The Identification Of Drug Related Problems (Drp's) In Accurate Category In Selecting Drugs, Accurate Dose, And Drug Interactions In Geriatric Hypertensive Patients In Outpatient Installation Of Raa Soewondo Hospital Pati From July To December 2015 Dian Oktianti, Etika Sulistyaningrum, Nita Prasetiyowati, Dara Dwipa Tuwuh Safitri di4n.oktianti@gmail.com ABSTRACT Background: Drug Related Problems (DRP's) is an undesirable event in the form of patient s experience involving or suspected to be related to drug therapies, which affect the outcome of treatment that is being undertaken by the patient. One group of patients who often experiences the occurrence of DRP's is geriatric hypertension patients. Geriatric patients have a higher risk for the occurrence of drug interactions. This study aims to determine the incidence of DRP's in the category of drug interactions in the treatment of geriatric hypertension patients at the Outpatient Installation of RAA Soewondo General Hospital Pati from July to December 2015. Method: This type of research was descriptive research, where data collection was done retrospectively. Data collection was performed by taking the data of 97 samples taken by proportional random sampling. The guidelines referred to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) and the Drug Information Handbook, Data analysis was performed by univariate analysis using the program of Statistic Package for the Social Science (SPSS). Result: The selection of antihypertensive drugs used to treat hypertension in geriatric was correct (75,3%), antihypertensive drug combinations was correct (92,8%), drug safe (87,6%), drugs was effective (82,5%), there were no contraindications (97,9%). The results show that the incorrect dose occurred in 9 patients (9.3%), including patients who received drug prescription, overdose occurred in 8 patients (8,2%). underdose occurred in 1 patient (1,0%). The results show that the drug interaction occurs in 27 patients (27,84%). The incidence of antihypertensive drug interactions based on the most common mechanism is a pharmacokinetic interaction as many as 70,59% (24 cases) followed by a pharmacodynamics interaction as many as 20,59% and the unknown mechanism interaction as many as 8,82%. Conclusion: Based on The Eighth Joint National Committee (JNC 8) dan Drug Information Handbook the use of antihypertensive drugs in hypertensive patients in the hospital is accurate (75,3%), the use of medication with the right dose was (90,7%) and incidence of DRP's category of drug interactions in the treatment of geriatric hypertension at the Outpatient Installation is still relatively high as many as 27,84%. Key words: antihypertensive drugs, geriatric, interaction, dose, selecting drug 1
Identifikasi Drug Related Problems (DRP s) Kategori Ketidaktepatan Pemilihan Obat, Ketidaktepatan Dosis Dan Interaksi Obat Pada Pasien Hipertensi Geriatri Di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati Periode Juli-Desember 2015 INTISARI Latar Belakang: Drug Related Problems (DRP s) merupakan suatu kejadian tidak diharapkan berupa pengalaman pasien yang melibatkan atau diduga berkaitan dengan terapi obat yang mempengaruhi outcome terapi pasien. Salah satu golongan pasien yang sering mengalami kejadian DRP s yaitu hipertensi geriatri. Pasien geriatri mempunyai resiko yang lebih tinggi atas terjadinya interaksi obat. