan 95%CI 10,7 sampai 26,9 jam dengan P<0,001. Frekuensi diare menurun 1,4 kali dalam 24jam dibandingkan kontrol dengan 95% CI 0,7 sampai 2,15 dengan P<0,001 dan sinbiotik menurunkan frekuensi BAB 0,9 kali dalam 24 jam dibandingkan prebiotik dengan 95% CI 0,19 sampai 1,67 dengan P=0,014. Kata kunci: sinbiotik, probiotic, prebiotik, diare, anak ix

ABSTRACT EFFECT OF SINBIOTIK AND PREBIOTIK SUPLEMENTATION ON DURATION DIARRHEA AND FREQUENCY DEFECATION ON PEDIATRIC ACUTE WATERY DIARRHEA : A RANDOMIZED DOUBLE BLIND PLACEBO CONTROL CLINICAL TRIAL Diarrhea is one major cause of morbidity and mortality of children in Indonesia. The use of probiotics is one effort to shorten duration of diarrhea in apart treatment from world health organization as hipoosmolar oral solution salt, zinc, breastfeeding and nutrition continued, antibiotic selective and family education. Probiotics are useful for improving intra-intestinal ecology through competition mechanism and improve immunity. Prebiotics are food ingredients that do not digested that stimulate growth of probiotics. Sinbiotic is a combination of probiotics and prebiotics. This study was conducted to determine the benefits suplementation sinbiotic than prebiotics and control to reduce duration of diarrhea and frequency of defecation. The study design was double-blind randomized clinical trial. In this study, there are three groups that are arranged in parallel. A total of 96 subjects of research, put into groups sinbiotic, prebiotics and control, respectively 32 people. Patients are given 1 sachet every 24 hours, patients in follow-up until the patient is discharged. Bivariate analysis results sinbiotic reduced duration of diarrhea compared prebiotics and control. Median treatment with sinbiotic 60 (IQR 24) hours; prebiotic 78.5 (IQR 24) hours; control 96 (IQR 24) hours with P <0.001 and sinbiotic effectively reduced frequency defecation than prebiotics and control with P <0.001. Multivariate analysis with Ancova obtained sinbiotic can reduce duration of diarrhea 30 hours than the control with 95% CI 22.7 to 39.0 hours with P<0.001; sinbiotic reduced diarrhea 12 hours than prebiotic with 95% CI 3.60 to 20.4 hours with P = 0.006 and prebiotic decrease duration diarrhea 18 hours than control with 95% CI 10.7 to 26.9 hours with P<0.001. The frequency of diarrhea decreased 1.4 times in 24 hours compared to controls with 95% CI 0.7 to 2.15 with P<0.001 and sinbiotic decrease the frequency defecation 0.9 times in 24 hours compared prebiotic with 95% CI 0.19 to 1.67 with P = 0.014. Keywords: sinbiotic, probiotic, prebiotic, diarrhea, children x

DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM.i PRASYARAT GELAR.. ii LEMBAR PENGESAHAN....iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI... iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT...v UCAPAN TERIMA KASIH... vi ABSTRAK....ix ABSTRACT......x DAFTAR ISI.. xi DAFTAR TABEL.... xv DAFTAR GAMBAR...xvi DAFTAR LAMPIRAN. xix BAB I. PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang. 1 1.2 Rumusan masalah......6 1.3 Tujuan penelitian...7 1.4 Manfaat penelitian.....9 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diare 2.1.1 Definisi Diare..11 2.1.2 Penyebab diare...13 2.1.3 Patomekanisme diare.13 xi

2.1.4 Manifestasi Klinis diare.15 2.1.5 Dampak diare.....18 2.1.6 Faktor yang mempengaruhi durasi diare. 19 2.1.7 Tatalaksana diare......24 2.2 Mikroflora Usus 2.2.1 Mikroflora..... 25 2.2.2 Peranan flora usus...26 2.2.3 Gangguan flora normal..... 28 2.3 Probiotik 2.3.1 Definisi......29 2.3.2 Jenis probiotik.....30 2.3.3 Mekanisme kerja probiotik.....30 2.3.4 Manfaat probiotik.....35 2.4 Prebiotik 2.4.1 Definisi.....35 2.4.2 Mekanisme kerja prebiotik....36 2.4.3 Jenis prebiotik.....37 2.4.4 Manfaat prebiotik.........39 2.5 Sinbiotik......39 BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir......41 3.2 Konsep Penelitian....44 3.3 Hipotesis Penelitian........45 BAB IV. METODE PENELITIAN xii

