EKSPRESI VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) PADA KARSINOMA HIDUNG DAN SINUS PARANASAL Tesis Diajukan untuk Melengkapi Tugas dan Memenuhi Salah satu Syarat untuk Mencapai Spesialis dalam Bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Oleh : MARWAN MOEHARMAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS BIDANG ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2010
Lembar Pengesahan Tanggal 10 Juni 2010 Disetujui untuk diajukan ke sidang ujian oleh: Pembimbing 1 Dr. Hafni, Sp.THT-KL(K) NIP: 195609111984032001 Pembimbing 2 Prof. Ramsi Lutan, dr. Sp. THT-KL(K) NIP: 130 318 044 Pembimbing 3 Dr. dr. Delfitri Munir, Sp. THT-KL(K) NIP: 195401261984031001 Diketahui oleh Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Prof. Askaroellah Aboet, dr, SpTHT-KL(K) NIP: 194603051975031001 Medan, 10 Juni 2010
Tesis dengan judul EKSPRESI VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) PADA KARSINOMA HIDUNG DAN SINUS PARANASAL Diketahui Oleh : Ketua Departemen Ketua Program Studi Prof. Abdul Rachman Saragih,dr.Sp.THT-KL(K) Prof. Askaroellah Aboet dr.sp.tht-kl(k) Telah disetujui dan diterima baik oleh pembimbing Ketua dr. Hafni, Sp.THT-KL(K) Anggota Prof. Ramsi Lutan, dr. Sp.THT-KL(K) Dr. dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K)
KATA PENGANTAR Dengan mengucapkan Bismillahirahmanirrahim, saya sampaikan rasa syukur kehadirat Allah SWT karena dengan rahmat dan karunianya saya dapat menyelesaikan tesis ini sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan untuk memperoleh Spesialis dalam bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok dan Bedah kepala leher di Fakultas Kedokteran Medan. Saya menyadari penulisan tesis ini masih jauh dari sempurna, baik isi maupun bahasannya. Walaupun demikian, mudah-mudahan tulisan ini dapat menambah perbendaharaan penelitian tentang Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) pada Karsinoma Hidung dan Sinus Paranasal. Dengan telah selesainya tulisan ini, pada kesempatan ini dengan tulus hati saya mengucapkan terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan setinggi-tingginya kepada yang terhormat : Dr. Hafni, Sp.THT-KL(K) atas kesediaannya sebagai ketua pembimbing penelitian ini, begitu juga kepada Prof. Ramsi Lutan, dr. Sp.THT-KL(K), Dr. dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K) sebagai anggota pembimbing dan Prof. H.M. Nadjib Dahlan Lubis, dr. Sp. PA(K) dan dr. Arlinda Sari Wahyuni, MKes sebagai konsultan ahli. Ditengah kesibukan beliau, dengan penuh perhatian dan kesabaran, telah banyak memberi bantuan, bimbingan, saran dan pengarahan yang sangat bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini.