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui adanya kejadian DRP s ketidaktepatan pemilihan obat, ketidaktepatan dosis dan interaksi obat pada pasien hipertensi geriatri di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati periode Juli-Desember 2015. Metode penelitian: Jenis penelitian yang digunakan adalah penelitian deskriptif, dimana pengambilan data dilakukan secara retrospektif. Pengambilan data dilakukan dengan cara mengambil data sebesar 97 sampel yang diambil secara propotional sampling di rekam medik RSUD RAA Soewondo Pati. Analisis data menggunakan program Statistic Package for the Social Science (SPSS). Analisis univariate dengan distribusi frekuensi. Hasil: Pemilihan obat antihipertensi yang digunakan untuk mengobati hipertensi pada geriatri sudah tepat (75,3%), kombinasi obat antihipertensi sudah tepat (92,8%), obat aman (87,6%), obat efektif (82,5%), tidak kontraindikasi (97,9%). Ketidaktepatan dosis terjadi pada 9 pasien (9,3%), diantaranya adalah pasien yang mendapatkan peresepan obat overdose sebanyak 8 pasien (8,2%) dan underdose sebanyak 1 pasien (1,0%). Kejadian interaksi obat antihipertensi berdasarkan mekanisme yang paling banyak terjadi adalah interaksi farmakokinetik sebanyak 70,59% (24 kasus) yang diikuti dengan interaksi farmakodinamik sebanyak 20,59% dan interaksi yang tidak diketahui mekanisme sebanyak 8,82%. Simpulan: Berdasarkan pedoman yang diacu yaitu The Eighth Joint National Committee (JNC 8) dan Drug Information Handbook pemilihan obat antihipertensi yang digunakan untuk mengobati hipertensi pada geriatri sudah tepat (75,3%), penggunaan obat dengan dosis tepat sebesar (90,7%) dan kejadian DRP s kategori interaksi obat pada terapi hipertensi geriatri rawat jalan relatif masih cukup tinggi yaitu 27,84%. Kata kunci: antihipertensi, geriatri, interaksi, dosis, pemilihan A. PENDAHULUAN 1. Latar Belakang Hipertensi merupakan penyakit yang sering di sebut Silent killer. Pada masa lansia hipertensi merupakan penyakit yang sering terjadi. Hipertensi merupakan tekanan darah yang melebihi batas tekanan darah normal dimana terjadi peningkatan darah sistolik dan diastolik melebihi batas normal yang terjadi tiga kejadian terpisah pada seseorang, yaitu >140 mmhg 2
untuk tekanan sistolik dan >90 mmhg untuk tekanan diastolik pada lansia (Smeltzer&Bare, 2013). Perubahan fisiologik akibat proses menua, multipatologik, presentasi penyakit tidak spesifik, dan penurunan status fungsional dapat berpengaruh terhadap terapi obat yang berujung pada problem yang berkaitan dengan obat (Drug Related Problems) (Pramantara, 2007). Drug Related Problems (DRP s) dapat juga dikatakan sebagai suatu pengalaman atau kejadian yang tidak menyenangkan yang dialami oleh pasien yang melibatkan atau diduga berkaitan dengan terapi obat dan secara aktual maupun potensial mempengaruhi outcome terapi pasien (Cipolle dkk.,1998). Identifikasi DRP s pada pengobatan penting dalam rangka mengurangi morbiditas, mortalitas dan biaya terapi obat (Ernst dkk, 2001). Hal ini akan sangat membantu dalam meningkatkan efektivitas terapi obat terutama pada penyakit-penyakit yang sifatnya kronis, progresif dan membutuhkan pengobatan sepanjang hidup seperti hipertensi). Menurut Fradgley (2003) pasien lanjut usia mempunyai resiko yang lebih tinggi atas terjadinya interaksi obat karena beberapa sebab: pasien lebih berkemungkinanan untuk memperoleh terapi berbagai macam obat; sering kali memiliki gangguan fungsi ginjal dan hati; dan pemahaman terhadap pengobatan yang buruk. Menurut profil Jawa Tengah tahun 2013, prevalensi