KADAR CANCER ANTIGEN-125 DAN HUMAN EPIDIDYMIS-4 LEBIH TINGGI PADA KANKER OVARIUM TIPE EPITELIAL DARIPADA TIPE NON EPITELIAL

TESIS KADAR CANCER ANTIGEN-125 DAN HUMAN EPIDIDYMIS-4 LEBIH TINGGI PADA KANKER OVARIUM TIPE EPITELIAL DARIPADA TIPE NON EPITELIAL BAGUS NGURAH BRAHMANTARA NIM : 1114038109 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 i

KADAR CANCER ANTIGEN-125 DAN HUMAN EPIDIDYMIS-4 LEBIH TINGGI PADA KANKER OVARIUM TIPE EPITELIAL DARIPADA TIPE NON EPITELIAL Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program PascaSarjana Universitas Udayana BAGUS NGURAH BRAHMANTARA NIM : 1114038109 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 ii

Lembar Persetujuan Pembimbing TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 4 OKTOBER 2016 Pembimbing I, Pembimbing II, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K) dr. Ketut Surya Negara, SpOG(K).,MARS NIP. 19530715 198003 1 009 NIP. 19670903 19970 3 001 Mengetahui Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Udayana Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,M.Sc,Sp.GK NIP. 19580521 198503 1 002 Prof.Dr.dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K) NIP. 19590215 198510 2 001 iii

Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji pada Program Pascasarjana Universitas Udayana pada Tanggal 4 Oktober 2016 Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana No.: 4811/UN14.4/HK/2016 Tanggal 29 September 2016 Panitia Penguji Tesis adalah: Ketua : Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K) Anggota : 1. dr. Ketut Surya Negara, SpOG(K).,MARS 2. Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd., FAACS. 3. Prof. Dr. dr. N Tigeh Suryadhi, MPH,Ph.D 4. Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro iv

Nama KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN UNIVERSITAS UDAYANA PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK Alamat: Sekretariat Pascasarjana Universitas Udayana. - Jl. Panglima Sudirman Denpasar Bali Tel. 0361-7475076,7425201.Fax 0361-246656, 223797.email. csaam_fkunud@yahoo.com SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT NIM : 1114038109 Program Studi Judul : dr. Bagus Ngurah Brahmantara : Magister Ilmu Biomedik (Combine-Degree) : Kadar Cancer Antigen-125 dan Human Epididimis-4 Lebih Tinggi pada Kanker Ovarium Tipe Epitelial daripada Tipe Non Epitelial Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang - undang yang berlaku. Denpasar, 4 Oktober 2016 Yang membuat pernyataan, (dr. Bagus Ngurah Brahmantara) v

UCAPAN TERIMA KASIH Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Ida Sanghyang Widi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-nya tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. Dengan selesainya tesis ini perkenankanlah kami mengucapkan terimakasih kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi dan Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi. Ketua Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG (K), atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan spesialis. Direktur Pasca Sarjana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang diberikan kepada kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik. Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Saraswati, M.Kes, atas segala fasilitas yang diberikan selama kami mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. Ketua Program Studi PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) atas segala bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti pendidikan spesialis dan penyelesaian tesis ini. Tidak lupa kami haturkan terimakasih kepada para pembimbing Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) dan dr. Ketut Surya Negara, Sp.OG (K)., MARS. atas segala bimbingannya mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Serta kepada Drs. Ketut Tunas, Msi selaku pembimbing vi

statistik. Para penguji, Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd, FAACS, Prof. Dr. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D dan Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro, atas segala kesempatannya menguji dan membimbing mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Seluruh Staf Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar atas segala pengetahuan dan bimbingan yang diberikan dalam menunjang penyelesaian tesis ini. Rekan-rekan sejawat dokter PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bantuan dan kerjasamanya sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar dan tesis ini dapat diselesaikan. Para bidan dan medis di lingkungan Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RSUP Sanglah Denpasar atas segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian sehingga tesis ini dapat diselesaikan. Terima kasih yang mendalam kepada orangtua, ibunda dr. Pande Nyoman Srijoni, M.Kes, ayahanda dr. Bagus Ngurah Putu Arhana, SpA(K) dan Adik dr. Bagus Ngurah Mahakrishna serta istri tercinta dr. Ayu Ketut Surya Dewi dan anak tercinta Ida Agung Puteri Acintyadevi yang selalu memberi dukungan moril maupun materiil selama masa pendidikan. Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberkati semua pihak yang telah dengan ikhlas membantu terselesainya tesis ini. Penulis vii

