KANAL ION SEBAGAI TARGET AKSI OBAT YENI FARIDA S.FARM., M.SC.,APT

KANAL ION SEBAGAI TARGET AKSI OBAT YENI FARIDA S.FARM., M.SC.,APT

Kanal ion Peran penting kanal ion dalam sel adalah : 1. transport ion 2. pengaturan potensi listrik di membrane sel 3. signaling sel (kanal Ca ++ ) Kanal ion adalah komplels protein yang terdapat pada membran sel yang tersusun membentuk pori berfungsi untuk memfasilitasi difusi ion menyebrangi sel

Potensial sel dijaga oleh 1. Kanal ion Natrium 2. Kanal ion Kalium 3. Pompa Na+/K+ ATPase 4. Na+ / Ca++ exchanger Resting potensial 1. Intra sel lebih negatif daripada ekstra sel 2. Perbedaan potensial -60 sampai -80 mv 3. Ion natrium di luar sel 10x lebih banyak daripada yg didalam sel 4. Ion kalium di dalam sel 10x lebih banyak daripada yg diluar sel

Depolarisasi dan hiperpolarisasi Depolarisasi adalah berkurangnya polaritas pada membran sel antara intra dan ekstra sel yang terjadi karena masuknya ion Na + ke dalam sel Hiperpolarisasi adalah meningkatknya perbedaan polaritas (kompartemen di dalam sel menjadi semakin negatif) yang terjadi karena membukanya kanal K + secara berlebihan Depolarisasi menyebabkan membukanya kanal ion Na + yang lain untuk penerusan impuls saraf sepanjang akson Hiperpolarisasi menyebabkan penghantaran penerusan potensial aksi sehingga menghasilkan efek depresi SSP

Grafik Potensial aksi

Kanal ion berdasarkan cara teraktivasinya Ion teraktivasi voltase (voltage-gated ion channel) Kanal membuka saat depolarisasi dan menutup saat hiperpolarisasi. Contoh kanal ion K, Na dan Ca kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated ) Berespon terhadap molekul ligan spesifik, contoh reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor GABA Kanal ion teraktivasi molekul intrasel Bersepon terhadap molekul yang merupakan bagian proses signaling. Contoh second messengerca, camp, cgmp Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (stretch-activated channel) Berespon terhadap peregangan atau pengerutan membran Kanal ion terkait protein G (G-protein gated channel) Berespon jika protein G teraktivasi. Contoh reseptor asetilkolin muskarinik

Kanal ion K + Umumnya berperan sebagai kekuatan penstabil untuk repolarisasi dan resting potential. Berperan dalam proses signaling seluler yang mengatur : - pelepasan neurotransmitter - denyut jantung - pelepasan insulin - Eksitabilitas saraf - transport elektrolit epithelial - kontraksi otot polos - dan regulasi volume sel

Empat kelompok besar kanal K 1. Kanal K teraktivasi voltase (Kv) 2. Kanal K inward rectifier (K IR ) 3. Kanal K yang teraktivasi klasium (Kca) 4. Kanal K 2 porus (K 2P )

Kanal K sebagai target molekuler obat

Kanal ion Ca 2+ Terdiri dari subunit α1, α 2, β dan δ Kanal Ca teraktivasi voltase jalur masuk ion Ca mengatur proses intraselular sel seperti kontraksi, transkripsi gen, plastisitas sinaptik, pengeluaran hormone dan neurotransmitter. Ion Ca reticulum endoplasma (sel syaraf) dan reticulum sarcoplasma (sel otot) Keseimbangan kadar Ca dalam sel - pompa Ca-ATPase : memompa Ca keluar dari sitosol - pompa penukar Na + -Ca ++ : bekerja jika kadar Ca di sitosol 10x kadar normal

Tipe-tipe Kanal Ca L channels (L-type) Di otot polos, otot jantung, endokrin. Berperan dalam inisiasi kontraksi dan sekresi. Dapat diblok oleh antagonis Ca N channels (N-type) Di sel syaraf. Berperan pada pelepasan neurotrasmiter, menginisiasi transmisi saraf, memediasi masuknya Ca ke badan sel. Dapat diblok oleh toksin dari laba-laba P channels (P-type) Pertama kali ditemukan pada sel Purkinje. Sifat dan peran seperti Kanal N R channels (R-type) Memiliki kesamaan sifat dengan tipe N. Aktivasi membutuhkan depolarisasi yang kuat T channels (T-type) Tiny atau transient current. Dapat diaktivasi oleh depolarisasi kecil (Low voltage-activated)