Dengan telah berakhirnya masa pendidikan saya, pada kesempatan yang berbahagia ini perkenankanlah saya menyampaikan penghargaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : Yang terhormat Rektor, Bapak Prof. Syahril Pasaribu, dr. SpA(K) DTM&H dan mantan Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Chairuddin Panusunan Lubis, dr. SpA(K) DTM&H yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen THT-KL Fakultas Kedokteran. Yang terhormat Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. Gontar Alamsyah Siregar, dr. Sp.PD(KGEH) dan mantan Dekan Fakultas Kedokteran USU Prof. Sutomo Kasiman, dr. Sp.JP(K) dan Prof T. Bahri Anwar, dr. SpJP(K) atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti program pendidikan dokter di Fakultas Kedokteran USU. Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, Direktur RS Tembakau Deli Medan, Direktur RSUD Lubuk Pakam dan Direktur Rumkit TK I Medan dan Direktur RSUD F.L. Tobing Sibolga yang telah mengizinkan dan telah memberikan kesempatan pada saya untuk menjalani masa pendidikan di rumah sakit yang beliau pimpin. Yang terhormat Ketua Departemen / Staf Radiologi FK.USU / RSUP. H.Adam Malik Medan, Ketua Departemen / Staf Anestesi FK.USU RSUP. H.Adam Malik Medan, Ketua Departemen / Staf Patologi Anatomi FK.USU Medan, yang telah memberikan bimbingan kepada kami selama menjalani
stase asisten di bagian tersebut dan kami ucapkan terima kasih sebanyakbanyaknya. Yang terhormat Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok dan Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran USU Prof. Abdul Rachman Saragih, dr. Sp.THT-KL(K) dan Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran USU, Prof. Askaroellah Aboet, dr. Sp.THT-KL(K) yang telah memberikan izin, kesempatan dan ilmu kepada saya dalam mengikuti pendidikan spesialisasi sampai selesai. Yang terhormat supervisor di jajaran Departemen THT-KL Fakultas Kedokteran USU/RSUP. H.Adam Malik Medan, dr. Asroel Aboet, Sp.THT-KL, Prof. Ramsi Lutan, dr. Sp.THT-KL(K), dr. Yuritna Haryono, Sp.THT-KL (K), Prof. Askaroellah Aboet, dr. Sp.THT-KL(K), Prof. Abdul Rachman Saragih, dr. Sp.THT-KL(K), dr. Muzakkir Zamzam, SpTHT-KL(K), dr. Mangain Hasibuan, SpTHT-KL, dr.t.sofia Hanum, Sp.THT-KL (K), Dr. Dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL(K), dr.linda I Adenin,Sp.THT-KL, dr.hafni,sp.tht-kl (K), dr. Ida Sjailandrawati Hrp, SpTHT-KL, dr.adlin Adnan,Sp.THT-KL, dr. Rizalina A. Asnir, Sp.THT-KL, (Almh) dr. Ainul Mardhiah, Sp.THT-KL, dr. Siti Nursiah, Sp.THT-KL, dr. Andrina Y.M. Rambe, Sp.THT-KL, dr.harry Agustaf Asroel, Sp.THT-KL, dr. Farhat, Sp.THT-KL, dr. T. Siti Hajar Haryuna, Sp.THT-KL, dr. Aliandri, Sp.THT-KL, dr. Asri Yudhistira, Sp.THT-KL, dr. Devira Zahara, SpTHT-KL, dr. H.R. Yusa Herwanto, SpTHT-KL dan dr. M. Pahala Hanafi Harahap, SpTHT-KL. Terima kasih atas segala ilmu, keterampilan dan bimbingannya selama ini.
Yang tercinta teman-teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran USU, atas bantuan, nasehat, saran maupun kerjasamanya selama masa pendidikan. Yang terhormat perawat/paramedis dan seluruh karyawan/karyawati RSUP H. Adam Malik Medan, khususnya Departemen/SMF THT-KL yang selalu membantu dan bekerjasama dengan baik dalam menjalani tugas pendidikan dan pelayanan kesehatan selama ini. Yang mulia dan tercinta Ayahanda dr. H. Moeharman Idham, SpPD KPTI (Alm) dan Ibunda Hj. Sulastri, ananda sampaikan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga serta penghargaan yang setinggi-tingginya atas kasih sayang yang telah diberikan dan dilimpahkan kepada ananda sejak dalam kandungan, dilahirkan, dibesarkan dan diberi pendidikan yang baik serta diberikan suri tauladan yang baik hingga menjadi landasan yang kokoh dalam menghadapi kehidupan ini, dengan memanjatkan doa kehadirat Allah SWT, Ya Allah ampuni dosa kami dan dosa kedua orang tua kami, serta kasihilah mereka sebagaimana mereka mengasihi kami sejak kecil. Yang tercinta Bapak mertua Zulfikri Tala, S.H. dan Ibu mertua Nirwisna Martias, S.H. yang selama ini telah memberikan dorongan dan restu untuk selalu menuntut ilmu setinggi-tingginya. Kepada istriku tercinta dr. Sri Mella Tala, serta buah hati kami tersayang Muhammad Zaki Moeharman, tiada kata yang lebih indah yang dapat saya ucapkan selain ucapan terima kasih yang setulus-tulusnya atas pengorbanan tiada tara, kesabaran, ketabahan dan dorongan semangat yang
