BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Masalah Inflamatory bowel disease (IBD) mewakili suatu kondisi inflamasi kronik usus yang idiopatik. IBD terdiri atas dua jenis penyakit, yaitu Crohn's disease (CD) dan kolitis ulserativa (KU). Patogenesis dari kedua penyakit ini masih belum sepenuhnya dipahami. Faktor genetik dan faktor lingkungan seperti bakteri usus dan perubahan permeabilitas usus memegang peranan penting dalam disregulasi imunitas usus yang menyebabkan trauma pada saluran cerna (Bernstein et al., 2009). KU merupakan bentuk yang paling sering ditemukan pada pasien IBD. KU adalah penyakit yang mengenai mukosa, dapat disembuhkan dan jarang terjadi komplikasi karena tingkat keparahan penyakit ini umumnya sedang. Insidensi KU di seluruh dunia mencapai 1,2-20,3 kasus per 100.000 orang per tahun, sedangkan insidensi CD hanya 0,03-15,6 kasus per 100.000 orang per tahun. Insidensi dan prevalensi dari IBD tertinggi didapatkan di Amerika dan Eropa Utara, sedangkan insidensi dan prevalensi terendah terdapat di Asia, akan tetapi berdasarkan data yang ada, terdapat peningkatan angka kejadian IBD di Asia. Hal ini berhubungan dengan keadaan lingkungan dan gaya hidup di negara barat yang dapat mencetuskan terjadinya IBD seperti, merokok, diet tinggi lemak, gula, stress, obat-obatan tertentu, dan tingginya status sosio-ekonomi (Danese & Fiocchi, 2011; da Silva et al., 2014). Data dari unit endoskopi pada beberapa rumah sakit di Jakarta didapatkan kasus IBD dengan diare kronik sebanyak 12,2%, IBD dengan hematochezia sebanyak 3,9%, IBD dengan nyeri perut sebanyak 2,8%, dan IBD dengan diare kronik, hematochezia dan nyeri perut sebanyak 25,9% (Rani et al., 2011). Patogenesis KU sering dikaitkan dengan adanya peningkatan mediator inflamasi, stress oksidatif, adanya ketidakseimbangan flora normal colon, abnormalitas glycosamionglicans pada mukosa usus, peningkatan permeabilitas 1
mukosa usus, dan peningkatan metilasi (Head & Jurenka., 2003). Pada CD, terdapat lesi genetik pada gen NOD2 yang mengaktivasi jalur nuclear factorkappa B (NF-ĸB) dan mitogen activated protein (MAP) sebagai respon terhadap peptidoglikan dari bakteri (Nagahori et al., 2010). NF-ĸB merupakan regulator sitokin dan kemokin pro inflamasi. Salah satu kemokin utamanya adalah interleukin 8 (IL-8) (Roebuck, 1999). Penelitian yang dilakukan Mahida et al, mengemukakan bahwa kadar IL-8 pada mukosa usus pasien KU lebih tinggi dibandingkan dengan pada pasien CD (Mahida et al., 1992). Peningkatan IL-8 sesuai dengan tingkat keparahan penyakit secara histopatologi (Mazzucchelli et al., 1994). IL-8 merupakan kemoatraktan utama pada CD dan KU (Mitsuyama et al., 1994; Banks et al., 2003; Atreya & Neurath, 2010). Brokoli (Brassica oleracea var. Italica) termasuk dalam famili Brassicaceae. Brokoli mengandung zat fitokimia tipikal yang merupakan senyawa mengandung sulfur seperti glucosinolate, dithiolthiones, senyawa indol, glucoraphanin, isothiocyanate, S-methyl cysteine sulfoxide, dan indole-3-carbinol. Sulforaphane (SFN) yang terdapat pada brokoli memiliki manfaat proteksi terhadap bakteri, kanker, dan diabetes. (Jahan et al., 2010). Penelitian di New Zealand menunjukkan konsumsi sayuran dari famili Brassicaceae memberikan dampak positif terhadap kesehatan seperti peningkatan sistem imun, kekuatan dan kesehatan tulang, juga efek anti inflamasi dan anti kanker terutama pada pasien dengan CD. Salah satu jenis sayuran dari famili Brassicaceae yang sering dikonsumsi adalah brokoli (Campbell et al., 2012). Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa pemberian brokoli kepada mencit dapat memberikan efek preventif terhadap induksi kolitis oleh DSS berupa perbaikan derajat diare dan clinical score (Khiong et al., 2011). SFN yang terkandung dalam brokoli dapat menurunkan konsentrasi sitokin proinflamasi yang dihasilkan oleh makrofag pada model mencit yang diinfeksi bakteri (Mueller et al,. 2013). Berdasarkan hal-hal di atas, penelitian ini dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui peranan sari kukusan brokoli dalam mengurangi reaksi inflamasi pada model mencit kolitis. 2
