BAB III METODE PENELITIAN 3.1. Desain Penelitian Penelitian ini merupakan suatu observasional, analitik, studi kasus kontrol untuk melihat perbandingan akurasi skor wells dengan skor padua dalam memprediksi risiko trombosis vena tungkai bawah. 3.2 Tempat dan Waktu Penelitian dilakukan pada Rumah Sakit H. Adam Malik di Kota Medan pada Divisi Hematologi & Onkologi Medik dan Radiologi sampai sampel terkumpul yang dimulai pada Januari 2015. 3.3. Populasi dan Sampel Populasi target adalah penderita risiko trombosis usia diatas 18 tahun. Populasi terjangkau adalah penderita risiko trombosis usia diatas 18 tahun yang berkunjung ke Rumah Sakit H. Adam Malik sampai sampel terpenuhi dan memenuhi kriteria. 3.4. Kriteria Inklusi dan Ekslusi Kriteria inklusi 1. Penderita risiko trombosis berusia diatas 18 tahun yang berkunjung ke Rumah Sakit H. Adam Malik Medan. 2. Bersedia menatati prosedur penelitian dan menandatangani informed consent. Kriteria ekslusi 1. Menggunakan antikoagulan oral atau injeksi. 2. Menggunakan antiagregasi. 13
3.5. Perkiraan besar sampel Perkiraan besar sampel ditentukan dengan rumus uji hipotesis dengan 2 proporsi dengan dua kelompok independen dengan rumus ; n1 = n2 = (#$ %&' ( #) &*'*(&%'%), (-*--%), Dimana : n : Jumlah subjek α : Tingkat kemaknaan, α = 0.05 à zα = 1.96 1-β : Power, β = 0.2 à zβ = 0.84 P1 : Proporsi efek standar (dari pustaka) 25 à 78% P2 : Proporsi efek yang diteliti (clinical judgment) 22 à86.4% P : ½(P1+P2) = ½(0.78+0.86) = 0.82 Pada penelitian ini didapatkan proporsi efek pada kelompok yang menggunakan skor Wells 78% (0.78) dikehendaki dengan interval kepercayaan 95% dan power sebesar 80% maka jumlah subjek dapat dihitung sebagai berikut : (",$% &.(,)&.(,") + (,),& (,-).(,&&+(,)%.(,",)/ ni = n2 = ((,-)-(,)%) / = 36 Dengan menggunakan rumus diatas didapat jumlah sampel untuk tiap-tiap kelompok 36 orang. 3.6. Persetujuan Setelah Penjelasan (Informed Consent) Semua subjek penelitian akan diminta persetujuan dari yang bersangkutan (pasien) dan saksi keluarga pasien, setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu untuk dilakukan penelitian. 3.7. Etika Penelitian 14
Penelitian ini akan dilakukan setelah mendapat persetujuan dari Komite Etika Penelitian Fakultas Kedokteran / RSUP H. Adam Malik. 3.8. Cara Kerja Setelah mendapat persetujuan dari pasien dan keluarga pasien, pasien yang telah memenuhi kriteria inklusi dimasukkan dalam penelitian. Dilakukan anamnesa berupa keluhan utama, keluhan penyerta, perjalanan penyakit dan pengobatan yang telah diberikan dicatat dalam formulir penelitian. Dilakukan pemeriksaan fisik untuk menilai kelainan thrombosis pada tungkai bawah. Dirandomisasi dan hitung skor komulatif Wells dan Padua. Selanjutnya masing-masing kelompok dilakukan pemeriksaan USG doppler. Semua hasil skor dan USG doppler dianalisa untuk melihat keakuratan berbagai skor tersebut dalam meneggakkan diagnosa DVT. 3.9. Identifikasi Variabel Variabel Bebas Pasien dengan DVT Skala Nominal Variabel Tergantung Skor Well Skor Padua Numerik Numerik 3.10. Definisi Operasional 15
