1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah Hiperlipidemia merupakan penyebab utama aterosklerosis dan penyakit yang berkaitan dengan aterosklerosis, penyakit serebrovaskular iskemia, dan penyakit pembuluh perifer. Walaupun insiden penyakit vaskular yang berkaitan dengan aterosklerosis mengalami penurunan di Amerika serikat, penyakit jantung koroner (PJK), penyakit serebrovaskular iskemia, dan penyakit pembuluh perifer masih merupakan penyebab sebagian besar morbiditas dan mortalitas diantara orang-orang paruh baya dan lanjut usia (Goodman & Gilman, 2008). Hiperlipidemia merupakan peningkatan kolesterol dan/atau trigliserida serum diatas batas normal. Peningkatan kolesterol serum yang terjadi terutama mencerminkan peningkatan kolesterol LDL. LDL (Low Density Lipoprotein) merupakan lipoprotein yang memiliki kandungan kolesterol tertinggi dibandingkan lainnya (Price& Wilson, 2006). Hiperkolesterolemia adalah gangguan yang sering terjadi pada hiperlipidemia. Lima persen kasus bersifat famillial, tetapi sebagian besar kasus tidak diketahui penyebabnya (Neal, 2005). Seiring dengan perkembangan jaman, pemanfaatan obat tradisional di Indonesia beberapa tahun belakangan ini menunjukkan perkembangan yang cukup pesat (Soedibyo, 1998). WHO merekomendasikan penggunaan obat tradisional termasuk herbal dalam memelihara kesehatan masyarakat, pencegahan dan pengobatan penyakit serta meningkatkan kualitas hidup (WHO, 2003). Salah satu tanaman yang digunakan pada masyarakat sebagai obat tradisional adalah daun murbei (Morus alba L.). Penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Kartika (2015) bahwa ekstrak etanol daun murbei dosis 400, 600, 800 mg/kgbb mampu menurunkan kadar kolesterol total pada tikus putih hiperlipidemia. Enkhmaa et al (2005) pada penelitiannya menyatakan bahwa flavonoid quecertin 3-(6- Malonylglucoside) yang terkandung dalam daun tanaman murbei (Morus alba L.) mampu menghambat perkembangan lesi aterosklerosis melalui peningkatan resistensi LDL terhadap modifikasi oksidatif dan efek protektif aterogeniknya. 1
2 Obat antihiperlipidemia, seperti simvastatin telah banyak digunakan untuk antihiperkolestrolemia yang mampu menurunkan dengan kuat kolesterol total, LDL, TG, dan VLDL lebih ringan, sedangkan HDL dinaikkan(tjay & Rahardja, 2002)juga bisa memperlambat progresi aterosklerosis koroner pada pasien dengan penyakit jantung koroner dan mempunyai kadar kolesterol 5,5 mmol/l atau lebih. Masyarakat pada umumnya sering menggunakan obat modern dan obat tradisional secara bersamaan tanpa mengetahui interaksi yang dapat ditimbulkan dari kombinasi tersebut, sehingga mendorong untuk melakukan penelitian tentang pengaruh ekstrak etanol daun murbei terhadap efek simvastatin sebagai antihiperkolesterolemia pada tikus putih hiperkolesterolemia dengan mengukur kadar kolesterol totalnya. B. Perumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan, maka rumusan permasalahan pada penelitian ini adalah bagaimana pengaruh ekstrak etanol daun murbei terhadap efek antihiperkolesterolemia simvastatin pada tikus putih hiperkolesterolemia? C. Tujuan Penelitian Berdasarkan latar belakang dan rumusan masalah, maka tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh ekstrak etanol daun murbei (Morus alba L.) terhadap efek simvastatin sebagai antihiperkolesterolemia terhadap kolesterol total pada tikus putih hiperkolesterolemia. D. Tinjauan Pustaka 1. Murbei (Morus alba L.) a. Klasifikasi tanaman Divisi : Spermatophyta Sub divisi : Angiospermae Kelas : Magnoliopsida Bangsa : Urticales
