BAB I. PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Hipertensi merupakan salah satu masalah kesehatan yang sangat penting di dunia karena dari tahun ke tahun prevalensi kejadian hipertensi semakin meningkat, serta menjadi salah satu faktor risiko terjadinya penyakit seperti penyakit kardiovaskular, stroke, kebutaan, dan gangguan ginjal. Dalam waktu jangka panjang hipertensi dapat menyebabkan kematian (Kearney et al., 2005; WHO/SEARO, 2005; WHO-ISH, 2003; JNC-7, 2003). World Health Organization (WHO) dan The International Society of Hypertension (ISH) pada tahun 2003 melaporkan bahwa 3 juta dari 600 juta orang penderita hipertensi di seluruh dunia meninggal dunia setiap tahunnya. Kearney et al. (2005) mengemukakan bahwa pada populasi dewasa prevalensi hipertensi di dunia mencapai 29,2%. Berdasarkan data pengukuran tekanan darah yang didapatkan, Riskesdas (2013) melaporkan bahwa penduduk Indonesia mengalami hipertensi pada usia 18 tahun dan prevalensi kejadian hipertensi di Indonesia mencapai 25,8% dengan kisaran masing-masing provinsi Jawa Barat 29,4%, Jawa Tengah 26,4%, Jawa Timur 26,2%, dan DI Yogyakarta 25,7%. Prevalensi hipertensi pada anak juga semakin meningkat. Di beberapa negara seperti Brazil sebesar 17%, sementara di Taiwan sebesar 12,9% anak menderita hipertensi (Feber et al., 2010). Tingginya tekanan darah pada masa anak-anak meningkatkan kemungkinan terjadinya hipertensi pada masa dewasa (Riley et al., 2012). 1
2 Patogenesis hipertensi tidak terlepas dari peranan renin-angiotensinaldosterone system (RAAS) baik dalam regulasi tekanan darah maupun dalam perjalanan penyakitnya serta juga berperan dalam mengatur fungsi ginjal. Rangkaian seluruh sistem renin sampai dengan angiotensin II dikenal dengan RAAS ini terkait dengan beberapa variasi genetik (Allikmets et al., 1999). Hipertensi merupakan penyakit yang multifaktorial dan dapat dipengaruhi oleh faktor genetik (Lifton et al., 2001). Faktor genetik telah banyak dilaporkan sebagai salah satu faktor penyebab hipertensi. Susunan genetik seseorang menentukan berapa besar kecenderungan untuk menderita hipertensi (Sidabutar, 1999). Di antara gen yang memiliki peranan dalam pengaturan tekanan darah yaitu gen Angiotensin Converting Enzyme (ACE) dan gen Angiotensin II-type 1 receptor (AGTR1) (Allikmets et al., 1999). Angiotensin Converting Enzyme memiliki peranan penting dalam mengatur tekanan darah dengan cara mengkatalisis perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II dan menginaktivasi bradikinin (Dzida et al., 2001). Polimorfisme yang terjadi pada gen ACE ini diketahui memiliki karakteristik insersi (I) dan delesi (D) secara berulang pada sekuens 287 bp sehingga menghasilkan tiga jenis genotip yaitu II homozigot, DD homozigot, dan ID heterozigot (Rigat et al., 1992; Dzida et al., 2001). Polimorfisme yang terjadi pada gen ACE dapat mempengaruhi kadar ACE dan tekanan darah. Rigat et al. (1990) mengemukakan bahwa individu dengan genotip DD mempunyai kadar ACE dua kali lebih tinggi dibandingkan individu dengan genotip II karena terjadi peningkatan sekresi ACE.
