BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah Kolesterol tidak hanya menjadi masalah kesehatan yang dihadapi masyarakat di negara maju tetapi juga di negara berkembang. Kolesterol merupakan salah satu penyebab penyakit jantung koroner (PJK). Di negara-negara berkembang, kecenderungan perubahan pola makan masyarakat yang didominasi oleh makanan berlemak tinggi dan rendah serat, kebiasaan merokok, dan kurang berolahraga merupakan penyebab timbulnya berbagai penyakit yang berhubungan dengan kolesterol (Ariantari et al., 2010). Konsumsi makanan yang mengandung banyak kolesterol menyebabkan timbulnya aterosklerosis (timbunan zat lemak di dinding pembuluh nadi). Aterosklerosis dan beberapa kondisi akibat kurang serat, seperti hipertensi dan kolesterol tinggi itu, dapat memicu terjadinya penyakit jantung koroner (PJK) (Saptorini, 2003). Menurut DiPiro et al., (2008), pilihan pertama untuk terapi farmakologi hiperkolesterol adalah golongan statin. Golongan ini memiliki efek samping antara lain miopati dan rabdomiolisis (Suyatna, 2011). Selain statin, juga ada golongan lain seperti niacin, fibrat, resin terikat asam empedu, dan penghambat absorbsi kolesterol (Harvey & Champe, 2013). Niacin memiliki efek samping gangguan fungsi hati, gatal, dan kemerahan pada kulit. Fibrat dan resin terikat asam empedu memiliki efek samping pada gangguan saluran cerna seperti mual, muntah, diare, dan kembung (Suyatna, 2011). Pada beberapa penelitian telah ditemukan terapi alternatif yang dapat menurunkan kolesterol dengan menggunakan tanaman herbal, salah satunya adalah murbei (Morus alba L.). Murbei memiliki aktivitas sebagai antioksidan (Iqbal et al., 2012) dan nefroprotektif (Nematbakhsh et al., 2013). Dalam penelitian Chen et al., (2005), kandungan flavonoid ekstrak air buah murbei mampu menurunkan serum trigliserida dan kolesterol. Kandungan dari daun murbei diantaranya yaitu quercetin 3-(6-malonylglucoside) dan rutin sebagai 1
2 antioksidan (Katsube et al., 2006). Senyawa ini menunjukkan efek penghambatan yang kuat pada oksidasi LDL (Naderi et al., 2003). Berdasarkan uraian diatas, mendorong untuk dilakukan penelitian tentang efek hipolipidemia dari ekstrak etanol daun murbei (Morus alba L.) terhadap kolesterol total pada tikus putih hiperlipidemia. B. Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan, maka dapat dirumuskan permasalahan, yaitu: 1. Apakah ekstrak etanol daun murbei (Morus alba L.) mempunyai efek menurunkan kadar kolesterol total pada tikus putih hiperlipidemia? C. Tujuan Penelitian Berdasarkan latar belakang dan rumusan masalah di atas, maka tujuan dari penelitian ini adalah 1. Mengetahui efek ekstrak etanol daun murbei (Morus alba L.) terhadap kadar kolesterol total pada tikus hiperlipidemia. D. Tinjauan Pustaka 1. Murbei (Morus alba L.) a. Klasifikasi tanaman Divisi : Spermatophyta Sub divisi : Angiospermae Kelas : Dicotyledoneae Bangsa : Urticales Suku : Moraceae Marga : Morus Jenis : Morus alba L. Sinonim : Morus indica L.; Morus atropurpurea Roxb. Nama daerah : Kerto (Gayo); Kitau (Lampung); Murbei (Jawa). (BPOM, 2008)