3 Suku : Moraceae Marga : Morus Jenis :Morus alba L. Sinonim : Morus indica L., Morus atropurpurea Roxb. Nama Daerah : Kerto (Gayo); Kitau (Lampung); Murbei (Jawa) (BPOM, 2008) b. Kandungan kimia Murbei mengandung 1 caffeoylquinnic acid, caffeic acid, 5 caffeoylquinnic acid, 4 caffeoylquinnic acid, quercetin 3 O rhamnoside 7 O glucoside, quercetin 3,7 D O b D glucopyranoside, kaempferol 7 O glucoside, rutin, quercetin 3 O glucoside, quercetin 3 O (6 malonyl) b D glucopyranoside, quercetin 3 O glucoside 7 O-rhamnoside, kaemp -ferol 3 O glucopyranosyl (1,6) b D glucopyranoside, kaempferol-3 O (6 malonyl)glucoside(thabti et al., 2012). Sedangkan dilihat dari Katsube et al (2006) bahwa Murbei mengandung beberapa senyawa aktif antara lain quercetin 3-(6-malonylglucoside), rutin (quercetin 3-rutinoside) dan isoquercitrin (quercetin 3-glucoside)(Katsube et al, 2006). c. Kegunaan Ekstrak air murbei menunjukkan efek antihiperlipidemia dan antiaterosklerotik pada kelinci.pemberian ekstrak air murbei dapat menurunkan tingkat trigliserida, kolesterol total dan LDL-C dalam serum kelinci (Chen et al., 2005).Penelitian yang dilakukan Katsube et al., (2006)quercetin 3-(6- malonylglucoside) dan rutin yang terkandung dalam daun murbei mempunyai antivitas sebagai antioksidan.el-beshbishy et al (2006)juga pada penelitiannya mengemukakan bahwa fraksi ekstrak etanol 70% kulit akar tanaman murbei dapat bertindak sebagai nutrisi hipokolesterolemik serta sebagai antioksidan yang kuat melalui penghambatan modifikasi aterogenik LDL pada tikus hiperkolesterolemia.
4 2. Simvastatin a. Definisi Simvastatin adalah salah satu dari golongan Penghambat HMG KoA reduktase (lazim disebut Statin),obat golongan ini merupakan senyawa yang paling efektif dan paling baik toleransinya untuk mengobati dislipidemia. Obat ini adalah inhibitor kompetitif-3-hidroksi-3- metilglutaril koenzim A (HMG Co-A) reduktase, yang mengkatalisis tahap awal pembatas laju pada biosintesis kolesterol (Goodman& Gilman, 2008). b. Mekanisme kerja Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati dengan menghambat enzim HMG Co-A reduktase. Akibat penurunan kolesterol ini, maka SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Protein) yang terdapat pada membran dipecah oleh protease, lalu diangkut oleh nukleus. Faktor-faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan reseptor LDL, sehingga terjadi peningkatan sintesis LDL. Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih banyak lagi. Selain LDL, VLDL dan IDL juga menurun, sedangkan HDL meningkat. c. Efek samping Pada umumnya statin ditoleransi baik oleh pasien.efek samping statin yang paling potensial berbaya adalah miopati dan rabdomiolisis. Insiden miopati rendah (<1%), tetapi meningkat bila diberikan bersama obat-obat tertentu seperti fibrat dan asam nikotianat yang akan mempengaruhi metabolisme statin (Suyatna, 2011). 3. Hiperlipidemia a. Definisi Lipid plasma terdiri dari kolesterol, trigliserida, fosfolipid, dan asam lemak bebas. Istilah hiperlipidemia menyatakan peningkatan kolesterol dan/atau trigliserida serum di atas batas normal(price & Wilson, 2006) atau lebih tepatnya disebut juga hiperlipoproteinemia(tjay & Rahardja, 2002). Peningkatan kolesterol serum yang terjadi terutama