hipertensi di Jawa Tengah tahun 2013 masih sebesar 26,4%, Sedangkan prevalensi kejadian hipertensi pada RSUD RAA Soewondo Pati tahun 2015 sebesar 1768 (1,92%), dan menduduki peringkat ke 3, dalam 10 besar penyakit yang ada di RSUD tersebut. Tujuan Penelitian a. Tujuan Umum Mengidentifikasi DRP s kategori ketidaktepatan pemilihan obat, ketidaktepatan dosis dan interaksi obat pada pasien hipertensi geriatri di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati periode Juli-Desember 2015. b. Tujuan Khusus 1) Mengetahui gambaran penggunaan obat antihipertensi pada pasien hipertensi geriatri di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati periode Juli - Desember tahun 2015. 2) Untuk mengetahui persentase kesesuaian pemilihan obat pada pasien hipertensi geriatri di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati periode Juli-Desember tahun 2015. 3) Untuk mengetahui angka persentase ketidaktepatan dosis pada pasien hipertensi geriatri di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati Periode Juli-Desember 2015. 4) Untuk mengetahui persentase interaksi yang terjadi pada fase farmakokinetika dan interaksi farmakodinamik obat pada pasien hipertensi geriatri di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati Periode Juli-Desember 2015. 3
B. METODE PENELITIAN Penelitian ini merupakan jenis penelitian non eksperimental dengan pendekatan deskriptif. Pengumpulan data dilakukan secara retrospektif untuk memperoleh gambaran mengenai kemungkinan adanya Drug Related Problems (DRP s) kategori ketidaktepatan pemilihan obat, ketidaktepatan dosis dan interaksi obat pada pasien hipertensi geriatri di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati Periode Juli- Desember 2015. Sampel Sampel yang digunakan pada penelitian ini adalah pasien hipertensi geriatri yang menjalani pengobatan rawat jalan di RSUD RAA Soewondo Pati selama periode bulan Juli sampai Desember 2015 yang memenuhi kriteria tertentu. Kriteria inklusi untuk sampel kasus dalam penelitian ini adalah: (1) Rekam medik pasien hipertensi geriatri ( 65 tahun) yang memiliki tekanan darah 140/90 (2) pasien geriatri yang mengalami hipertensi dengan riwayat kompllikasi yang tidak menderita gagal ginjal dan tidak menjalani hemodialisa (3) Pasien yang menderita hipertensi rawat jalan yang menjalani pengobatan antihipertensi di RSUD RAA Soewondo Pati periode Juli- Desember 2015. Kriteria Eksklusi merupakan keadaan subjek tidak dapat diikut sertakan dalam penelitian. Yang termasuk kriteria eksklusi adalah: (1) Pasien yang menderita hipertensi rawat jalan yang menjalani pengobatan antihipertensi di RSUD RAA Soewondo Pati periode Juli- Desember 2015 tidak lengkap meliputi diagnosa yang tidak ada maupun tidak dapat terbaca jelas. (2) Pasien hipertensi geriatri yang mendapatkan satu jenis obat terapi. Perhitungan sampel dalam penelitian ini menggunakan rumus untuk menentukan besar sampel dengan deskriptif kategorik dan didapatkan jumlah sampel sebanyak 97 (Dahlan,2010). Pengambilan sampel dilakukan dengan teknik Proportional Sampling. Proportional Sampling adalah teknik pengambilan sampel yang memperhatikan pertimbangan unsur-unsur atau kategori dalam populasi penelitian (Sugiyono, 2003).Penelitian ini dilakukan pada bulan Mei 2016 di RSUD RAA Soewondo Pati. Instrumen yang digunakan dalam pengumpulan data berupa Lembar Pengumpul Data (LPD). Analisa Data Analisis data dalam penelitian ini yaitu analisis univariat tentang kategori ketidaktepatan pemilihan obat, ketidaktepatan dosis dan interaksi obat dengan distribusi frekuensi dan persentase dari tiap variabel. Data yang dicatat dari kartu rekam medik pasien kemudian dianalisis menggunakan acuan The Eighth Joint National Committee (JNC 8) dan Drug Information Handbook (2015), Drug Interaction Facts (2012) dan Drug Interaction (2008) 4