3 b. Kandungan kimia Murbei mengandung 1 caffeoylquinnic acid, caffeic acid, 5 caffeoylquinnic acid, 4 caffeoylquinnic acid, quercetin 3 O rhamnoside 7 O glucoside, quercetin 3,7 D O b D glucopyranoside, kaempferol 7 O glucoside, rutin, quercetin 3 O glucoside, quercetin 3 O (6 malonyl) b D glucopyranoside, quercetin 3 O glucoside 7 O-rhamnoside, kaemp - ferol 3 O glucopyranosyl (1,6) b D glucopyranoside, kaempferol-3 O (6 malonyl) glucoside (Thabti et al., 2012). Daun murbei mengandung quercetin 3-(6-malonylglucoside) dan rutin (Katsube et al., 2006). c. Kegunaan Murbei memiliki aktivitas sebagai antioksidan (Iqbal et al., 2012) dan nefroprotektif (Nematbakhsh et al., 2013). 2. Kolesterol Lipid plasma yaitu kolesterol, trigliserida, fosfolipid, dan asam lemak bebas yang dapat berasal dari makanan eksogen dan dari sintesis lemak endogen (Sylvia & Wilson, 1995). Trigliserida merupakan satu macam lemak yang terdapat dalam tubuh, yang di dalam cairan darah dikemas dalam bentuk lipoprotein (Soeharto, 2004). Kolesterol adalah zat alamiah dengan sifat fisik mirip lemak tetapi berumus sterioda. Kolesterol merupakan bahan bangun esensial bagi tubuh untuk sintesis zat-zat penting seperti membran sel dan bahan isolasi sekitar serat saraf (Tjay & Rahardja, 2002). Kolesterol terdapat di dalam jaringan dan lipoprotein plasma, bisa dalam bentuk kolesterol bebas atau gabungan dengan asam lemak rantai panjang sebagai ester kolesteril. Ester kolesteril merupakan bentuk penyimpanan kolesterol yang ditemukan pada sebagian besar jaringan tubuh (Mayes, 2003). Dalam keadaan normal, hati melepaskan kolesterol ke dalam darah sesuai kebutuhan, tetapi bila diet mengandung terlalu banyak kolesterol atau lemak hewani jenuh maka kadar kolesterol dalam darah akan meningkat (Tjay & Rahardja, 2002). Unsur ini disintesis dibanyak jaringan dari asetil KoA dan akhirnya dikeluarkan dari tubuh di dalam empedu sebagai garam kolesterol atau empedu. Kolesterol merupakan prekursor semua senyawa steroid
4 lainnya di dalam tubuh, seperti kortikosteroid, hormon seks, asam empedu, dan vitamin D (Mayes, 2003). Angka total kolesterol yang dianjurkan oleh NCEP (National Cholesterol Education Program) adalah sebagai berikut: a. Kadar normal = 200 mg/dl atau kurang. b. Kadar sedang atau ambang batas tinggi (borderline high) = 200-239 mg/dl c. Kadar tinggi = 240 mg/dl ke atas (Soeharto, 2004). 3. Lipoprotein Lipid plasma yang utama adalah kolesterol, trigliserida, fosfolipid, dan asam lemak bebas. Lipid plasma tidak larut dalam cairan plasma. Agar dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid tersebut perlu dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein (Suyatna, 2011). Menurut kandungan lipidanya, lipoprotein dibagi dalam beberapa komponen, yaitu: a. Chylomicron Chylomicron berasal dari penyerapan triasilgliserol di usus (Mayes, 2003) dan merupakan lipoprotein yang mengandung trigliserida terbesar (Soeharto, 2004). b. VLDL (Very Low Density Lipoprotein) VLDL (Very Low Density Lipoprotein) berasal dari hati, bersama chylomicron mengangkut sebagian besar trigliserida dan asam lemak bebas ke jaringan otot dan lemak. Trigliserida akan dihidrolisa oleh enzim lipoprotein lipase, sedangkan asam lemak akan diserap oleh sel-sel otot dan sel-sel lemak atau diangkut ke hati. Sisa proses ini masih mengandung relatif banyak kolesterol (Tjay & Rahardja, 2002). c. LDL (Low Density Lipoprotein) LDL (Low Density Lipoprotein) mengandung sebagian besar kolesterol darah dari hati ke jaringan (Tjay & Rahardja, 2002). Kadar LDL dalam darah dianggap penting hubungannya dengan terbentuknya plak pada arteri (Soeharto, 2004). Pada hal tertentu, oksi-ldl yaitu kolesterol yang telah dioksidasi oleh radikal bebas, dapat mengendap pada dinding pembuluh dan mengakibatkan aterosklerosis (Tjay & Rahardja, 2002).