tiada henti-hentinya kepada ayahanda sehingga dengan ridho Allah SWT akhirnya kita sampai pada saat yang berbahagia ini. Kepada Kakak dan Abang ipar penulis mengucapkan terima kasih atas limpahan kasih sayang dan tak henti-hentinya memberikan dorongan serta doa kepada penulis. Kepada seluruh kerabat dan handai taulan yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu, yang telah memberikan bantuan kami ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya. Akhirnya izinkanlah saya mohon maaf yang setulus-tulusnya atas segala kesalahan dan kekurangan kami selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan, petunjuk yang diberikan kepada kami selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT, Yang maha pemurah, maha pengasih dan maha penyayang. Amin. Medan, Juli 2010 Penulis Marwan Moeharman
Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor pada Karsinoma Hidung dan Sinus Paranasal Abstrak Latar Belakang : Karsinoma hidung dan sinus paranasal adalah tumor ganas yang cenderung didiagnosis pada stadium lanjut, sehingga angka survival rendah dan prognosis penderita jelek. Salah satu faktor yang diduga berperan dalam progresivitas tumor dan metastase tumor adalah overekspresi vascular endothelial growth factor (VEGF) yang berperan penting dalam proses angiogenesis tumor. Penelitian ini dilakukan untuk melihat ekspresi VEGF pada karsinoma hidung dan sinus paranasal, serta melihat hubungan ekspresi VEGF dengan stadium dan jenis histopatologi karsinoma hidung dan sinus paranasal. Metode Penelitian : Penelitian dilakukan dengan studi potong lintang (cross sectional study) di Departemen THT-KL FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, secara non probability consecutive sampling mulai Mei 2009. Terhadap penderita karsinoma hidung dan sinus paranasal dilakukan pemeriksaan histopatologi dan imunohistokimia dari jaringan hidung dan sinus paranasal yang diperoleh dari biopsi. Ekspresi VEGF dinilai pada sitoplasma yang terwarnai merah kecoklatan. Data dianalisa dengan uji korelasi Spearman dan uji chi square dengan tingkat kemaknaan 5%. Hasil Penelitian : Sebanyak 25 dari 25 kasus karsinoma hidung dan sinus paranasal (100,0%) memiliki ekspresi VEGF positif. Overekspresi VEGF
dijumpai pada 23 dari 25 kasus karsinoma hidung dan sinus paranasal (92,0%). Dijumpai korelasi yang bermakna antara stadium lanjut tumor dengan ekspresi VEGF pada karsinoma hidung dan sinus paranasal (p < 0,05). Tidak dijumpai hubungan yang bermakna antara jenis histopatologi dengan ekspresi VEGF pada karsinoma hidung dan sinus paranasal (p > 0,05). Kesimpulan : Ekspresi VEGF cukup tinggi pada penderita karsinoma hidung dan sinus paranasal. Kemungkinan VEGF berperan dalam proses angiogenesis pada karsinoma hidung dan sinus paranasal. Kata Kunci : Karsinoma hidung dan sinus paranasal, VEGF, stadium, histopatologi
Abstract Background : Sinonasal carcinoma is a malignancy that tend to diagnosed at advanced stage with low survival and prognosis rate. One of the factor that may play a role in progresivity and metastasis of tumour is overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) which is a key role in tumour angiogenesis. The aim of this study is to learn the expression of VEGF in sinonasal carcinoma, and to learn the association of VEGF expression with tumour stage and histopathologic type of sinonasal carcinoma. Study design and methods : This is a cross sectional study performed in ENT-HNS Department of Medical School of University of North Sumatera / H. Adam Malik Hospital. Sample was collected by non probability consecutive sampling, starting from Mei 2009. Sinonasal carcinoma patients underwent histophatologic examination and immunohistochemical analysis from sinonasal biopsy. VEGF expression analysed by red-brown stained cytoplasm. Data was analysed by Spearman s correlation test and chi square test. Results : VEGF positive expression was found in 25 of 25 (100.0%) sinonasal carcinoma cases. VEGF over expression was found in 23 of 25 (92.0%) sinonasal carcinoma cases. Significance correlation was found between tumour stage and VEGF expression (p > 0.05). No significance association was found between histophatologic type and VEGF expression (p > 0.05).