C. HASIL Tabel 1. Distribusi Pasien Hipertensi Geriatri Berdasarkan Umur, Jenis Kelamin, dan Tipe Derajat Hipertensi di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati Periode Juli-Desember 2015 Umur Jenis Diagnosa Tekanan Jumlah Persentase (tahun) Kelamin Hipertensi Darah (orang) (%) 65-74 Laki-Laki Hipertensi stage 1 140-159 6 6,18 Hipertensi stage 2 160-179 17 17,53 Hipertensi stage 3 180 7 7,22 Perempuan Hipertensi stage 1 140-159 13 13,40 Hipertensi stage 2 160-179 23 23,71 Hipertensi stage 3 180 6 6,19 75-90 Laki-Laki Hipertensi stage 1 140-159 2 2,06 Hipertensi stage 2 160-179 8 8,25 Hipertensi stage 3 180 1 1,03 Perempuan Hipertensi stage 1 140-159 4 4,12 Hipertensi stage 2 160-179 6 6,19 Hipertensi stage 3 180 3 3,09 >90 Laki-Laki Hipertensi stage 1 140-159 - 0,00 Hipertensi stage 2 160-179 1 1,03 Hipertensi stage 3 180-0,00 Perempuan Hipertensi stage 1 140-159 - 0,00 Hipertensi stage 2 160-179 - 0,00 Hipertensi stage 3 180-0,00 Total 97 100 5
Tabel 2. Distribusi Frekuensi Penggunaan Obat Antihipertensi Variasi Golongan Obat Jenis Obat Frekuensi Persentase (%) Tunggal CCB Amlodipin 23 23,7 Nifedipin 2 2,1 ARB Valsartan 18 18,6 ACEI Captopril 7 7,2 bloker Bisoprolol 5 5,2 Propanolol 4 4,1 Carvedilol 2 2,1 Diuretik Furosemid 2 2,1 Spironolakton 1 1,0 Sub total 64 66,1 Kombinasi CCB + ARB Amlodipin + valsartan 8 8,2 Amlodipin + candesartan 2 2,1 Amlodipin + irbesartan 2 2,1 Diltiazem + candesartan 2 2,1 CCB + bloker Amlodipin + bisoprolol 7 7,2 Nifedipin + bisoprolol 1 1,0 CCB + Diuretik Amlodipin + furosemid 3 3,1 Amlodipin + spironolakton 1 1,0 Nifedipin + furosemid 1 1,0 ARB + diuretik Candesartan + furosemid 2 2,1 Candesartan + spironolakton 1 1,0 CCB + ACEI Amlodipin + ramipril 1 1,0 Amlodipin + captopril 1 1,0 ARB + bloker Losartan + carvedilol 1 1,0 Sub total 33 33,9 Total 97 100,0 Keterangan tabel : CCB : Calcium Channel Blocker ; ARB : Angiotensin Receptor Blocker ; ACEI : Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor. 6
No. Tabel 3. Pola Pengobatan Pasien Hipertensi Geriatri Berdasarkan Obat Non Antihipertensi di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati Periode Juli- Desember 2015 Golongan 1. Analgesik dan antiinflamasi Nama Obat (generik) Jumlah (orang) Glukosamin 4 1,79 Parasetamol 6 2,69 Meloxicam 3 1,35 Dexketoprofen 4 1,79 Ketoprofen 4 1,79 K-diklofenac 4 1,79 Asam mefenamat 1 0,45 Persentase (%) 2. Kortikosteroid Methyl prednisolon 3 1,35 Dexamethason 1 0,45 3. Obat saluran cerna Ranitidine 16 7,17 Sukralfat 17 7,62 Lansoprazol 16 7,17 Omeprazol 5 2,24 Rebamipid 16 7,17 Antasida 1 0,45 4. Antibiotic Amoxicillin 7 3,14 Cefixim 5 2,24 Co-amoxiclav 2 0,90 Ciprofloxacin 1 0,45 Thiamfenicol 1 0,45 5. Antidiabetik Metformin 19 8,52 Gliquidon 5 2,24 Glimepirid 11 4,92 Glicazide 3 1,35 Pioglithazon 1 0,45 6. Antikolestrol Atorvastatin 10 4,48 Simvastatin 5 2,24 Gemfibrozil 2 0,90 Lovastatin 1 0,45 7. Obat batuk dan Ambroxol 1 0,45 mukolitik Codein 7 3,14 8. Antiemetic Domperidon 3 1,35 9. Neuroleptik Diazepam 1 0,45 Aprazolam 1 0,45 10. Neurotonik/neurotropik Piracetam 3 1,35 11. Antitiroid PTU (Propiltiourasil) 1 0,45 12. Antiangina ISDN (Isosorbid Dinitrat) 8 3,60 13. Antitrombotik Aspilet 3 1,35 14. Glikosida jantung Digoksin 4 1,79 15. Preparat gout Allopurinol 6 2,69 16. Obat hypokalemia Potassium chloride 2 0,90 17. Antidepresan trisiklik Amitriptilin 1 0,45 18. Obat sariawan Nystatin 1 0,45 19. Obat vertigo Betahistin 7 3,14 Total 223 100 7
