BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah Bioavailabilitas obat merupakan salah satu parameter yang dapat digunakan untuk menilai efektifitas suatu sediaan farmasi. Kecepatan disolusi dan waktu tinggal obat dalam saluran cerna merupakan faktor yang dapat mempengaruhi bioavaibilitas. Sistem dispersi padat dan sistem penghantaran obat mukoadesif merupakan salah satu cara yang dapat digunakan untuk mengatasi permasalahan kecepatan disolusi dan waktu tinggal obat dalam saluran cerna (Sutriyo dkk., 2008). Sistem mukoadesif adalah sistem penghantaran obat dengan menggunakan bahan polimer baik sintetis atau alami. Obat akan berinteraksi dengan lapisan mukus yang menutupi permukaan mukosa dan epitel musin sehingga obat diharapkan terlepas dalam waktu yang lama (Sreenivas dan Pai, 2008). Dengan merelokalisasi obat di lambung atau usus diharapkan dapat meningkatkan jumlah obat yang diabsorpsi secara signifikan. Dengan meningkatnya jumlah obat yang terabsorpsi maka meningkat pula ketersediaan hayati obatnya (Agoes, 2008). Proses terapi penyakit sering mengalami kegagalan disebabkan beberapa faktor, salah satunya adalah faktor sifat fisika-kimia obat. Beberapa obat memiliki kelemahan dalam kelarutan dan permeabilitasnya sehingga berpengaruh dalam bioavailabilitasnya. Dalam sistem klasifikasi biofarmasetika (BCS), obat dikelompokkan menjadi empat kelompok yaitu obat yang memiliki kelarutan dan 1
permeabilitas yang tinggi, obat yang memiliki kelarutan rendah tetapi permeabilitasnya tinggi, obat yang memiliki kelarutan yang tinggi tetapi permeabilitasnya rendah dan obat yang memiliki kelarutan dan permeabilitas yang rendah. Salah satu obat yang kelarutan dalam airnya rendah adalah amoksisilin (Sutriyo dkk., 2008). Amoksisilin adalah sediaan semisintetik berspektrum luas, namun kelarutan dalam air rendah (Dep.Kes RI, 1995). Dalam meningkatkan efektifitas terapi, amoksisilin dapat dibuat dalam bentuk kombinasi dengan antibiotik lain dan agen supresif asam. Sediaan amoksisilin yang banyak digunakan dalam menangani infeksi adalah sediaan per oral berupa tablet kompresi. Sediaan tablet memiliki keuntungan dibandingkan sediaan lain, yaitu memiliki ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah. Namun demikian, sediaan tablet kompresi juga memiliki kelemahan antara lain obat memiliki sifat sulit terbasahi, sukar larut, absorpsinya rendah, sehingga sediaan tablet sulit diformulasi untuk menghasilkan biovailabilitas yang mencukupi (Lachman dkk., 1994). Selain itu, sistem penghantaran obat per oral memiliki retensi waktu penyerapan obat yang sangat singkat sehingga kadar terapeutik dalam darah sulit tercapai (Narkar dkk., 2010). Salah satu metode untuk memperbaikinya adalah dengan sistem penghantaran mukoadesif. Sistem mukoadesif dapat memperpanjang waktu kontak amoksisilin dengan mukosa lambung atau usus. Sistem ini juga didesain sedemikian rupa agar dapat mengontrol laju pelepasan obat (Bernkop-Schnurch dkk., 2003). Konsep mukoadesif dapat memperbaiki bioavailibilitas suatu obat secara signifikan. Oleh 2
sebab itu, penerapan konsep mukoadesif dapat mengurangi frekuensi penggunaan obat sehingga tingkat kepatuhan pasien semakin meningkat (Bernkorp-Scnurch dan Steininger, 2000). Dimana diharapkan dapat mengurangi resistensi obat antibiotik akibat ketidakpatuhan penggunaan obat. Salah satu polimer alam prospektif sebagai matrik penghantaran obat adalah kitosan. Kitosan merupakan polimer bersifat kationik yang terdiri dari kopolimer glukosamin dan N-asetilglukosamin dan merupakan produk deasetilasi parsial dari kitin yang berasal dari cangkang hewan Crustacean. Kitosan bersifat biodegradabel dan telah disetujui penggunaannya sebagai eksipien farmasi (Rowe dkk., 2009). Dalam penelitian ini, polimer yang digunakan adalah polimer modifikasi kitosan-sistein. Modifikasi polimer ini bertujuan untuk meningkatkan sifat mukoadesif suatu sediaan. Salah satu modifikasi