1.2 Identifikasi Masalah Berdasarkan latar belakang tersebut, dapat dirumuskan identifikasi masalah sebagai berikut: Apakah sari kukusan brokoli dapat menurunkan kadar IL-8 serum pada mencit model kolitis. 1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian Maksud penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh brokoli terhadap mencit model kolitis. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengukur kadar IL-8 serum pada mencit model kolitis yang diberi terapi sari kukusan brokoli 1.4 Manfaat Penelitian Manfaat akademik - Mengetahui manfaat pemberian brokoli pada kolitis ulserativa. - Menjadi dasar bagi penelitian selanjutnya. Manfaat praktis Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi tambahan referensi yang dapat digunakan sebagai terapi pendamping dalam pengobatan kolitis. 1.5 Kerangka Pemikiran KU adalah peradangan yang terjadi hanya pada usus besar dan kolon (Friedman, 2010). Komplikasi yang paling ditakuti dari KU adalah kanker dikarenakan kemungkinan terjadinya displasia pada daerah yang mengalami peradangan akibat kerusakan DNA dan instabilitas genom (Kumar et al., 2010). 3
Peranan kemokin dalam imunopatogenesis IBD telah diteliti sejak ekspresi IL-8 ditemukan pada biopsi rectum pasien IBD. Ekspresi IL-8 yang meningkat ini dikaitkan dengan keparahan inflamasi. Selain itu, terdapat korelasi antara ekspresi IL-8 dengan kadar IL-1B dan TNF-ɑ. Hal ini menunjukkan adanya keterlibatan IL-8 sebagai kemoaktraktan pada colon yang mengalami inflamasi (Atreya & Neurath., 2010). Mencit yang diinduksi dengan Dextran Sodium Sulfat (DSS) melalui air minum, dapat menyebabkan KU yang serupa dengan pada manusia. Mekanisme terjadinya inflamasi ini diduga karena kerusakan pada epitel mukosa usus sehingga terjadi pengeluaran sitokin-sitokin proinflamasi seperti IL-1, TNF-ɑ, IL-6, dan IL-8 (Chassaing et al.,2015). Glucoraphanine adalah glucosinolate yang terdapat dalam kadar tinggi pada sayuran Brokoli. Glucosinolate harus dihidrolisis secara enzimatik terlebih dahulu agar dapat mengaktifkan isothiocyanate. Sulphoraphane (SFN) adalah isothiocyanate aktif yang diproduksi ketika Glucoraphanine dihidrolisis oleh enzim myrozinase (Mithen, 2001). Pemberian SFN selama 7 hari sebelum menginduksi mencit menggunakan DSS, memperlihatkan penurunan kerusakan akibat reaksi inflamasi, baik secara colonoskopi maupun histopatologi. Efek kemopreventif SFN juga membantu menurunkan sejumlah sitokin pro inflamasi (Wagner et al., 2013). SFN telah diteliti memiliki efek anti inflamasi. SFN dapat berikatan dengan Nrf-2 sehingga terjadi pelepasan phase II enzyme dan diprodusi agen non toksik untuk menghambat proses inflamasi. Mekanisme anti inflamasi dari SFN juga berhubungan dengan penghambatan molekul sinyal pro-inflamasi NF-ĸB. Penelitian secara in vitro menunjukkan SFN mengurangi pengeluaran interleukin, dan TNF-ɑ melalui penghambatan langsung jalur NF-ĸB yang berfungsi dalam regulasi sitokin dan kemokin inflamasi (Kong et al., 2010; Khiong et al., 2011). Hingga saat ini belum ada penelitian yang menggunakan sari kukusan brokoli sebagai terapi KU. Berdasarkan pemaparan diatas, perlu dilakukan penelitian untuk mengetahui efek sari kukusan brokoli terhadap kadar IL-8 pada model mencit kolitis. 4
Gambar 1.1 Bagan kerangka Pemikiran 1.6 Hipotesis Sari kukusan brokoli menurunkan kadar IL-8 serum pada mencit model kolitis. 5