6. PENGENDALIAN KADAR GLUKOSE DARAH GLUKOSE DARAH BERASAL DARI DIET, GLUKONEOGENESIS DAN GLIKOGENOLI S I S Sebagian besar karbohidrat diet yang dapat dicerna akhirnya membentuk glukose. Karbohidrat yang secara aktif dicerna dalam intestinum menghasilkan residu glukose, galaktose dan fruktose. Mereka diangkut ke hepar lewat versa portahepatika. Galaktose dan fruktose cepat diubah menjadi glukose dalam hepar. Glukose dibentuk dari senyawa glukogenik yang mengalami glukoneogenesis. Senyawa ini dimasukkan dalam dua kategori: (1) senyawa yang melibatkan perubahan langsung menjadi glukose seperti beberapa asam amino dan propionat. (2) senyawa yang merupakan hasil metabolisme tidak sempurna glukose dalam jaringan tertentu dan dibawa ke hepar dan ginjal untuk disintesis kembali menjadi glukose. Laktat dibentuk oleh oksidari glukose dalam otot skelat dan eritrosit, kemudian diangkut ke hepar dan ginjal dimana dia dibentuk lagi menjadi glukose, sehingga tersedia lagi untuk oksidasi dalam jaringan lewat sirkulasi. Proses ini dikenal sebagai siklus Cori atau siklus asam laktat. Gliserol 3-fosfat untuk sintesis triasilgliserol dalam jaringan adipose diperoleh dari glukose darah. Asilgliserol jaringan adipose secara berkesinambungan mengalarni membentuk gliserol bebas, yang tidak dapat digunakan oleh jaringan adipose sehingga berdifusi keluar masuk ke dalam darah. Gliserol bebas dalam darah diubah kembali menjadi glukose oleh mekanisme glukoneogenik dalam hepar dan ginjal. Asam amino yang diangkut dari otot ke hepar selama kelaparan terutama adalah alanin. Hal ini menuntun kepada dalil dari suatu siklus glukose-alanin yang mempunyai pengaruh pada siklus glukose dari hepar ke otot dengan pembentukan piruvat, dilanjutkan dengan transaminasi menjadi alanin, kemudian alanin diangkut ke hepar, dilanjutkan dengan glukoneogenesis kembali menjadi glukose. Hasil bersihnya adalah pemindahan nitrogen amino dari otot ke hepar dan energi dihasilkan oleh hepar untuk otot. Energi yang diperlukan untuk sintesis glukose hepar dari piruvat diperoleh dari oksidasi asam lemak. Glukose juga dibentuk dari glikogen hepar oleh glikogenolisis.
MEKANISME METABOLIK DAN HORMONAL MENGATUR KADAR GLUKOSE DARAH Mempertahankan kadar glukose darah yang stabil merupakan satu dari sebagian besar pengaturan semua mekanisme homeostatik secara halus dan satu pengaturan dalam hepar, jaringan ekstrahepatik, dan beberapa hormon berperan pada sebagian pengaturan. Telah ditemukan berbagai protein pengangkut glukose dalam membran sel. Sel hepar kelihatannya secara bebas dapat ditembus oleh glukose (lewat suatu protein pengangkut yang dinamakan GLUT 2), sedangkan sel ekstrahepatik (bagian dari pulau pankreas) secara relatif tidak dapat ditembus oleh glukose. Akibatnya lintasan melalui membran sel merupakan tahap pembatas kecepatan pengambilan glukose dalam jaringan ekstrahepatik, dan glukose cepat mengalami fosforilasi oleh enzim heksokinase saat masuk ke dalam sel. Sebaliknya, kemungkinan aktivitas enzim-enzim tertentu dan kadar senyawa antara yang penting sangat mempengaruhi langsung pengambilan atau pengeluaran glukose dari hepar. Namun demikian, kadar glukose dalam darah merupakan suatu faktor penting yang mengatur kecepatan pengambilan glukose baik dalam jaringan hepar maupun ekstrahepatik. GLUKOKINASE PENTING DALAM PENGATURAN GLUKOSE DARAH SETELAH MAKAN Perlu dicatat bahwa heksokinase dihambat oleh glukose 6-fosfat, sehingga beberapa pengendalian umpan balik