3 Pada beberapa penelitian mengemukakan hubungan polimorfisme gen ACE dengan hipertensi. Chiang et al. (1996) melaporkan bahwa alel D pada gen ACE memiliki hubungan yang signifikan dengan terjadinya hipertensi pada pria lanjut usia populasi Cina. Sipahi et al. (2006) mengemukakan bahwa individu dengan genotip DD pada gen ACE berpotensi terhadap perkembangan hipertensi primer pada pasien wanita di Turki tapi tidak pada pasien laki-laki. Sameer et al. (2010) melaporkan bahwa didapatkan frekuensi genotip DD gen ACE sebesar 46,15% pada kasus hipertensi, sehingga adanya insersi/delesi pada gen ACE berhubungan signifikan terhadap hipertensi di Khasmiri. Todoroki et al. (2003) mengemukakan bahwa genotip DD dan ID pada gen ACE tidak menunjukkan hubungan yang signifikan terhadap hipertensi laki-laki usia < 50 tahun di Jepang. Hal ini juga didukung oleh penelitian yang dilakukan oleh Rasyid et al. (2012) pada populasi Sulawesi Selatan bahwa tidak terdapat hubungan polimorfisme I/D pada lokus gen ACE dengan kasus hipertensi di Makassar, tapi terdapat hubungan yang bermakna dengan tekanan nadi dan tidak terkait dengan tekanan darah. Angiotensin II Type 1 Receptor (AGTR1) merupakan reseptor angiotensin pada mamalia yang terdiri dari AGTR1 dan Angiotensin II Type 2 Receptor (AGTR2). Angiotensin II Type 1 Receptor merupakan salah satu reseptor yang sangat spesifik dan selektif untuk ligan angiotensin II dan memperantarai peran angiotensin II dalam pengendalian tekanan darah dan hipertensi (Dinh et al., 2001). Angiotensin II sebagai vasokonstriktor yang potensial dalam menaikkan tekanan darah dan sebagai ligan untuk AGTR1 yang sangat berperan dalam
4 menaikkan tekanan darah melalui 2 jalur. Pertama, AGTR1 meningkatkan sekresi hormon antidiuretik dan rasa haus serta berperan pada ginjal dalam mengatur osmolalitas dan volume urin (Kasper et al., 2005). Kedua, AGTR1 memicu sekresi hormon aldosteron dari korteks adrenal yang berperan penting dalam mengurangi ekskresi NaCl sehingga volume cairan ekstraseluler dapat diatur dengan cara mereabsorpsinya dari tubulus ginjal. Tingginya konsentrasi NaCl akan meningkatkan volume dan tekanan darah (Kumar et al., 2004). Menurut Martínez-Rodríguez et al. (2011) genotip CC pada gen AGTR1 meningkatkan risiko hipertensi 1,83 kali lipat untuk individu hipertensi di Meksiko. Pada penelitian beberapa populasi menunjukkan bahwa frekuensi alel C gen AGTR1 pada individu dengan hipertensi lebih tinggi (Lapierre et al., 2006; Dzida et al., 2001). Sedangkan pada populasi Tibetan menunjukkan bahwa individu laki-laki dengan genotip AA lebih berisiko mengalami hipertensi daripada yang membawa genotip AC dan CC (Liu et al., (2001). Irijanto et al. (2009) melaporkan frekuensi alel A gen AGTR1 pada pasien hipertensi lebih tinggi dibandingkan frekuensi alel C di populasi Jawa. Pada populasi Finlandia ditemukan bahwa AGTR1 dapat mempengaruhi angiotensin II dengan meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler dan fosforilasi protein pada sel target sehingga variasi AGTR1 dihubungkan dengan hipertensi (Kainulainen et al., 1999). Gen AGTR1 pada manusia merupakan gen kandidat untuk hipertensi esensial dan telah dipelajari terkait hubungan polimorfismenya dengan perkembangan hipertensi esensial (Bonnardeaux et al., 1994). Pada beberapa penelitian mengemukakan bahwa polimorfisme yang terjadi pada gen AGTR1