Tabel 9. Ketidaktepatan Pemilihan Obat Frekuensi Persentase (%) Tidak Tepat 24 24,7 Tepat 73 75,3 Total 97 100.0 Tabel 8. Ketidaktepatan Penggunaan Antihipertensi Menurut Kategori Ketidaktepatan Dosis DRP s Frekuensi Persentase (%) Overdose 8 8,2 Dosis Tepat 88 90,7 Underdose 1 1,0 Total 97 100,0 Tabel 5. Interaksi Obat Berdasarkan Mekanisme dan Level Signifikansi Nilai Signifikansi 1 2 4 5 Obat A Obat B Mekanisme Jumlah Persentase Interaksi kasus (%) Digoksin Furosemid Farmakokinetik 3 8,82 Candesartan Spironolakton Farmakodinamik 1 2,94 Glimepirid Captopril Farmakodinamik 2 5,88 Nifedipin Ranitidine Farmakokinetik 1 2,94 Diltiazem Ranitidine Farmakokinetik 1 2,94 Bisoprolol Nifedipin Farmakodinamik 1 2,94 Aspirin Furosemid Tidak diketahui 1 2,94 Parasetamol Furosemid Farmakodinamik 2 5,88 Nifedipin Omeprazol Tidak diketahui 1 2,94 Total 13 Keterangan: Obat A = obat yang dipengaruhi Obat B = obat yang mempengaruhi D. PEMBAHASAN Pemilihan obat pada pasien hipertensi dikatakan tepat apabila kriteria tepat obat dan tepat pasien terpenuhi. Namun, jika salah satu atau bahkan semua kriteria tersebut tidak terpenuhi maka dapat dikatakan pemilihan obat pada pasien tersebut tidak tepat. Hasil penelitian diketahui bahwa penggunaan obat antihipertensi di Instalasi Rawat Jalan RSUD RAA Soewondo Pati tepat sebanyak 75,3% hal ini dilihat dari parameter obat aman sebanyak 87,6%; obat efektif sebanyak 82,5%; tidak kontraindikasi sebanyak 97,9% ; tepat pasien sebanyak 86,6% dan kombinasi tepat sebanyak 92,8%. 8
Dari hasil penelitian di instalasi rawat jalan RSUD RAA Soewondo pati mayoritas tepat dosis yaitu dosis tepat sebesar 90,7% sedangkan ketidaktepatan dosis terjadi sebanyak 9,3%.Ketidaktepatan dosis terjadi diantaranya adalah overdose (8,2%), dan underdose (1,0%). Pemberian obat dengan dosis diatas terapi dapat mengakibatkan peningkatan resiko efek toksik dan pemberian obat dibawah dosis terapi dapat mengakibatkan konsentrasi obat dalam darah tidak dapat tercapai, sehingga respon terapi tidak optimal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa berdasarkan mekanismenya interaksi obat yang paling banyak terjadi adalah pada fase farmakokinetik sebanyak 24 kasus (70,59%). Beberapa obat memiliki mekanisme interaksi yang belum atau tidak diketahui. Hal ini dimungkinkan karena beberapa obat dapat berinteraksi dengan tidak hanya satu mekanisme tetapi dapat dua atau lebih mekanisme (Stockley, 2008). Berdasarkan level signifikansinya terjadi 4 kasus (11,76%) interaksi yang mempunyai level signifikansi 1, 3 kasus (8,82%) dengan level signifikansi 2, 2 kasus (5,88%) dengan level signifikansi 4, 4 kasus (11,76%) dengan level signifikansi 5 dan tidak ditemukan interaksi dengan level signifikansi 3 pada penelitian ini, serta terdapat 21 kasus (61,76%) interaksi obat yang belum dikerahui level signifikansinya. Jenis interaksi yang memiliki jumlah kejadian paling tinggi yaitu interaksi antara obat furosemid dengan digoksin sebesar 8,82%. Interaksi yang terjadi antara obat furosemid dengan digoksin memiliki level signifikansi 1 dan masuk dalam keparahan mayor. Efek yang mungkin timbul akibat interaksi ini adalah