dapat dilaksanakan pada pengambilan glukose dalam jaringan ekstrahepatik yang memerlukan heksokinase untuk fosforilasi glukose. Hepar tidak terpengaruh oleh pengendalian ini karena glukokinase tidak dipengaruhi oleh glukose 6-fosfat. Glukokinase yang mempunyai Km lebih tinggi (affinitas lebih rendah) untuk glukose daripada heksokinase. Aktivitasnya meningkat pada konsentrasi glukose di atas kisaran fisiologis dan nampaknya dikuatirkan khusus untuk pengambilan glukose ke dalam hepar pada kadar yang lebih tinggi di dalam vena portahepatika setelah makan karbohidrat. Hal ini tidak ada pada hepar ruminansia, yang mempunyai sedikit masukkan glukose dari intestinum ke dalam sirkulasi portal. Pada kadar glukose darah sistemik normal (4,5 5,5 mmol/l), hepar merupakan suatu jaringan murni penghasil glukose. Namun demikian bila kadar glukose darah naik, mengeluaran glukose berhenti, sehingga saat kadar glukose tinggi ada pengambilan bersih (veto). Pada tikus diperkirakan bahwa kecepatan pengambilan
glukose dan kecepatan pengeluaran sama saat konsentrasi glukose darah vena portahepatika 8,3 mmol/l. INSULIN MEMPUNYAI PERAN SENTRAL DALAM PENGATURAN GLUKOSE DARAH Dalam keadaan hiperglikemia insulin meningkatkan pengambilan glukose oleh hepar maupun jaringan perifer. Hormon insulin jugs mempunyai peran sentral dalam pengaturan kadar glukose darah. Insulin diproduksi oleh sel B dan pulau Langerhans dalam pankreas sebagai suatu tanggapan langsung terhadap keadaan hiperglikemia. Sel pulau Langerhans secara bebas dapat ditembus oleh glukose melalui pengangkut GLUT 2, dan glukose mengalami fosforilasi oleh glukokinase (Kmnya tinggi). Oleh karena itu, kadar glukose darah menentukan masuknya ke dalam proses berlanjut melalui glikolisis, siklus asam sitrat dan produksi ATP. Peningkatan kadar ATP menghambat saluran K + yang sensitif terhadap ATP, menyebabkan depolarisasi membran sel B, yang meningkatkan arus Ca 2+ melalui saluran Ca 2+ yang sensitif terhadap voltage, menstimulasi eksositosis insulin. Ini penting bahwa obat-obat sulfonilurea yang digunakan untuk menstimulasi sekresi insulin pada diabetes mellitus tipe 2 (diabetes mellitus tidak tergantung insulin; NIDDM) dilakukan dengan penghambatan saluran K + yang sensitif terhadap ATP. Oleh karena itu, konsentrasi insulin dalam darah paralel terhadap glukose darah. Pemberian insulin menyebabkan cepat terjadi hipoglikemia. Senyawa-senyawa lain yang menyebabkan pelepasan insulin dari pankreas adalah asam amino, asam lemak bebas, Benda keton, glukagon, sekretin, dan obat-obat sulfonilurea tolbutamide dan gliburide. Epinefrin dan norepinefrin menghalangi pelepasan insulin. Insulin mempunyai efek cepat terhadap peningkatan pengambilan glukose dalam jaringan seperti jaringan adipose dan otot. Kerja ini disebabkan oleh peningkatan transport glukose melalui membran sel dengan pengerahan pengangkut glukose (GLUT 4) dan bagian dalam sel ke membran plasma. Sebaliknya tidak ada pengaruh langsung insulin terhadap penetrasi glukose pada sel hepar; penemuan ini cocok dengan fakta bahwa metabolisme glukose oleh sel hepar kecepatannya tidak dibatasi oleh permeabilitas sel hepar terhadap glukose. Namun demikian, insulin bekerja secara tidak langsung meningkatkan pengambilan glukose jangka panjang oleh hepar sebagai hasil pengaruh insulin pada sintesis enzim-enzim yang mengatur glikolisis, glukogenesis, dan glukoneogenesis. Insulin mempunyai efek cepat dalam aktivasi enzim glikogen sintase.