1. Faktor risiko trombosis adalah faktor faktor berpeluang terjadinya deep vein thrombosis (DVT) seperti faktor didapat, genetik dan gabungan. 4 2. Skor Wells merupakan skor yang digunakan untuk menilai kualitas pasien yang risiko trombosis. Apabila skor 0-2 risiko rendah-sedang DVT dan skor 3 risiko tinggi DVT. 10 3. Skor Padua merupakan skor yang digunakan untuk menilai kualitas pasien yang risiko trombosis. Apabila skor 0-2 risiko rendah-sedang DVT dan skor 3 risiko tinggi DVT. 29 4. Deep vein thrombosis (DVT) merupakan bentuk satu atau lebih pembekuan darah (bekuan darah dikenal sebagai trombus apabila multipel disebut trombi) yang terdapat pada salah satu vena besar di bagian tubuh dan paling sering dijumpai pada bagian bawah tungkai bawah (seperti kaki bagian bawah atau betis). 28 5. USG Doppler menggunakan 3-5 MHz pada vena iliaka dengan Convex transducer dan 5-10 MHz pada vena femoral ke distal dengan Linear transducer. 8 3.11 Rencana Pengolahan dan Analisa Data Pengolahan data dilakukan dengan perangkat lunak SPSS dengan tingkat kemaknaan P < 0.05, Mann-Whitney test digunakan untuk menganalisa variable numerik dan Chi-square test untuk membandingkan variabel numerik dan nominal. 3.12 Kerangka Operasional 16
Inklusi : -Penderita usia diatas 18 tahun dengan risiko trombosis -Bersedia mentaati prosedur penelitian dan menandatangani informed consent. Eksklusi : -Menggunakan obat antikoagulan -Menggunakan obat antiagregasi THROMBOPHILIC STATE Hypercoagulable state Status Hiperkoagulasi Kondisi/Keadaan mudah terjadi trombosis SKOR WELL è USG DOPLER SKOR PADUA è USG DOOPLER Analisa data dan penyusunan laporan Gambar 3. Kerangka Operasional Penelitian BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 17
4.1 Hasil Penelitian 4.1.1 Karakteristik Subyek Penelitian Penelitian ini diikuti oleh 72 pasien yang telah memenuhi kriteria inklusi. Subyek berjenis kelamin laki-laki berjumlah 39 orang (54,2%). Rerata umur subyek adalah 53,14 tahun. Dalam studi ini terdapat masing-masing 36 pasien dengan diagnosis DVT dan 36 pasien tanpa DVT. Karakteristik Dasar Jenis Kelamin, n (%) Laki-laki Perempuan Umur, tahun Hemoglobin, gr/dl Leukosit, sel/mm 3 Trombosit, ribu/mm 3 Ureum, gr/dl Kreatinin, gr/dl Albumin D Dimer PT, detik aptt, detik TT, detik INR Well Score Padua Score Ket: a. data kategorik : n (%) Tabel 1. Karakteristik dasar Nilai 39 (54,2) a 33 (45,8) a 53,14 ± 15,47 b 10,29 ± 2,86 b 11660 (3840-250000) c 291.(39-741) c 30 (3-282) c 0,95 (0,07-17) c 3,1 (1-4,9) c 600 (100-5000) c 1,04 (0,75-2,7) c 0,94 (0,03-1,49) c 0.97 (0,12-1,39) c 1,04 (0,74-2,84) c 2,5 (1-5) c 3 (0-6) c b. data numerik, distribusi normal : rerata ± simpangan baku c. data numerik, distribusi tidak normal : median (min-maks) Berdasarkan karakteristik parameter laboratorium darah ditemukan bahwa terdapat perbedaan rerata yang signifikan untuk parameter leukosit (p=0,044), 18
albumin (p=0,015) dan D Dimer (p=0,033) antara subyek dengan DVT dan tanpa DVT. Berdasarkan pengelompokan nilai D Dimer diketahui sebanyak 27 subyek (75%) yang mengalami peningkatan D Dimer pada kelompok subyek dengan DVT sedangkan pada kelompok tanpa DVT hanya terdapat sebanyak 16 subyek (44,4%). Dengan uji Chi Square ditemukan perbedaan yang signifikan kadar D Dimer antara 2 kelompok studi (p=0,008). 4.1.2 Akurasi Skor Wells Dari tabel 2. diketahui bahwa terdapat perbedaan skor wells pada pasien DVT dengan tanda DVT dengan p<0,001. Tabel 2. Perbandingan skor Wells antara pasien dengan DVT dan tanpa DVT DVT Skor Wells (Mean + SD) P Ya Tidak 3,33 + 1,07 1,69 + 0,79 <0,001 Gambaran distribusi hasil pengkuran skor Wells dari masing-masing kelompok dalam bentuk diagram Korelasi Boxplot antara Skor wells dengan DVT terlihat di bawah ini : Gambar 4. Korelasi Boxplot antara Skor Wells dengan DVT 19
