ESTROGEN & PROGESTOGEN Berbagai jenis E & P alamiah / sintetik utk : - Kontrasepsi,TSH, berbagai jenis kel ginekologik Klasifikasi Estrogen : STEROID NONSTEROID ALAMIAH Estradiol (E2) Fitoestrogen Estron (E1) Glikosida Jantung Estriol (E3) SINTETIK Etinil Estradiol Dietilstilbestrol Mestranol Klorotianizen Clomifen Citrat
A. ESTROGEN STEROID 1. Estrogen Alamiah: a. Klasik : - Estron (E1),Estradiol (E2),Estriol (E3) dg per: 10:100:1 - Klasik o k ke 3 jenis ini yg per1 berhsl diisolasi b. E A yg lain Estrogen Equin Konjugasi (EEK /Equlin) brsal dr urin kuda hamil (Pregnant Mares) - EEK : ± 10 campuran E konjugasi - (50 % Estron Sulfat), (25 % Equillin Sulfat) - (15 % 17-α Dihidroequilin Sulfat) - (10 % 17-β Dihidroequilin Sulfat, 17-α Estradiol Sulfat, 17-β Estradiol Sulfat, Equilenin Sulfat, 17-α Equilenin Sulfat, 17-β Dihidroequilenin Sulfat & 8,9 Estron Sulfat) - Equilin jenis E yg tdk dijumpai pd manusia tp terdpt pd urin kuda hamil (Pregnant Mares)
Konjugasi artinya Esterisasi kelompok hidroxi pd molekul steroid dg suatu asam : Sulfat atau asam glukoronid Dlm btk konjugasi fungsi hormon tsb melemah / tdk berfungsi = sekl Didlm tubuh y i hati akan di dekonjugasi, ikatan ester dilepas dr mol steroid oleh enzym2 spt : enz Aril Sulfatase, stlh dilepas hormon tsb baru dpt mlkkan aktivitasnya, shg hati2 pemberian E konjugasi pd ggn f.hati E alamiah plg >> Tx TSH & PUD, jrg kontrasepsi
2. Estrogen sintetik : a. Etinil Estradiol (EE) Pemberian gugus Etinil pd atom C 17 dr Estradiol E dsbt 17-α Etinil Estradiol sejenis E yg kuat 7an pe(+) gugus etinil memperlambat penghancuran enzym2 didlm hati EE E yg kuat menekan kerja hormon2 / memicu pembtkan zat2 EE,15-25 μg/hr tlh me factor pembekuan 120-150 % & me kadar renin darah 150-200 % shg risiko trombosis & hipertensi 50 mcg EE F. Pembekuan darah : Factor I 150 % Factor II 150 % Factor V 125 % Factor VII 150 % Factor VIII 200 % Factor X 180 % Antitrombin III 90 % Fibrinolisis Plasminogen 120 % Agregasi trombosit jg me
b.estrogen Sintetik : Mestranol Akan berkhasiat biologik bila tlh diaktifkan didlm hati mjd EE Obat2 yg menghambat pengaktifan M EE : Rifampisin, Etinodiol diasetat, Linestrenol, Klormadinon asetat Dulu M dipakai sbg kontrasepsi hormonal skrg mulai ditinggalkan Penggunaan EE sbg TSH tdk dianjurkan o k selain mjdkan hiperplasia end.um jg risiko hipertensi & emboli paru
Kekuatan berbagai Estrogen : - E3, efektif utk atrofi pd vagina, tdk hot flushes - Utk menilai khasiat E dilakukan uji supresi hip.se & uji stimulasi thd protein hati - Kasiat biologik berbagai jenis E : FSH LH SHBG CBG ANGIOTEN SINOGEN Estradiol (E2) 1 1 1 1 1 Estriol (E3) 0,3 0,1 - - - Estron sulfat (E4) 0,9 0,9 0,9 0,7 1,5 EEK 1,1 1 3 1,5 5 EE 120 100 500 600 350 SHBG : Serum Human Binding Globulin, CBG : Corticosteroid B G
Dr tabel diatas tampak bhw EE >> kuat menekan secresi Gnd.pin >< E alamiah Shg EE > dipakai sbg Opk agar ovulasi dpt ditekan secara bermakna EE jg memicu dg kuat SHBG & A.genesis OPk sll dg Progesteron sintetik turunan testosteron masculinisasi, namun krn SHBG kadarnya tinggi akbat EE, mk Ps (T) banyak diikat SHBG shg pengaruh masculinisasi tdk muncul Dg dosis kecil (5 μg) EE, tlh dpt me SHBG 200 %
B. Estrogen Nonsteroid 1. Estrogen non steroid alamiah : terbuat dr bahan alami (tumbuh2an) yg memeliki khasiat estrogenik, meskipun struktur kimia berbeda dg steroid : a. Fitoestrogen b. Glikosida Jantung 2. Estrogen nonsteroid sintesis : a. Dietilstilbestrol (DES), per1 ditemukan (1940-1950), banyak digunakan utk ginekologik, mulai ditinggalkan o k menimbulkan carsinoma b. Klorotianisen (TACE), efek estrogenya lemah, biasa dipakai sbg supresi laktasi pasca melahirkan c. Clomifen Citrat, digunakan sbg induksi ovulasi dg mengganti sebuah klompok etil pd klompok klor 1). Dr mol klomifen terbentuk Tamoxifen Tx ca mamae