5 A1166C berhubungan dengan prevalensi hipertensi, peningkatan kekakuan aorta, dan respon tekanan darah (Bonnardeaux et al., 1994; Danser & Schunkert. 2000; Wang et al., 1997; Kainulainen et al., 1999). Namun, pada penelitian beberapa populasi menunjukkan bahwa tidak terdapat hubungan antara polimorfisme yang terjadi pada gen AGTR1 terhadap kejadian hipertensi (Tiret et al., 1998; Takami et al., 1998; Kikuya et al., 2003). Gen ACE merupakan gen yang mengkode ACE. Angiotensin Converting Enzyme merupakan enzim kunci pada RAAS berperan dalam mengkatalisis Ang I menjadi Ang II sehingga dapat mengontrol keseimbangan elektrolit dan tekanan darah (Wang et al., 2000). Polimorfisme pada gen ACE yang memiliki karakteristik Insersi (I) dan Delesi (D). Individu dengan genotip II pada gen ACE ini menujukkan kadar ACE serum sangat rendah, sedangkan individu dengan genotip DD menunjukkan kadar ACE plasma yang sangat tinggi (Rigat et al., 1990). Peningkatan kadar ACE serum yang sangat tinggi akan menyebabkan peningkatan Ang II yang diketahui sebagai vasokonstriktor potensial, menginaktivasi bradikinin, dan memicu pelepasan aldosteron dari korteks adrenal di ginjal sehingga terjadi reabsorbsi garam dan air dari urin yang memicu terjadinya hipertensi dan penyakit kardiovaskular (Sayed-Tabatabaei et al., 2006; Brewster & Parazella. 2004). Gen AGTR1 merupakan gen yang mengkode reseptor Ang II tipe 1. Reseptor Ang II tipe 1 merupakan salah satu reseptor transmembran untuk Ang II yang berperan dalam transduksi sinyal. Pada saat Ang II berikatan dengan reseptor Ang II tipe 1 ini dan protein G i akan menghambat adenilat siklase
6 sehingga menurunkan produksi camp yang berperan dalam proses vasodilatasi (Capponi, 1996; Pobiner et al., 1985). Angiotensin II melalui sitokin dan growth factors dapat menyebabkan cell growth dan proliferasi sel. Selain itu, Ang II juga dapat menginduksi disfungsi endotel dengan mereduksi bioavabilitas nitric oxide (Carluccio et al., 2001; Mulvany, 2002). Kompleks Ang II dan reseptor Ang II tipe 1 ini mempengaruhi tekanan darah dan beberapa proses neuroendokrin sehinggal hal ini terkait dengan perkembangan penyakit kardiovaskular, stroke, aterosklerosis, dan jantung (Dinh et al., 2001; Saab et al., 2004). Hipertensi merupakan salah satu gangguan kesehatan yang dapat disebabkan oleh faktor genetik. Faktor genetik diketahui sekitar 30%-40% berperan dalam menentukan variasi tekanan darah setiap individu. Hal ini dapat terjadi akibat adanya polimorfisme yang terjadi pada gen yang mengkode molekul atau komponen yang berperan dalam RAAS (Neel et al., 1998; Meneton et al., 2005). Oleh karena itu, seseorang yang mempunyai keluarga menderita hipertensi memiliki risiko yang tinggi untuk menderita hipertensi karena adanya peran faktor genetika yang diwariskan dari orang tua kepada anaknya. Berdasarkan kontroversi dari beberapa penelitian tentang hubungan antara polimorfisme gen ACE dan gen AGTR1 terhadap kejadian dan faktor risiko hipertensi, mendorong peneliti untuk melakukan penelitian tentang hubungan antara polimorfisme gen ACE dan gen AGTR1 yang dapat memicu terjadinya hipertensi pada individu dengan riwayat keluarga hipertensi sebagai upaya pencegahan meningkatnya prevalensi hipertensi dengan melakukan deteksi alel
7 yang berpotensi menyebabkan terjadinya hipertensi pada gen ACE dan gen AGTR1. I.2. Perumusan Masalah 1. Apakah polimorfisme gen ACE merupakan faktor risiko hipertensi pada individu dengan riwayat keluarga hipertensi? 2. Apakah polimorfisme gen AGTR1 merupakan faktor risiko hipertensi pada individu dengan riwayat keluarga hipertensi? 3. Apakah terdapat perbedaan frekuensi genotip dan alel pada gen ACE pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga hipertensi? 4. Apakah terdapat perbedaan frekuensi genotip dan alel pada gen AGTR1 pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga hipertensi? I.3. Tujuan penelitian I.3.1. Tujuan Umum Mengetahui polimorfisme gen AGTR1 dan gen ACE pada individu dengan riwayat keluarga hipertensi dan tanpa riwayat keluarga hipertensi. I.3.2 Tujuan Khusus 1. Mengkaji polimorfisme gen ACE sebagai faktor risiko hipertensi pada individu dengan riwayat dan tanpa riwayat keluarga hipertensi. 2. Mengkaji polimorfisme gen AGTR1 sebagai faktor risiko hipertensi pada individu dengan riwayat dan tanpa riwayat keluarga hipertensi.