Analisis dengan uji ROC menunjukkan skor Wells mempunyai area di bawah ROC (AUROC) 0,875 (p-value < 0,001). Ditentukan skor Wells > 3 sebagai nilai cutoff untuk menentukan DVT dengan sensitivitas, spesifisitas, dan akurasi yang lebih baik. Gambar 5. ROC Skor Well dalam memprediksi DVT. Selanjutnya akurasi diagnostik Skor wells untuk menentukan kejadian DVT secara manual dilakukan perhitungan statistik untuk mentukan nilai accuracy, sensitivity, spesifity, positif predictive value (PPV), Negative Predictive Value (NPV), Positive Likelihood Ratio (PLR) dan Negative Likelihood Ratio (NLR) sebagai berikut: Tabel 3. Akurasi Diagnostik Skor Wells Skor Wells Sensitivity Specificity PPV NPV PLR NLR 80,6% 80,6% 80,6% 80,6% 4,15 0,24 20
4.1.3 Akurasi Skor Padua Dari tabel 4. Diketahui bahwa terdapat perbedaan skor padua pada pasien DVT dengan tanda DVT dengan p=0,016 Tabel 4. Perbandingan skor Padua antara pasien dengan DVT dan tanpa DVT DVT Skor Padua (Mean + SD) P Ya 3,67 + 1,51 0,016* Tidak 2,61 + 1,75 Gambaran distribusi hasil pengkuran skor padua dari masing-masing kelompok dalam bentuk diagram Korelasi Boxplot antara Skor wells dengan DVT terlihat di bawah ini : Gambar 6. Korelasi Boxplot antara Skor Padua dengan DVT Analisis dengan uji ROC menunjukkan skor Padua mempunyai area di bawah ROC (AUROC) 0,657 (p-value 0,022). Ditentukan skor padua > 4 sebagai nilai cutoff untuk menentukan DVT dengan sensitivitas, spesifisitas, dan akurasi yang lebih baik. 21
Gambar 7. ROC Skor Padua dalam memprediksi DVT. Selanjutnya akurasi diagnostik Skor padua untuk menentukan kejadian DVT secara manual dilakukan perhitungan statistik untuk mentukan nilai accuracy, sensitivity, spesifity, positif predictive value (PPV), Negative Predictive Value (NPV), Positive Likelihood Ratio (PLR) dan Negative Likelihood Ratio (NLR) sebagai berikut: Tabel 5. Akurasi Diagnostik Skor Padua Sensitivity Specificity PPV NPV PLR NLR Skor Padua 50% 75% 66,7% 60% 2 0,67 4.1.4 Analisis Bivariat Antara Skor Wells dan Skor Padua Dari hasil uji korelasi diketahui bahwa skor wells dan skor padua memiliki korelasi sedang dengan nilai koefisien korelasi 0,570. Dalam bentuk korelasi regresi linier diketahui signifikansi dan kofisien korelasi hubungan dari kedua metode pengukuran seperti tertera dalam tabel di bawah ini: Tabel 6. Korelasi antara Skor Wells dan Skor Padua Skor P Koefisien korelasi Skor Wells <0,001 0,570 Skor Padua 22
Dengan uji bivariat antara skor Wells dan Padua diperoleh hubungan yang lemah seperti tergambar dalam korelasi scatter/dot di bawah ini: Gambar 8. Korelasi scatter/ dot antara Skor Wells dan Skor Padua 4.2 Pembahasan Kejadian DVT paling banyak dijumpai pada pria dibandingkan dengan wanita. 1,2,3,4 Hal ini sesuai dengan apa yang diperoleh pada penelitian ini dimana kejadia DVT pada pria 54,2%. Umur paling banyak terkena DVT ditemukan diatas 45 tahun, 1,2,3,4 sedangkan pada penelitian ini rata-rata umur penderita DVT adalah 52 tahun. Angka kejadian DVT pada pasien dengan kanker lebih tinggi dibandingkan dengan pasien tanpa kanker yaitu 39,3% pada pasein dengan kanker dibandingkan 13,7% pada non kanker. 31 Pada penelitian ini kejadian DVT dari sampel yang menderita kanker sebanyak 69,2%. Pada penelitian ini diperoleh perbedaan yang signifikan kadar leukosit antara pasien dengan DVT dan tanpa DVT (p=0,009). Dimana kejadian leukosistosis leboih sering pada kelompok tanpa DVT, hal ini menunjukkan bahwa kemungkinan penyebab keluhan bengkak pada ektremitas adalah adanya infeksi dapat berupa selulitis atau lainnya. 23