5 d. HDL (High Density Lipoprotein) HDL (High Density Lipoprotein) mengangkut kelebihan kolesterol (dan asam lemak) yang tidak dapat digunakan oleh jaringan perifer yang kemudian kembali ke hati diubah menjadi asam empedu. Dengan bantuan enzim LCAT (lecithine cholesterol acyl transferase), oksi LDL yang telah terendap pada dinding pembuluh akan dilarutkan (secara kimiawi: pembentukan ester dengan lesitin) dan diangkut pula ke hati (Tjay & Rahardja, 2002). Jika kadar HDL dalam darah rendah, maka risiko terhadap penyakit jantung koroner pun meningkat. Sebaliknya, jika kadar HDL dalam darah tinggi, maka risiko PJK menurun (Soeharto, 2004). 4. Hiperlipidemia dan Pengobatannya Hiperlipidemia menyatakan peningkatan kolesterol dan/atau trigliserida di atas batas normal. Hiperlipidemia dapat bersifat primer atau sekunder karena keadaan lain yang mendasari seperti hipotiroidisme atau diabetes mellitus yang tak terkontrol dengan baik (Sylvia & Wilson, 1995). Hiperlipidemia dapat dibedakan menjadi dua jenis, yaitu: a. Hiperkolesterolemia dengan peningkatan kadar LDL (dan kolesterol total) (Tjay & Rahardja, 2002). Hiperkolesterolemia berhubungan dengan peningkatan kadar satu atau lebih lipoprotein (VLDL, LDL) serta penurunan HDL, yang terjadi akibat tingginya kadar kolesterol dalam masing-masing partikel, atau gabungan keduanya (peningkatan kadar lipoprotein dan kolesterol) (Arisman, 2011). b. Hipertrigliseridemia dengan kadar trigliserida meningkat (Tjay & Rahardja, 2002). Obat-obat yang digunakan dalam pengobatan hiperlipidemia, diantaranya yaitu: a. Penghambat HMG KoA Reduktase Penghambat HMG KoA reduktase atau sering dikenal sebagai statin menurunkan kadar kolesterol LDL. Kelompok antihiperlipidemik ini menghambat langkah enzimatik pertama dalam pembuatan kolesterol, merupakan terapi pertama, dan lebih efektif untuk pasien dengan peningkatan kadar kolesterol LDL.
6 Obat golongan ini misalnya lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastin, fluvastatin, dan rosuvastatin. Obat golongan ini bekerja dengan menghambat HMG KoA reduktase dalam sintesis kolesterol sehingga mengurangi persediaan kolesterol intraseluler. Penurunan kolesterol intraseluler menyebabkan sel meningkatkan jumlah reseptor LDL permukaan sel yang spesifik berikatan dan menekan LDL sirkulasi. Dengan demikian, hasil akhirnya adalah penurunan kolesterol plasma, baik dengan penurunan sintesis kolesterol maupun peningkatan katabolisme LDL. Obat golongan ini tidak boleh diberikan selama kehamilan, ibu menyusui, dan anak-anak (Harvey & Champe, 2013). Efek samping statin yaitu miopati dan rabdomiolisis (Suyatna, 2011). b. Niacin (nicotinic acid) Niacin dapat menurunkan kadar LDL sebanyak 10-20% dan merupakan agen terefektif untuk meningkatkan HDL. Mekanisme niacin yaitu dengan menghambat secara kuat lipolisis pada jaringan adiposa. Hepar secara normal menggunakan asam lemak bebas sebagai prekursor utama untuk sintesis triasilgliserol. Niacin menyebabkan penurunan sintesis triasilgliserol yang diperlukan untuk produksi VLDL. Penurunan VLDL ini akan mengakibatkan penurunan konsentrasi LDL plasma. Dengan demikian triasilgliserol (dalam VLDL) dan kolesterol (dalam VLDL dan LDL) sama-sama diturunkan. Lebih lanjut terapi dengan niacin meningkatkan kadar HDL (Harvey & Champe, 2013). Efek samping asam nikotinat yaitu gangguan fungsi hati, gatal, kemerahan pada kulit, dan gangguan saluran cerna (Suyatna, 2011). c. Fibrat Fenofibrat dan gemfibrozil merupakan derivat asam fibrat menurunkan kadar triasilgliserol dan meningkatkan kadar HDL. PPAR atau peroxisome proliferator activated receptor adalah reseptor nukleus yang mengatur metabolisme lipid. PPAR berfungsi sebagai faktor transkripsi yang diaktifkan oleh ligan. Secara khusus, PPAR mengatur ekspresi gen yang mengkode protein yang terlibat dalam struktur dan fungsi lipoprotein. Ekspresi gen yang diperantai oleh fibrat, akhirnya akan menyebabkan penurunan konsentrasi triasilgliserol dengan peningkatan ekspresi lipoprotein lipase dan penurunan apo CII (Harvey &
7 Champe, 2013). Apo CII merupakan aktivator enzim lipoprotein lipase yang memecah trigliserida untuk diangkut ke jaringan (Davey, 2008). Fibrat juga meningkatkan kadar kolesterol HDL dengan meningkatkan ekspresi apo AI dan apo AII (Harvey & Champe, 2013), yang mengaktivasi enzim LCAT (aktivator lesitin kolesterol asiltransferase) yang mengesterifikasi kolesterol (Davey, 2008). Golongan asam fibrat umumnya ditoleransi secara baik. Efek samping yang paling sering ditemukan adalah gangguan saluran cerna, seperti mual, diare, dan perut kembung (Suyatna, 2011). d. Resin terikat-asam empedu Cholestyramine, colestipol, dan colesevelam merupakan resin pengganti anion yang berikatan dengan asam empedu dan garam empedu bermuatan negatif dalam usus halus. Kompleks resin/asam empedu diekskresikan dalam feses sehingga mencegah asam empedu kembali menuju hepar melalui sirkulasi enterohepatik. Penurunan konsentrasi asam empedu menyebabkan hepatosit meningkatkan konversi alkohol menjadi asam empedu. Akibatnya konsentrasi kolesterol intraseluler menurun dan LDL plasma juga menurun (Harvey & Champe, 2013). Obat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir. Efek samping tersering adalah mual, muntah, dan konstipasi yang akan berkurang setelah beberapa waktu (Suyatna, 2011). e. Penghambatan absorbsi kolesterol Ezetimibe menghambat absorbsi diet dan kolesterol empedu pada usus kecil secara selektif, yang menyebabkan penurunan hantaran kolesterol usus menuju hepar. Hal ini menyebabkan reduksi simpanan kolesterol hepar dan peningkatan bersihan kolesterol dari dalam darah. Ezetimibe menurunkan kolesterol LDL sebanyak 17% dan triasilgliserol 6% serta meningkatkan kolesterol HDL 1,3% (Harvey & Champe, 2013). E. Landasan Teori Dalam penelitian Chen et al (2005), menunjukkan ekstrak air buah murbei mampu menurunkan kadar kolesterol, trigliserida, dan dapat menghambat perkembangan aterosklerosis pada kelinci yang diberi diet tinggi kolesterol.
8 Ekstrak etanol 60% dari daun murbei mengandung quercetin 3-(6- malonylglucoside) dan rutin yang merupakan komponen dominan yang ada dalam daun murbei. Flavonoid ini menunjukkan efek penghambatan yang kuat pada oksidasi LDL (Naderi et al., 2003). Berdasarkan penelitian tersebut, maka perlu dibuktikan efek ekstrak etanol daun murbei (Morus alba L.) dalam menurunkan kadar kolesterol total pada tikus putih hiperlipidemia. F. Hipotesis Ekstrak etanol daun murbei (Morus alba L.) mampu menurunkan kadar kolesterol total pada tikus putih hiperlipidemia.