8 3. Mengkaji perbedaan frekuensi genotip dan alel pada gen ACE pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga hipertensi. 4. Mengkaji perbedaan frekuensi genotip dan pada gen AGTR1 pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga hipertensi. I.4. Keaslian Penelitian 1. Penelitian yang dilakukan oleh Ismail et al. (2004) mengenai hubungan polimorfisme insersi/delesi gen ACE terhadap hipertensi esensial pada pasien hipertensi usia muda di Pakistan dengan desain penelitian crosssectional menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan individu hipertensi dengan genotip II dibandingkan dengan individu normotensi. 2. Pada penelitian yang dilakukan oleh AbdRaboh et al. (2012) mengenai hubungan polimorfisme insersi/delesi gen ACE dan risiko hipertensi esensial pada pasien di Mesir menunjukkan bahwa tidak terdapat hubungan yang signifikan baik genotip DD, II, dan ID pada gen ACE dengan perkembangan penyakit hipertensi pada individu penderita hipertensi. 3. Pada penelitian Farrag et al. (2010) tentang polimorfisme Angiotensin II type 1 receptor dan pemendekan telomer pada hipertensi esensial di Mesir menunjukkan hasil bahwa tidak adanya hubungan antara rasio panjang telomer dan index massa tubuh, kemudian alel A homozigot pada Angiotensin II type 1 receptor dan penyusutan telomer merupakan
9 predisposisi hipertensi esensial di Mesir dan dapat juga sebagai patogenesis terjadinya penyakit. 4. Penelitian Lapierre et al. (2006) mengenai polimorfisme gen Angiotensin II Type 1 Receptor dan hipertensi esensial di San Luis menunjukkan bahwa tidak terdapatnya hubungan antara genotip AC pada gen AGTR1 dan hipertensi esensial pada populasi di San Luis meskipun prevalensi genotip AC tinggi pada pasien hipertensi, namun polimorfisme ini merupakan predisposisi risiko penyakit kardiovaskular. Perbedaaan penelitian yang akan dilakukan dengan penelitian sebelumnya adalah penelitian ini menggunakan subjek individu dengan riwayat keluarga hipertensi dan dilakukan pada populasi Jawa. I.5. Manfaat Penelitian 1. Dapat memberikan informasi mengenai hubungan antara faktor genetik dengan kejadian hipertensi pada individu dengan riwayat keluarga hipertensi. 2. Dapat digunakan sebagai salah satu acuan yang berkaitan dengan faktor risiko hipertensi pada orang dewasa, terutama yang berkaitan dengan faktor genetik sehingga dapat memberikan pengetahuan untuk melakukan pencegahan terjadinya hipertensi sejak dini. 3. Dapat digunakan sebagai dasar pengetahuan untuk melanjutkan penelitian.