D-Dimer pada DVT sebagian besar mengalami peningkatan. Pada penelitian ini nilai D Dimer diketahui 75% yang mengalami peningkatan D Dimer pada pasien DVT sedangkan pada kelompok tanpa DVT hanya 44,4% (p=0,008). Dari pemeriksaan tes perdarahan, pada penelitian ini ditemukan perbedaan yang signifikan nilai PT antara DVT dengan tanpa DVT (p=0,029) dan perbedaan yang signifikan nilai TT antara DVT dengan tanpa DVT (p=0,011). Dari suatu penelitian systematic review dan metaanalysis ditemukan sensitifitas 78% dan spesifisitas 98% pada pasien yang dicurigai thrombosis vena dengan menggunakan skor Wells dan dikomfirmasi dengan Ultrasonografi. 8 Penelitian oleh alfahad et al, skor wells memiliki sensitifitas 80%, spesifisitas 19,4% dan akurasi 26,8%. 33 Pada penelitian ini diperoleh sensitifitas skor well untuk skor wells 3 adalah 80,6% dan spesifisitas 80,6% dengan akurasi 87,5%. Pada penelitian ini Skor padua 4 memiliki sensitifitas 50%, spesifisitas 75% dan akurasi 67%. Hal ini hampir sama dengan hasil yang diperoleh Nendaz et al, skor padua memiliki sensitifitas 73,3%% dan spesifisitas 51,9%. 29 Sedangkan pada penelitian oleh radu T et al skor padua memiliki sensitifitas 43,5%, spesifisitas 81,3% dan akurasi 23,3%. 32 Terdapat beberapa kelemahan dalam penelitian ini yang mungkin berakibat berbeda akurasi sistem skoring pada penelitian ini yaitu DVT dinyatakan dari hasil USG hanya dikatakan positif jika dijumpai thrombus sementara kondisi lain kadang dianggap sebagai venostasis saja seperti penurunan laju aliran vena, pelebaran vena dimana hal ini merupakan salah satu bagian dari diagnosis DVT melalui USG doppler. Selain itu, Subjek penelitian yang sangat bervariasi dengan riwayat penyakit pengerta yang berbeda-beda. Hal ini dapat menimbulkan variasi yang besar dalam beberbagai karakteristik hematologik terutama pada pasien kanker darah yang menilili nilai pemeriksaan darah yang sangat ekstrim seperti peningkatan lekosit yang tinggi pada pasien CML, termasuk nilai ureum dan kreatinin yang secara langsung atau tidak langsung memungkinkan untuk mempengaruhi resiko DVT. Adanya perbedaan prevalensi DVT di tempat penelitian dengan tempat penelitian lain dimana kejadian infeksi seperti selulitis masih cukup tinggi dibanding negara lain yang memberikan 24
gambaran yang hampir sama dengan DVT yaitu pembengkakan pada kaki dapat juga berpengaruh terhadap hasil penelitian ini. BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan Skor wells memiliki sensitifitas, spesifisitas dan akurasi yang lebih baik dibandingkan dengan skor padua dalam mendiagnosis DVT. 5.2 Saran Dalam menilai risiko trombosis Skor Well lebih baik dan masih layak untuk penggunaanya di klinik. Memerlukan Penelitian lanjutan yang bekesinambungan setiap tahunnya untuk membandingkan hasil dan efektifitasnya dalam rangka mengembangkan dan meningkatkan pelayanan. 25