GLUKOGAN MELAWAN KERJA INSULIN Glukagon adalah hormon yang dihasilkan oleh sel A dari pulau Langerhans pankreas. Sekresinya dipacu oleh keadaan hipoglikemia. Bila glukagon mencapai hepar (le wat vena porta), glukagon menyebabkan glikogenolisis dengan aktivasi fosforilase. Sebagian besar dari glukagon endogen (dan insulin) dibersihkan dari sirkulasi oleh hepar. Tidak seperti epinefrin, glukagon tidak mempunyai efek pada fosforilase otot. Glukagon juga meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino dan laktat. Dalam semua kerjanya, glukagon bekerja lewat produksi camp. Glikogenolisis dan glukoneogenesis di hepar keduanya memberikan efek hiperglikemia dari glukagon, yang kerjanya berlawanan dengan insulin. HORMON-HORMON LAIN MEMPENGARUHI GLUKOSE DARAH Glandula hipofisis anterior mensekresi hormon yang cendrung meningkatkan glukose darah dan oleh karena itu melawan kerja insulin. Hormon itu adalah hormon pertumbuhan, ACTH (kortikotropin), dan mungkin senyawa yang bersifat diabetogenik lain. Sekresi hormon pertumbuhan dipacu oleh keadaan hipoglikemia. Hormon pertumbuhan menurunkan pengambilan glukose dalam jaringan tertentu, misalnya otot. Beberapa pengaruh ini mungkin tidak langsung, karena hormon tersebut memobilisasi asam lemak bebas dari jaringan adipose dimana mereka sendiri menghambat penggunaan glukose. Pemberian hormon pertumbuhan secara kronik menyebabkan diabetes. Dengan akibat hiperglikemia, hormon pertumbuhan memacu sekresi insulin, akhirnya menyebabkan kelelahan sel B. Glukokortikoid (1 1 -oksisteroid) disekresi oleh korteks adrenal dan penting dalam metabolisme karbohidrat. Pemberian steroid ini menyebabkan peningkatan glukoneogenesis. Ini merupakan peningkatan katabolisme protein dalam jaringan, peningkatan pengambilan asam amino dari hepar, dan peningkatan aktivitas aminotransferase dan enzim lain yang berhubungan dengan glukoneogenesis dalam hepar. Disamping itu, glukokortikoid menghambat penggunaan glukose dalam jaringan ekstrahepatik. Pada semua kerjanya, glukokortikoid bekerja dengan cars yang berlawanan dengan insulin. Epinefrin disekresi oleh medula adrenal sebagai akibat pacuan kuat (rasa takut, kegembiraan, pendarahan hipoksia, hipoglikemia dll) dan menyebabkan glikogenolisis di hepar dan otot karena pacuan fosforilase lewat produksi camp. Di otot, akibat tidak adanya glukose 6-fosfat, glikogenolisis terjadi dengan pembentukan laktat, seangkan
di hepar glukose merupakan produk utama yang menyebabkan peningkatan glukose darah. Hormon tiroid juga mempengaruhi kadar glukose darah. Dengan penelitian dibuktikan, tiroksin mempunyai pengaruh diabetogenik dan bahwa tiroidektomi menghambat perkembangan diabetes. Pada hewan yang tirotoksik, tidak ada glikogen dari hepar sama sekali. Pada manusia, glukose darah puasa meningkat pada penderita hipertiroid dan menurun pada penderita hipotiroid. Akan tetapi, pada penderita hipertiroid rupa-rupanya kecepatan penggunaan glukose dalam kecepatan normal atau meningkat, sedangkan penderita hipotiroid kemampuan untuk menggunakan glukose menurun. Disamping itu, penderita hipotiroid sangat kurang perlu terhadap insulin daripada individu normal atau hipertiroid. ASPEK KLINIK LEBIH JAUH GLIKOSURIA TERJADI BILA AMBANG GINJAL UNTUK GLUKOSE DILAMPAUI Bila glukose darah meningkat ke kadar yang relatif tinggi, ginjal juga menggunakan efek pengaturan. Glukose secara terus menerus difiltrasi oleh glomerulus tetapi biasanya