Conclusions : VEGF expression is relatively high in sinonasal carcinoma patient. VEGF may play a role in the angiogenesis of sinonasal carcinoma. Keywords : Sinonasal carcinoma, VEGF, stage, histophatology.
DAFTAR ISI KATA PENGANTAR.. i ABSTRAK..... vi DAFTAR ISI.. ix BAB 1 : PENDAHULUAN 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Perumusan Masalah... 5 1.3 Tujuan Penelitian... 5 1.3.1 Tujuan Umum... 5 1.3.2 Tujuan Khusus... 5 1.4 Manfaat Penelitian... 6 BAB 2 : TINJAUAN PUSTAKA... 7 2.1 Tumor Ganas Hidung dan Sinus Paranasal... 7 2.1.1 Anatomi dan Fisiologi Hidung. 7 2.1.2 Anatomi dan Fungsi Sinus Paranasal 13 2.1.3 Epidemiologi.. 18 2.1.4 Etiologi. 19 2.1.5 Patologi 20 2.1.6 Gejala Klinis 21 2.1.7 Diagnosis 23 2.1.8 Klasifikasi Klinis. 23 2.1.9 Stadium Tumor.. 24 2.1.10 Penatalaksanaan. 27 2.2 Vascular Endothelial Growth Factor... 29 2.2.1 Angiogenesis.. 29 2.2.2 Angiogenesis yang Diinduksi Tumor.. 30 2.2.3 Famili VEGF 33 2.2.4 Reseptor VEGF. 35
2.2.5 Peran VEGF pada Angiogenesis... 37 2.2.6 Regulasi VEGF.. 41 2.2.7 Ekspresi VEGF.. 45 2.2.8 Anti VEGF.. 46 BAB 3 : KERANGKA KONSEPTUAL 48 BAB 4 : METODE PENELITIAN. 49 4.1 Rancangan Penelitian 49 4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian 49 4.3 Populasi, Sampel, Besar Sampel, Teknik Pengambilan Sampel... 49 4.3.1 Populasi 49 4.3.2 Sampel Penelitian.. 50 4.3.3 Besar Sampel... 51 4.3.4 Teknik Pengambilan Sampel... 51 4.4 Variabel Penelitian.. 52 4.4.1 Klasifikasi Variabel Penelitian.. 52 4.4.2 Definisi Operasional Variabel.. 52 4.5 Bahan Penelitian 54 4.6 Instrumen Penelitian..... 54 4.7 Kerangka Kerja... 57 4.8 Pelaksanaan Penelitian. 57 4.9 Cara Analisis Data.. 58 BAB 5 ANALISIS HASIL PENELITIAN... 59 BAB 6 PEMBAHASAN... 66
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN.. 72 7.1 Kesimpulan. 72 7.2 Saran 72 KEPUSTAKAAN 73 LAMPIRAN.. 77 Lampiran 1. Data Sampel Penelitian.. 77 Lampiran 2. Status Penelitian.. 79 Lampiran 3. Lembar Penjelasan Mengenai Penelitian 83 Lampiran 4. Naskah Penjelasan. 86 Lampiran 5. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan 88 Lampiran 6. Persetujuan Komite Etik Penelitian.. 89 RIWAYAT HIDUP. 90