ABSTRAK KADAR CANCER ANTIGEN-125 DAN HUMAN EPIDIDYMIS-4 LEBIH TINGGI PADA KANKER OVARIUM TIPE EPITELIAL DARIPADA TIPE NON EPITELIAL Kanker ovarium merupakan penyebab ke-5 terbanyak dari kematian wanita yang disebabkan oleh kanker. Di Indonesia kanker ovarium menempati urutan ke empat dengan angka kejadian 15 kasus per 100.000 wanita. Cancer Antigen-125 (CA-125) menjadi tumor marker yang paling sering digunakan kendati memiliki spesifitas dan positive predictive value yang rendah. Penggunaan Human Epididimis-4 (HE-4) baik secara sendiri maupun dikombinasikan dengan CA-125 terbukti dapat meningkatkan akurasi dari skrining maupun pemantauan penyakit. Tujuan dari penelitian ini adalah Untuk mengetahui peranan CA-125 dan HE-4 sebagai biomarker pada mekanisme karsinogenesis kanker ovarium tipe epitelial dan non epitelial. Metode penelitian yang digunakan adalah cross sectional, dilaksanakan di RSUP Sanglah Denpasar pada tahun 2014. Jumlah sampel pada penelitian ini adalah 38 orang yang diambil secara consecutive dengan 34 sampel termasuk dalam kanker ovarium epitelial dan 4 sampel kanker ovarium non epitelial. Data kemudian diproses menggunakan SPSS dan didapatkan perbedaan bermakna kadar CA-125 antara kanker ovarium epitelial dan kanker ovarium non epitelial (p=0,040) serta didapatkan perbedaan bermakna kadar HE-4 antara kanker ovarium epitelial dan kanker ovarium non epitelial dengan uji t-independent (p=0,044) Kata Kunci: Kanker Ovarium tipe epitelial, non epitelial, CA-125, HE-4 viii

ABSTRACT CANCER ANTIGEN-125 AND HUMAN EPIDIDYMIS-4 LEVELS ON EPITELIAL OVARIAN CANCER HIGHER THAN NON EPITELIAL OVARIAN CANCER Ovarian cancer is the 5th largest cause of death among women due to cancer. In Indonesia, ovarian cancer ranks fourth with incidence rate of 15 cases per 100,000 women. Cancer Antigen 125 (CA-125) into a tumor marker most often used despite the specificity and positive predictive value is low. Use of Human epididymis-4 (HE-4), either alone or in combination with CA-125 is proven to improve the accuracy of screening and monitoring of diseases. The purpose of this study is to determine the difference between the levels of CA-125 and HE-4 on epitelial ovarian cancer stage I, stage II and stage III. The method used is cross sectional, held at Sanglah Hospital, Denpasar since 2014. The number of samples in this study were 38 people, consecutively taken with 34 samples were included in ephitelial ovarian cancer, 4 samples were included in non epitelial ovarian cancer. The data was processed using SPSS and found significant differences in the levels of CA-125 between ephitelial ovarian cancer and non epitelial ovarian cancer (p=0,040) and found significant differences in the levels of HE-4 between ephitelial ovarian cancer and non epitelial ovarian cancer using t-independent test (p=0,044). Keywords : Epitelial type ovarian carcinoma, non epitelial ovarian carcinoma, CA-125, HE-4 ix

DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM... i PRASYARAT GELAR... ii LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING... iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI... iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v UCAPAN TERIMA KASIH... vi ABSTRAK... viii DAFTAR ISI... x DAFTAR TABEL... xiii DAFTAR GAMBAR... xiv DAFTAR LAMPIRAN... xv DAFTAR SINGKATAN... xvi BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Rumusan Masalah... 4 1.3 Tujuan Penelitian... 4 1.4 Manfaat Penelitian... 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Kanker Ovarium... 6 2.1.1 Epidemiologi dan Klasifikasi.... 6 2.1.2 Faktor Risiko kanker Ovarium... 7 2.1.3 Patogenesis Kanker Ovarium.... 9 2.1.4 Klasifikasi Histologi Kanker Ovarium.... 11 2.1.5 Stadium Kanker Ovarium... 15 2.2 Tumor Marker... 17 2.2.1 Pengertian Tumor Marker... 17 2.3 CA-125... 18 2.3.1 Struktur CA-125.... 18 2.3.2 Peranan Klinis CA-125.... 19 x