Progestogen Alamiah & sintetis 1. Progestogen alamiah : Progesteron 2. Progestogen sintesis ada 2 : a. Turunan Progesteron : struktur kimia menyerupai progesteron : ada 2 1). Turunan Pregnan : a). Dengan Asetilat : MPA, Megestrol Asetat, Siproteron Asetat b). Tanpa asetilat : Didrogesteron 2). Turunan nonpregnan : - Demegeston - Promogeston - Nomegestrol Asetat b. Turunan Testosteron : struktur kimia menyerupai testosteron ada 2 1). Dengan gugus Etinil : ada 2 a). Turunan Estran : Noretindron, Noretinodrel, Linestrenol, Noretindron Asetat, Etinodiol Asetat b). Turunan Gonan : Levonorgestrel, Desogestrel, Gestoden, Norgetimat 2). Tanpa gugus Etinil - Dienogest
Fig. 1. Chemical structures of progestogens structurally related to progesterone
FIG. 4. CLASSIFIC. OF PROGEST. & EXAMPLE OF EACH TYPE NATURAL PROGESTOGENS SYNTHETIC PROGESTOGENS PROGESTERONE STRUCTURALLY RELATED TO PROGESTERONE STRUCTURALLY RELATED TO TESTOSTERONE Pregnane derivatives Norpregnane der Ethinylated Nonethinylated Demegestone Dienogest Promegestone Acetylated Medrosyprogesterone Ac Megestrol acetate Cyproterone acetate Chlormadinone acetate Medrogestone Nomegestrol ac Nonacetylated Dydrogesterone Estrane der Norethindrone Norethynodrel Lynestrenol Norethindrone ac Ethynodiol diac Gonane der Levonorgestrel Desogestrel Gestodene Norgestimate
a. Turunan Progresteron - P.sintetik turunan P (t. pregnan dg asetil) Sdkt berpengaruh mtblisme lipid (HDL) Tdk perlu diaktifkan didlm hati. MPA memp khasiat antiandrogen y i dg menghambat aktifitas enzym 5 α-reduktase, shg testosteron tdk terjd (kadarnya menurun) Efek masculin tdk ada baik pd ibu / janin tdk terjd pe E2 yg berarti folikulogenesis msh N menekan ovulasi tanpa mengganggu f.ovarium & sintesis steroid sex MPA memp ikatan kuat dg receptor glukokorticoid & aldosteron, akan nampak bila pd pemberian dosis tinggi y i terjd retensi cairan dg keluhan : nyeri mamae, betis & sakit kepala
. Siproteron Asetat memp antiandrogen yg plg kuat Sft glukokorticoid sangat lemah, pd dosis tinggi menekan secresi kortisol Hati2 pd wnt gemuk, jar lemak dpt menyimpan Siproteron Asetat yg banyak, shg pengeluaran dr tubuh lambat, wlo sdh dihentikan pengaruh dr Sp.A. msh didptkan P. s. turunan P(t. Pregnan tanpa asetil) - Didrogesteron : turunan Retroprogesteron mell penyinaran Progesteron dg Ultraviolet Tx ab imminens & Insuffiensi korpus luteum P. sintesis turunan P (non pregnan) Nomogestrol Asetat (Nom AC) Memp sifat antiandrogen, tdk memp ikatan dg receptor mineralokorticoid (antimineralokorticoid), shg mencegah retensi cairan aman thd psn ggn jantung & ginjal Ikatan thd receptor glukokorticoid lemah Tdk mempengaruhi metblisme lipid
Drospirenon generasi baru : dg struktur kimia : 6 β, 7 β, 15 β, 16 β-dimetilen 3-oxo- 17 α-pregnan-4 ene-21, 17- karbolakton Bila melihat struktur kimianya termasuk turunan Spironolakton yg memp sifat klinik & fisiologik hampir = Progesteron Jg digunakan sbg OPk dg EE, dsn Drospirenon bersifat menempati receptor aldosteron, antimineralokorticoid tdk retensi cairan / BB & T tdk Pd umumnya OPk (EE + P sintetis T) EE memicu Angiotensinogen di hati, oleh Renin diubah menjd Angiotensin I & oleh enzym diubah menjd Angiotensin II & Dipeptid Angiotensin II mrpkan Vasokonstriktor kuat & memicu secresi Aldosteron di cortex Adrenal (aldosteron msbb retensi cairan) Sdg P sintetis T tdk memp antimineralokorticoid shg tdk dpt mengimbangi efek EE shg terdpt klhan nyeri kepala, mamae & Tensi