5 mencerminkan peningkatan kolesterol LDL. LDL (Low Density Lipoprotein) merupakan lipoprotein yang memiliki kandungan kolesterol tertinggi dibandingkan lainnya(price& Wilson, 2006). Ada empat kelompok utama lipoprotein yang telah diidentifikasi yaitu: a) Kilomikron yang berasal dari penyerapan triasilgliserol di usus b) Lipoprotein dengan trigliserol yang sangat rendah atau very low density lipoprotein (VLDL atau pre-β-lipoprotein) c) Lipoprotein dengan densitas rendah atau low density lipoprotein (LDL atau β-lipoprotein) yang memperlihatkan tahap akhir di dalam katabolisme VLDL d) Lipoprotein dengan densitas tinggi atau high density lipoprotein (HDL atau α-lipoprotein) yang terlibat dalam metabolisme VLDL dan kilomikron serta pengangkutan kolesterol(murray et al., 2003). b. Gejala Pada umunya kebanyakan pasien yang menderita hiperlipidemia tidak menunjukkan gejala selama bertahun-tahun sebelum penyakit tersebut terbukti secara klinis. Namun, pasien dengan sindrom metabolik mungkin memiliki tiga atau lebihhal berikut: obesitas perut, dislipidemia aterogenik, peningkatan tekanan darah dan resistensi insulin dengan atau tanpa intoleransi glukosa. Biasanya gejala yang dapat dirasakan oleh penderita adalah nyeri dada yang parah, jantung berdebar, berkeringat, cemas, sesak napas, kehilangan kesadaran atau kesulitan dalam berbicara atau bergerak, nyeri perut, serta kematian mendadak (Dipiro et al., 2008). c. Penyebab Hiperlipidemia merupakan kelompok penyakit yang dapat bersifat primer atau sekunder, tergantung dari penyebabnya. Hiperlipidemia primer berasal dari kelainan gen tunggal yang diwarisi atau telah sering disebabkan oleh kombinasi faktor genetik dan lingkungan. Sedangkan hiperlipidemia sekunderdisebabkan oleh suatu penyakit tertentu, seperti diabetes militus, asupan alkohol yang berlebihan, hipotiroidism, atau sirosis biliar primer (Harvey& Champe, 2013).
6 Hiperlipidemia dapat dibedakan menjadi dua jenis, yaitu: a) Hiperkolesterolemia dengan peningkatan kadar LDL (dan kolesterol total)(tjay & Rahardja, 2002). Hiperkolesterolemia berhubungan dengan peningkatan kadar satu atau lebih lipoprotein (VLDL, LDL) serta penurunan HDL, yang terjadi akibat tingginya kadar kolesterol dalam masing-masing partikel, atau gabungan keduanya (peningkatan kadar lipoprotein dan kolesterol) (Arisman, 2011). b) Hipertrigliseridemia dengan kadar trigliserida meningkat (Tjay& Rahardja, 2002). E. Landasan Teori Berdasarkan penelitian sebelumnya, dilaporkan bahwa ekstrak etanol daun murbei dosis 400,600 dan 800 mg/kgbb mampu menurunkan kadar kolesterol total pada tikus putih hiperlipidemia (Kartika., 2015). Sedangkan pada penelitian yang dilakukan Rong et al (2009) bahwa flavonoid yang terkandung dalam daun murbei secara signifikan dapat menurunkan kadar kolesterol total, trigliserida dan LDL-C serta meningkatkan rasio HDL-C/TC dan HDL-C/LDL-C pada tikus hiperlipidemia. Flavonoid quercetin dan quercetin 3-(6-malonylglucoside) yang terkandung dalam ekstrak etanol daun murbei mampu menurunkan level kolesterol total secara signifikan (Enkhmaa, 2004). Flavonoid ini menunjukkan efek penghambatan yang kuat pada oksidasi LDL (Naderi et al, 2003).Flavonoid merupakan antioksidan yang dapat menurunkan kolesterol dalam darah dan mampu menghambat sintesis kolesterol melalui inhibitor HMG KoA reduktase (Chen et al, 2001). Selain itu simvastatin yang merupakan obat antihiperkolesterolemia mempunyai mekanisme yang sama dalam menurunkan kolesterol dalam darah yaitu dengan menghambat HMG KoA reduktase (Goodman & Gilman, 2008). Berdasarkan uraian diatas mendorong untuk melakukan penelitian tentang pengaruh ekstrak etanol daun murbei terhadap efek simvastatin sebagai antihiperkolesterolemiapada tikus putih hiperlipidemia.
7 F. Hipotesis Ekstrak etanol daun Murbei (Morus alba L.) dapat meningkatkan efek simvastatin sebagai antihiperkolesterol terhadap kadar kolesterol total pada tikus putih hiperkolesterolemia.