2.3.3 CA-125 dan Kanker Ovarium... 20 2.4 Human Epididimis 4 (HE-4)... 21 2.4.1 Struktur Human Epididimis 4 (HE-4)... 22 2.4.2 Ekspresi HE-4 pada Kanker Ovarium... 23 2.4.3 HE-4 dan Kanker Ovarium... 24 BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir... 26 3.2 Konsep Penelitian... 28 3.3 Hipotesis Penelitian... 28 BAB IV METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian... 29 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian... 29 4.3 Populasi Penelitian... 30 4.4 Sampel Penelitian... 30 4.4.1 Kriteria Inklusi.... 30 4.4.2 Kriteria Eksklusi..... 30 4.4.3 Perhitungan Besarnya Sampel Penelitian... 31 4.4.4 Cara Pengambilan Sampel.... 31 4.5 Variabel Penelitian... 31 4.5.1 Identifikasi Variabel... 31 4.5.2 Definisi Operasional Variabel... 32 4.6 Alat Pengumpul Data... 33 4.7 Alur Penelitian... 33 4.8 Analisis Data.... 35 BAB V HASIL PENELITIAN 5.1 Distribusi Karakteristik Umur dan Paritas Pasien pada Kedua Kelompok.... 36 5.2 Perbedaan Kadar Ca-125 antara kanker Ovarium Tipe Epitel dengan Tipe non Epitel... 37 5.3 Perbedaan Kadar HE-4 antara Kanker Ovarium Tipe Epitel dengan Tipe Non Epitel... 37 xi

BAB VI PEMBAHASAN 6.1 Karakteristik Sampel Penelitian... 39 6.2 Perbedaan Kadar CA-125 dan HE 4 antara Kanker Ovarium Tipe Epitel dan Non Epitel... 40 BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan... 44 7.2 Saran... 44 DAFTAR PUSTAKA 45 xii

DAFTAR TABEL Halaman 2.1 Faktor Risiko Kanker Ovarium... 7 2.2 Klasifikasi Tumor Ovarium Menurut WHO...13 2.3 Kriteria Stadium Kanker Ovarium Menurut FIGO... 15 2.4 Kondisi yang Menyebabkan Peningkatan Kadar CA-125... 20 5.1 Distribusi karakteristik umur dan paritas pada kedua kelompok...36 5.2 Perbedaan kadar CA-125 antara kanker ovarium tipe epitelial dan tipe non epitelial...37 5.3 Perbedaan kadar HE-4 antara kanker ovarium tipe epitelial dan tipe non epitelial...38 xiii

DAFTAR GAMBAR Halaman 2.1 Pembagian Tumor Ovarium Menurut Sel Asalnya... 12 2.2 Struktur CA-125... 19 3.1 Konsep Penelitian... 28 4.1 Rancangan Penelitian... 29 4.2 Alur Penelitian... 34 xiv

DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1. Ethical Clearance... 48 Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian... 49 Lampiran 3. Penjelasan Penelitian... 50 Lampiran 4. Informed Consent... 52 Lampiran 5. Lembar Pengumpul Data... 54 Lampiran 6. Hasil Analisis Statistik... 55 Lampiran 7. Rancangan Biaya Penelitian... 57 xv

DAFTAR SINGKATAN BRCA : Breast Cancer Susceptibility Gene CA-125 : Cancer Antigen 125 cdna : Complementary Deoxyribonucleic acid DNA : Deoxyribonucleic acid EOC : Epitelial Ovarian Carcinoma FIGO : International Federation of Gynecology and Obstetrics HE-4 : Human epididymis protein-4 IL-8 : Interleukin 8 IMT : Indeks Massa Tubuh MSLN : Mesothelin MUC : Mucin RNA : Ribonucleic acid RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat RT-PCR : Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction SEA : Sperm protein, Enterokinase and Argine SLPI : Secretory Leucocyte Protease Inhibitor VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor WAP : Whey Acid Protein WFDC : Whey Acidic Four-Disulfide Core WHO : World Health Organization xvi