b. Progestogen sintetis turunan Testosteron : Struktur kimia berubah Memp efek androgenik & anabolik Tdk memp efek mineralokorticoid Tdk mesbb retensi cairan Norgestrel & Noretisteron memp efek androgenik plg kuat Linestrenol, Noretisteron Asetat, Etinodiol Asetat baru memp khasiat biologik stlh diaktifkan didlm hati menjd Noretisteron (membebani f.hati), metabolisme disini dpt terganggu bila terdpt obat2 : anti TBC, oral DM & Fenobarbital Pd Tx lama me kadar HDL-kolesterol (pdhl Lipoprotein Cardio protektif) shg risiko Arteriosklerosis & peny jantung coroner me, mk pd Tx jenis ini ht2 wnt dg : peny Jantung, Hati & Ginjal
SHBG : (Serum Human / Sex Hormon Binding Globulin) - Khasiat biologik h, tdk hanya tergantung dr : - Dosis, lm Tx, resorbsi, mtblisme namun jg dmn keberadaan h tsb didlm darah & target sel - Hanya h yg bebas (tdk terikat protein) berkhasiat biologik - Jmlh h steroid yg bebas dlm darah hanya sdkt ± 1-3 % saja, sdg sisanya diikat protein2 spt albumin & globulin : SHBA & SHBG, p u - Estrogen diikat albumin, & kuat sekl shg E yg bebas dlm drh tinggal 1,8-8,1 % saja - Progesteron diikat globulin
Estrogen yg bebas & yg terikat Jenis Estrogen Bebas SHBG SHBA 1. Estradiol 1,8 % 37 % 61 % 2. Estron 3,6 % 16 % 80 % 3. Estriol 8,1 % 1 % 91 % 4. Equilin - 26 % 13 % 5. E Estradiol 1,5 % - 98,5 % - Progestogen turunan progesteron diikat SHBA - Progestogen turunan testosteron diikat SHBG - Didlm tubuh progestogen sintetik disimpan didlm lemak, shg bila dosisnya tinggi akan tersimpan berupa depo - Wnt gemuk o k lemaknya tinggi Pr.gen yg tersimpan semakin banyak, shg wlo sdh dihentikan ber th2 msh mbri efek thd tubuh
- Tempat pembuatan SHBA & SHBG didlm hati - E & h Tiroxin(T3&T4) memicu pembtkan SHBG - Khmlan, hipertyroid, Tx E, sir.sis hepatis, me - - - Pr.gen s turunan T, menghambat pmbtkan - - - Wnt gemuk androgen mnghambat - - SHBG - Androgen yg risiko peny jantung coroner >> - Didlm lemak androgen di aromatisasi oleh enzym aromatase mnjd E - SHBG wnt gemuk, mk E bebas didlm darah - E yg risiko ca mamae & end.um - SHBG memp daya ikat yg kuat thd Di hidro testosteron (DHT) & Norgestrel, sdg thd E3 sangat lemah
Daya ikat SHBG thd berbagai jenis steroid dibanding dg Testosteron Testosteron 1,00 Norgestrel 0,67 Estradiol 0,58 Noretisteron 0,19 E Estradiol 0,01 MPA 0,001 Daya ikat SHBG maupun SHBA thd steroid dpt terganggu oleh obat2 : Norgestrel / Noretisteron ber= Testosteron N / N akan menggeser T dr ikatanya dg SHBG, shg T jd bebas didlm darah & menimbulkan E.S. : akne, seborrhoe, hirsutisme t4 2 tertentu di tubuh
- Kontra Indikasi Tx Estrogen & Progestogen - K I, E alamiah & Pr.gen s turunan P tdk begitu >> bila >< E sintetik maupun Pr.gen s turunan T - K I bisa absolut maupun relatif spt pd bab M.se - K I absolut & relatif dr E sintetik & Pr.gen s turunan T : - K I absolut Estrogen sintetik : - Khmlan, tromboemboli, tromboplebitis, rwyat apoplexi cerebri, ggn sirculasi perifer, perdrhan pervag yg blm diket psbb, SLE, DM dg komplikasi (angiopati), T dg komplikasi / T sulit ditangani, cenderung trombosis, micro angiopati, rwyat : stroke, infarc jantung, ggn secresi empedu, kolesstasis intrahepatic, peny hati kronik /akut, melanoma, hodkin disease, migren yg berhub dg sh, anemia bln sabit, hemosisteinuria, & hipertrigliserid yg sulit ditangani
K I relatif Tx Estrogen sintetik & Pr.gen s turunan T : Mastopati der III, ca cervix, ca end.um, myoma uteri, laktasi, obesitas, merokok, angina pectoris, op jantung, insuffisiensi jantung & ginjal, peny : hati ringan, kantong empedu, ggn mtblsme lemak, DM, ggn hemostasis, rwyat / sdh menderita tromboplebitis, imobilisasi lama, protesa mamae, usia > 35 th, adenoma hip.se, hiperpigmentasi,epilepsi, dispnoe, migrain & rwyat dlm kluarga < baik (T, Dm dll), penurunan HDL & peningkatan HDL