yang banyak diteliti adalah penambahan konjugat yang mengandung gugus tiol seperti sistein (Salamat-Miller dkk., 2005). Penelitian Kurniawan (2011) mengindikasikan bahwa formula tiolasi kitosan-sistein dengan penambahan EDAC HCl 50mM mampu memperlambat pelepasan metformin HCl dari matriknya. Modifikasi ini dilakukan dengan melakukan reaksi yang diaktivasi oleh EDAC HCl (1-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride). EDAC HCl berfungsi untuk mengaktivasi gugus amin dari sistein dengan gugus karboksilat dari kitosan (Bernkop-Schnurch dkk., 2000). Penambahan gugus sistein pada polimer kitosan ini dapat meningkatkan pembentukan ikatan disulfida antara gugus tiol sistein pada polimer dengan gugus tiol residu sistein pada glikoprotein mukosa. Dengan terbentuknya ikatan tersebut maka waktu kontak 3
antara matrik dengan mukosa semakin lama sehingga diharapkan obat akan terabsorpsi lebih banyak. Generasi baru polimer mukoadesif ini mampu membentuk ikatan kovalen terhadap lapisan mukosa, sehingga akan menghasilkan ikatan yang lebih kuat (Bernkop-Schnurch dkk., 2004). Sistem mukoadesif memiliki kelebihan antara lain yaitu memperpanjang waktu absorpsi obat sehingga berpengaruh pula terhadap absorpsi obat, lokalisasi aksi obat, penurunan fluktuasi konsentrasi obat dalam darah, penurunan frekuensi penggunaan obat dan penurunan degradasi obat. (Sharma dkk., 2012). Berdasarkan pemikiran dan uraian diatas maka penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh penambahan sistein dengan diaktivasi EDAC HCl terhadap karakteristik, sifat kitosan-sistein dan untuk mengevaluasi pelepasan amoksisilin trihidrat dari matrik kitosan-sistein. B. Perumusan Masalah. Berdasarkan latar belakang masalah tersebut, maka dapat dirumuskan beberapa permasalahan sebagai berikut : 1. Bagaimana pengaruh penambahan jumlah EDAC HCl (1-ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) terhadap jumlah sistein yang terikat kitosan pada proses tiolasi kitosan-sistein? 2. Bagaimana pengaruh penambahan sistein terhadap kemampuan swelling behaviour, mukoadesif matrik kitosan-sistein dan pelepasan amoksisilin trihidrat dari matrik kitosan-sistein? 4
C. Tujuan Penelitian. Dari permasalahan diatas, maka tujuan penelitian yang ingin dicapai adalah sebagai berikut : 1. Mengetahui pengaruh penambahan jumlah EDAC HCl (1-ethyl-3- (3dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) terhadap jumlah sistein yang terikat kitosan pada reaksi tiolasi kitosan-sistein. 2. Mengetahui pengaruh penambahan sistein terhadap kemampuan swelling behaviour, mukoadesif matrik kitosan-sistein dan pelepasan amoksisilin trihidrat dari matrik kitosan-sistein? D. Manfaat Penelitian. Manfaat dari penelitian ini adalah untuk memperoleh sediaan mikropartikel amoksisilin trihidrat dengan matrik kitosan-sistein yang dapat meningkatkan waktu kontak matrik dengan mukosa. Akhirnya dapat meningkatkan absorpsi dan pelepasan obat sehingga dapat digunakan sebagai pertimbangan dalam pengembangan sediaan lepas lambat. E. Keaslian Penelitian. Pada penelitian Nagahara dkk. (1998) pengembangan sediaan amoksisilin dengan modifikasi bentuk mikrosfer lebih efektif dibandingkan sediaan suspensinya dalam membunuh Helicobacter pylori sebagai penyebab utama dalam kasus infeksi gastritis kronik. Penelitian Kast dan Bernkop-Schnurch tentang pengembangan matrik kitosan dengan cara tiolasi kitosan dengan asam 5
tioglikolik, menunjukkan bahwa sistem tiolasi matrik tersebut akan memperlambat pelepasan obat dari matriknya. Sedangkan penelitian Kurniawan (2011), menunjukkan bahwa penambahan EDAC HCl 50mM dalam proses tiolasi kitosan-sistein akan memperlambat laju pelepasan metformin HCl dari matriknya. Dengan dasar penelitian diatas, peneliti ingin melakukan pengembangan sediaan mikropartikel amoksisilin dalam matrik kitosan-sistein yang diaktivasi oleh EDAC HCl. Penelitian ini mengkombinasikan bagian dari ketiga penelitian diatas. 6