4.1.Rancangan penelitian.........46 4.2 Pembutaan.......46 4.3 Lokasi dan waktu penelitian......47 4.4 Populasi penelitian..... 47 4.5 Sampel penelitian 4.5.1 Cara pemilihan sampel.......47 4.5.2 Kriteria Inklusi....... 47 4.5.3 Kriteria Eksklusi.......48 4.5.4 Perhitungan besar sampel.......48 4.5.5 Cara pengambilan subyek...... 50 4.6 Variabel penelitian 4.6.1 Variabel bebas....51 4.6.2 Variabel tergantung....51 4.6.3 Variabel kendali.....51 4.6.4 Definisi operasional variabel......51 4.7 Bahan dan alat.....55 4.8 Instrumen penelitian....56 4.9 Prosedur penelitian......57 4.10 Analisis data.....57 4.11 Alur penelitian... 59 4.12 Etika penelitian..... 60 BAB V. HASIL PENELITIAN 5.1 Karakteristik subjek penelititian...61 5.2 Gambaran karakteristik gejala berdasarkan kelompok penelitian. 63 5.3 Perbandingan lama diare sebelum dan sesudah terapi..64 xiii

5.4 Perbandingan efektivitas sinbiotik, prebiotik, kontrol.. 65 5.5 Faktor yang berpengaruh terhadap lama diare. 67 BAB VI. PEMBAHASAN... 69 BAB VII. KESIMPULAN DAN SARAN.. 74 DAFTAR PUSTAKA.. 75 LAMPIRAN......81 xiv

DAFTAR TABEL 1.1 Penelitian suplementasi probiotik terhadap durasi diare... 9 1.2 Penelitian suplementasi prebiotik terhadap durasi diare. 10 1.3 Penelitian suplementasi sinbiotik terhadap durasi diare.10 2.1 Penentuan derajat dehidrasi diare....16 2.2 Gejala khas diare oleh berbagai penyebab.. 17 2.3 Jenis-jenis probiotik..... 30 4.1 Teknik pengambilan sampel....50 5.1 Gambaran karakteristik subjek berdasarkan kelompok...63 5.2 Gambaran gejala subjek...64 5.3 Perbandingan lama diare pada sebelum dan sesudah terapi...64 5.4 Perbandingan lama diare antar kelompok...65 5.5 Perbandingan frekuensi diare sebelum dan sesudah terapi antar kelompok...66 5.6 Analisis multivariat efek perlakuan terhadap lama diare...67 5.7 Analisis multivariat efek perlakuan terhadap frekuensi diare.....68 xv

DAFTAR GAMBAR 2.1 Prevalensi diare...12 2.2 Komposisi mikroflora usus.26 2.3 Jumlah mikrobakteri berdasarkan usia... 27 2.4 Keseimbangan mikroflora usus......29 2.5 Mekanisme kerja probiotik.......32 2.6 Mekanisme kerja probiotik (aspek imunologis).. 33 2.7 Interaksi mikrobiota normal dan probiotik.....34 2.8 Kriteria prebiotik......36 2.9 Mekanisme kerja prebiotik......37 3.2 Konsep penelitian........44 4.1 Skema dasar penelitian uji klinis..... 46 5.1 Skema penelitian...61 5.2.Grafik Boxplot lama diare antar kelompok setelah terapi...66 5.3 Grafik median frekuensi BAB pada 24 jam dan 48 jam terapi....67 xvi

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG SINGKATAN WHO ASI URO UGD : World Health Organization : Air Susu Ibu : Upaya Rehidrasi Oral : Unit Gawat Darurat NSP4 : Nonstructural Protein 4 EPEC ETEC EIEC c-amp c-gmp NK CFU SIgA IDAI ORS FOS GOS LPS LTA mg : Enteropathogenic Escherichia Coli : Enterotoxigenic Escherichia Coli : Enteroinvasive Escherichia Coli : Cyclic Adenosine Monophosphate : Cyclic Guanosine Monophosphate : Natural Killer : Colony Forming Unit : Secretory Immunoglobulin A : Ikatan Dokter Anak Indonesia : Oral Rehydration Solution : Fructoologosacharida : Galactooligosacharida : Lipopolysaccharide : Lipoteichoic acid : Miligram xvii

kg BB BAB RSUP RSUD IK p MRS : Kilogram : Berat Badan : Buang Air Besar : Rumah Sakit Umum Pusat : Rumah Sakit Umum Daerah : Indek Kepercayaan : Probabilitas : Masuk Rumah Sakit LAMBANG > : lebih dari : lebih dari sama dengan < : kurang dari : kurang dari sama dengan + : positif ++ : positif banyak - : negatif % : persen xviii

DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1 Ethical clearance... 81 Lampiran 2 Ijin penelitian... 83 Lampiran 3 Lampiran 4 Lampiran 5 Lampiran 6 Persetujuan setelah penjelasan... Formulir seleksi subjek penelitian. Formulir follow up subjek penelitian.. Lampiran SPSS.. 85 88 90 91 xix