furosemid menginduksi gangguan elektrolit sehingga mengakibatkan terjadinya aritmia yang diinduksi oleh digoksin. Mekanisme yang terjadi yaitu meningkatkan ekskresi kalium dan magnesium yang mempengaruhi kerja otot jantung serta faktor-faktor lain mungkin terlibat. Perlu dilakukan pengukuran kadar kalium darah ketika menggunakan kombinasi obat ini. Disamping itu juga dapat dilakukan pemberian suplemen pada pasien dengan kadar kalium yang rendah untuk pencegahan kehilangan kalium dengan diet pembatasan natrium atau penambahan diuretik hemat kalium juga bermanfaat (Tatro, 2012). E. KESIMPULAN DAN SARAN Kesimpulan 1. Obat antihipertensi tunggal yang paling banyak diresepkan adalah golongan calsium channel bloker yaitu amlodipin (23,7%). Obat antihipertensi kombinasi yang paling banyak diresepkan adalah golongan calcium channel blocker + angiotensin reseptor blocker (amlodipin + valsartan) sebanyak 8,2%. 2. Penggunaan obat antihipertensi pada pasien hipertensi geriatri kategori pemilihan obatnya tepat menurut The Eighth Joint National Committee (JNC 8) sebanyak 75,3% hal ini dilihat dari parameter obat aman sebanyak 87,6% ; obat efektif sebanyak 82,5% ; tidak kontraindikasi sebanyak 97,9% ; 9
tepat pasien sebanyak 86,6% dan kombinasi tepat sebanyak 92,8%. 3. Pemberian dosis pada 97 pasien mengalami Drug Related Problemsyaitu overdose terjadi pada 8 pasien (8,2%), sedangkan underdose terjadi pada 1 pasien (1,0%) yang didalamnya termasuk dalam frekuensi pemberian yang tidak sesuai. Dosis terapi yang tepat di RSUD RAA Soewondo terjadi pada 88 pasien (90,7%) sesuai dengan pustaka Drug Information Handbooktahun 2015. 4. Interaksi obat terjadi pada 27 (27,84%) pasien dengan jumlah kasus interaksi sebanyak 34 kasus. Interaksi obat yang terjadi pada fase farmakokinetik sebanyak 24 kasus (70,59%), interaksi farmakodinamik sebanyak 7 kasus (20,59%), dan interaksi yang tidak diketahui mekanismenya sebanyak 3 kasus (8,82%). Saran 1. Perlu dilakukan penelitian secara prospektif untuk melihat mengenai efektivitas terapi hipertensi pada pasien yang terindikasi mengalami DRP s 2. Perlu dilakukan penelitian untuk melihat resiko efek samping obat pada pasien geriatri yang menjalani terapi hipertensi F. DAFTAR PUSTAKA 1. Cipolle, R.J, Strand, L.M., Morley, P.C., 1998, Pharmaceutical Care Practice,75, 82-83, 90-95, 101-105, Mc Graw Hill, New York. 2. Dahlan, M.S.,2010, Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel dalam Penelitian Kedokteran dan Kesehatan, Edisi III, Penerbit Salemba Medika, Jakarta. 3. Ernst, F. R. and A. J. Grizzle. 2001. Drug Related Morbidity and Mortality: Updating the Cost of- Illness Model. J Am Pharm Assoc, 4. Fradgley, S., (2003). Interaksi Obat dalam Aslam, M., Tan,C.K., Prayitno,A., Farmasi Klinis. PT Elex Media Komputindo: Jakarta. 5. Lacy F. Charles, dkk 2015. Drug Information Handbook 24 th edition. American Pharmacist Association : Lexi-Comp. 6. Pramantara. 2007. Identifikasi Drug Related Problems (DRP s) Potensial Kategori Interaksi Obat Pada Pasien Hipertensi Geriatri di Instalasi Rawat Inap Rumah Sakit PKU Muhammadiyah Surakarta. [Skripsi]. Farmasi UMS : Surakarta 7. Smeltzer, Suzanne C. dan Bare, Brenda G. 2013. Buku Keperawatan Medikal Bedah Brunner & Suddarth.ed.8. Jakarta : EGC. 8. Stockley, I.H. (2008). Stockley s Drug Interaction. Edisi kedelapan. Pharmaceutical Press: Great Britain. 9. Tatro, D.S. (2001). Drug Interaction Facts, Edisi kelima, St Louis Missouri: A Wolters Kluwer Company:USA 10