dikembalikan secara sempurna ke dalam darah dengan sistem reabsorpsi dari tubulus ginjal. Reabsorpsi glukose melawan gradien konsentrasinya berkaitan persediaan ATP dalam sel tubulus. Kapasitas sistem tubulus untuk mereabsorpsi glukos dibatasi dengan kecepatan sekitar 350 mg/menit. Bila kadar glukose darah meningkat, filtrat glomerulus dapat mengandung lebih banyak glukose daripada yang dapat direabsorpsi; kelebihan glukose ini masuk ke dalam urin menghasilkan glikosuria. Pada individu normal, glikosuria terjadi bila konsentrasi glukose darah vena melebihi 9,5 10,0 mmol/l (180 mg%). Ini yang dinamakan ambang ginjal untuk glukose. Glikosuria dapat dihasilkan pada hewan percobaan dengan florizin, yang menghambat sistem reabsorpsi glukose dalam tubulus. Ini disebut sebagai glikosuria ginjal. Glikosuria ginjal dapat dihasilkan dari kerusakan ginjal yang bersifat menurun (herideter), atau mungkin diperoleh sebagai hasil proses penyakit. Adanya glikosuria sering merupakan suatu indikator diabetes mellitus. DEFISIENSI FRUKTOSE 1,6-BISFOSFATASE MENYEBABKAN ASIDOSIS LAKTAT DAN HIPOGLIKEMIA Penghambatan glukoneogenesis oleh defisiensi enzim fruktose 1,6- bisfosfatase mencegah laktat dan substrat glukogenik lain diubah menjadi glukose
dalam hepar. Keadaan tersebut dapat dikembalikan dengan pemberian diet tinggi karbohidrat rendah fruktose dan sukrose dan dengan menghindari puasa. GANGGUAN OKSIDASI ASAM LEMAK MERUPAKAN SUATU PENYEBAB HIPOGLIKEMIA Beberapa keadaan dimana oksidasi asam lemak terganggu ditandai dengan hipoglikemia. Ini karena ketergantungan glukoneogenesis pada oksidasi asam lemak yang aktif. HIPOGLIKEMIA DAPAT TERJADI SELAMA KEHAMILAN DAN PADA BAYI BARU LAHIR Selama kehamilan, komsumsi glukose janin meningkat dan ada suatu risiko hipoglikemia pada ibu dan kemungkinan pada janin, terutama jika interval antara makan lama atau waktu malam. Selanjutnya, bayi prematur dan bayi berat lahir rendah lebih rentan terhadap hipoglikemia, karena mereka mempunyai jaringan adipose sedikit untuk menghasilkan bahan bakar alternatif seperti asam lemak bebas atau Benda keton selama transisi dari janin fetus. Fungsi enzim-enzim glukoneogenesis pada saat itu mungkin kurang sempurna, dan proses tergantung pada pemberian asam lemak bebas untuk energi. Gliserol, yang akan dilepas secara normal dari jaringan adipose, tidak mencukupi untuk glukoneogenesis. KEMAMPUAN TUBUH UNTUK MENGGUNAKAN GLUKOSE DAPAT DIKETAHUI DENGAN PENGUKURAN TOLERANSI GLUKOSENYA Toleransi glukose ditunjukkan dengan pembuatan kurve glukose darah yang setelah pemberian glukose. Diabetes mellitus (tipe 1, atau diabetes mellitus tergantung insulin; IDDM) ditandai dengan penurunan toleransi glukose, karena penurunan sekresi insulin dalam menanggapi terhadap pemberian glukose. Hal ini dimanifestasi oleh peningkatan kadar glukose darah (hiperglikemia) dan glikosuria dan dapat disertai perubahan metabolisme lemak. Toleransi glukose menurun tidak hanya pada diabetes tipe 1 tetapi juga pada keadaan hepar rusak; pada beberapa infeksi; pada diabetes mellitus tipe 2 (diabetes mellitus tidak tergantung insulin; NIDDM), yang sering dihubungkan dengan obesitas dan peningkatan kadar asam lemak bebas plasma; di bawah pengaruh beberapa obat; dan kadang-kadang pada aterosklerosis. Ini juga dapat diperkirakan terjadi adanya hiperaktivitas hipofisis atau korteks adrenal karena hormon glandula endokrin tersebut antagonis terhadap kerja insulin.