Klasifikasi kanal ion Ca Jenis Kanal Arus Lokasi Antagonis Spesifik Fungsi Seluler Cav1.1 L Otot rangka Dihidropiridin, fenilalkilamin, benzotiazepin Cav1.2 L Otot jantung, sel endokrin, badan sel saraf dan dendrit proksimal Dihidropiridin, fenilalkilamin, benzotiazepin Eksitasi dan kontraksi Eksitasi-kontraksi, pelepasan hormone, regulasi transkripsi, integritas sinaptik Cav1.3 L Sel endokrin, badan sel saraf dan dendrit Dihidropiridin, fenilalkilamin, benzotiazepin Pelepasan hormone, regulasi transkripsi, integritas sinaptik Cav1.4 L Retina belum ada Pelepasan neurotransmitter dari sel bipolar Cav2.1 P/Q Ujung saraf dan dendrit ɷ-Agatoksin IVA Pelepasan neurotransmitter, masuknya Ca ke dendrit Cav2.2 N Ujung saraf dan dendrit ɷ-Conotoksin GVIA Pelepasan neurotransmitter, masuknya Ca ke dendrit Cav2.3 R Badan sel saraf dan dendrit SNX-482 Repetitive firing Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3 T Badan sel saraf dan dendrit dan sel otot jantung Tidak ada Picuan denyut jantung, picuan saraf berulang

Peran ion Ca dalam kontraksi otot

Kanal Na - bersifat selektif terhadap ion Na - banyak dijumpai pada sel saraf, sel otot, dan sel neuroendokrin - bertanggung jawab terhadap inisiasi dan propagasi - terdiri dari subunit α dan β1-4, subunit α membentuk porus untuk ekspresi fungsional, subunit β berperan dalam kinetika dan pembukaan kanal

Klasifikasi kanal Na Nama Lokasi Kecepatan Inaktivasi Penyakit Teerkait Nav1.1 SSP, DRG (dorsal root ganglion) cepat Epilepsi Nav1.2 SSP cepat Epilepsi Nav1.3 SSP embrio, DRG cepat Nyeri neuropati Nav1.4 Otot rangka cepat Gangguan kontraktilitas Nav1.5 Jantung, SSP embrio lambat Aritmia jantung Nav1.6 DRG, saraf motoric cepat Disfungsi saraf Nav1.7 DRG, SSP (jumlah kecil) cepat Transmisi perifer Nav1.8 DRG Lambat Hipersensitivitas sensorik Nav1.9 DRG, sedikit pda hippocampus Lambat hiperalgesia

Kanal Cl (CLC) Cl dominan berada di extrasel Memiliki 3 fungsi utama yaitu : - Regulasi volume dan homeostasis ion pembukaan kanal Cl oleh kekuatan mekanik menyebabkan Cl keluar diikuti katoin dan air isotonis - Transportasi transepitelial - Regulasi eksitabilitas elektrik pembukaan kanal Cl ion Cl masuk sel hiperpolarisasi Berperan penting dalam mengontrol komposisi ion dalam sitoplasma dan volume sel bersama dengan pompa, cotransporter, dan kanal ion.

Klasifikasi kanal Cl No Tipe kanal Lokasi Fungsi 1 CLC-1 Otot rangka Stabilitas membrane plasma 2 CLC-2 Luas Transport transepitelial, regulasi ph dan volume sel 3 CLC-K1 Ginjal, telinga bagian dalam Transport transepitelial 4 CLC-K2 Ginjal, telinga bagian dalam Transport transepitelial 5 CLC-3 Luas (otak, ginjal, hati) Asidifikasi endosom 6 CLC-4 Luas (otak,otot) Belum diketahui 7 CLC-5 Ginjal, usus, Hati Asidifikasi endosom 8 CLC-6 Luas Belum diketahui 9 CLC-7 Luas Asidifikasi endosom

Target aksi agen farmakologi Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) banyak ditemukan di paruparu, intestinal, pancreas, testis, serviks. CLC-2 banyak ditemukan di sel-sel epitel usus dan berperan pada transport cairan ke lumen usus.