Insulin meningkatkan toleransi glukose. Injeksi insulin menurunkan kandungan glukose dalam darah dan meningkatkan penggunaannya dan penyimpanannya dalam hepar dan otot sebagai glikogen. Kelebihan insulin dapat menyebabkan hipoglikemia parah, menyebabkan konvulsi dan bahkan kematian kecuali kalau glukose diberikan secara tepat. Peningkatan toleransi glukose diamati pada kelemahan hipofisis atau adrenokortek, diakibatkan oleh suatu penurunan antagonis insulin oleh hormon yang umumnya disekresi oleh glandula ini. RINGKASAN 1. Glukoneogenesis merupakan mekanisme untuk perubahan nonkarbohidrat menjadi glukose atau glikogen. Glukoneogenesis menyediakan glukose untuk tubuh bila karbohidrat tidak tersedia dari diet. Substrat-substrat penting untuk glukoneogenesis adalah asam amino glukogenik, laktat, gliserol dan propionat. 2. Jalur glukoneogenesis, yang ada dalam hepar dan ginjal, menggunakan reaksi tersebut dalam glikolisis yang merupakan reaksi reversibel ditambah 4 reaksi tambahan untuk mengatasi reaksi irreversibel tersebut. Enzim yang mengkatalisis reaksi tambahan adalah piruvat karboksilase, fosfoenolpiruvat karboksikinase, fruktose 1,6-bisfosfatase, dan glukose 6-fosfatase. 3. Laktat membentuk piruvat, yang masuk ke dalam mitokondria untuk mengalami karboksilasi menjadi oksaloasetat, sebelum berubah menjadi fosfoenolpiruvat dilanjutkan dengan biosintesis glukose dalam sitosol. 4. Karena glikolisis dan glukoneogenesis bersama-sama menggunakan jalur yang sama tetapi bekerja pada arch yang berlawanan, aktivitasnya hares diatur secara timbal( balik. Ini dicapai dengan 3 mekanisme utama yang mempengaruhi aktivitas enzim kunci yaitu (1) induksi atau penekanan sintesis enzim, (2) modifikas i kovalen dengan fosforilasi reversibel, dan (3) efek alosterik 5. Sel hepar, yang dapat ditembus glukose secara bebas, merupakan alat utama pengatur konsentrasi glukose darah karena hepar mengandung glukokinase (Km tinggi) yang secara khusus beradaptasi untuk menurunkan kadar glukose setelah makan. Insulin disekresi sebagai tanggapan langsung terhadap hiperglikemia; insulin membantu hepar untuk menyimpan glukose sebagai glikogen dan mempermudah pengambilan glukose ke dalam jaringan ekstrahepatik. Glukagon disekresi sebagai tanggapan terhadap hipoglikemia
dan mengaktifkan glikogenolisis dan glukoneogenesis dalam hepar, menyebabkan pelepasan glukose ke dalam darah. 6. Kerusakan enzim glukoneogenesis menyebabkan hipoglikemia dan asidosis laktat. Penghambatan oksidasi asam lemak juga merupakan suatu penyebab gangguan glukoneogenesis dan hipoglikemia. 7. Defisiensi sekresi insulin menyebabkan diabetes mellitus tipe 1.