Suplemen Volume 4 Nomor 3 1 DISPERSI PADAT : TEKNOLOGI FARMASI UNTUK MENINGKATKAN KELARUTAN OBAT Susan Susanti Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran Jalan Raya Bandung Sumedang Km. 21 Jatinangor 45363 ABSTRAK Dispersi padat merupakan dispersi bahan aktif obat dalam matriks inert yang akan menjadi padatan. Tujuan diadakannya metode dispersi padat adalah untuk meningkatkan kelarutan obat oral. Adapun metode dari me-review artikel ini adalah dengan cara mengumpulkan beberapa artikel yang diterbitkan sepuluh tahun terakhir dari databese informasi ilmiah yang didapatkan dari link pubmed, medspace, dan lain-lain yang akan dijadikan sebagai referensi review. Hasil yang diperoleh dari review dispersi padat ini yakni dapat mengetahui definisi, tujuan, klasifikasi, kelebihan dan kekurangan, karakterisasi dan evaluasi, serta obat-obatan yang dibuat dengan menggunakan berbagai teknik dispersi padat sehingga dapat disimpulkan bahwa dispersi padat merupakan teknik yang memiliki banyak keuntungan terutama bagi meningkatnya bioavabilitas dari obat oral yang daya larut airnya rendah. Kata kunci: Dispersi padat, Kelarutan, Bioavabilitas ABSTRACT Solid dispersion can be defined as an active ingredient of the drug in an inert matrix that will be solid. The purpose of preparatin of the solid dispersion method is to increase the solubility of the oral drug. As for the method of reviewing this article is by way of gathering some articles published on the last ten years from databese of scientific information obtained from link pubmed, medspace, and others that will serve as the reference review. The results obtained from this solid dispersion review including the definition, purpose, classification, advantages and disadvantages, characterization and evaluation, as well as drugs made by various techniques of solid dispersion. So it can be concluded that the solid dispersion is the technique has many advantages especially for the increased bioavability of oral drugs that poor water solubility. Keywords: Solid dispersion, Solubility, Bioavability PENDAHULUAN Efektivitas terapi zat aktif tergantung pada kelarutan molekul obat. Beberapa zat aktif obat yang memiliki kelarutan rendah dapat menyebabkan bioavaibilitas yang rendah. 1. Pada umumnya, obat-obatan
Suplemen Volume 4 Nomor 3 2 mengalami disolusi ketika berada di dalam saluran cerna sehingga dapat mengurangi ukuran partikel dari obat-obatan tersebut. Pengurangan ukuran partikel obat sering mengarah ke agregasi dan aglomerasi medspace, pubmed, dan lain-lain dimana sebagian besar dari artikel yang penulis dapatkan adalah artikel-artikel dispersi padat yang diterbitkan dari 10 tahun terakhir (dari tahun 2006 hingga 2016). partikel yang menyebabkan meningkatnya kemampuan untuk disolusi. Dispersi padat dari obat-obatan oral yang memiliki daya kelarutan yang rendah dalam air telah dibuktikan dapat meningkatkan kelarutan obat-obatan dalam tubuh dan dapat meningkatkan disolusi di saluran cerna. Teknik dispersi padat telah diketahui dapat meningkatkan kelarutan suato obat berdasarkan berbagai penelitian. Review artikel ini ditujukan untuk mengetahui lebih dalam tentang metode dispersi padat hingga obat-obatan oral yang dibuat dengan metode dispersi padat. HASIL Definisi Dispersi Padat Pada tahun 1971, Chiou dan Reigelman telah mendefinisikan dispersi padat sebagai dispersi satu atau lebih bahan aktif obat yang bersifat inert dalam suatu matriks dimana bentuknya akan menjadi padatan yang dapat diperlakukan dengan metode peleburan, metode pelarutan, atau metode penggabungan peleburan pelarutan. 2 Dispersi padat merupakan campuran homogen dari satu atau lebih bahan aktif di dalam matriks inert dengan tujuan untuk METODE Review artikel dipersi padat ini diperoleh dari artikel-artikel mengenai meningkatkan bioavalibilitas oral dari bahan obat-obatan yang sukar larut. 3 Tujuan Dispersi Padat dispersi padat yang penulis dapatkan melalui databese infomasi ilmiah pada link
Suplemen Volume 4 Nomor 3 3 Tujuan dari dispersi untuk meningkatkan kelarutan obat-obatan yang mempunyai kelarutan rendah di dalam air. 4 Dispersi padat dapat digunakan dalam rute administrasi obat, termasuk oral, mukosa (vagina, anus, bukal, okular), subkutan, subdermal, dan transdermal. Klasifikasi Dispesi Solid Dispersi padat dapat digolongkan menurut susunan molekuler. Gambar 2. Klasifikasi Dispersi padat berdasarkan carrier yang digunakan. 6 Metode Preparasi Pembuatan Dispersi Padat Gambar 1. Diagram klasifikasi dispersi padat berdasarkan susunan molekularnya. 5 Dispersi padat juga dapat dikelompokkan berdasarkan pembawa yang digunakan, yaitu generasi pertama, generasi kedua, generasi ketiga. Gambar 3. Metode Preparasi Dispersi Padat. 7 Metode-metode yang umum adalah metode peleburan, metode pelarutan dan metode penggabungan peleburan dan pelarutan. Metode yang terbanyak untuk
Suplemen Volume 4 Nomor 3 4 preparasi dispersi padat adalah metode evaporasi pelarut dibuktikan dengan metode ini banyak digunakan untuk pembuatan dispersi padat pada beberapa obat yang sukses dibuat dengan teknik dispersi padat pada sub bab Obat-obat yang dibuat menggunakan Dispersi Padat dan Metodenya. Karakteristik dan Evaluasi Dispersi Padat Struktur molekul obat yang berbeda dalam matriks dapat ditemukan pada dispersi padat. Beberapa teknik telah membedakan susunan molekular dari dispersi padat dapat dilihat dalam tabel di bawah ini. dilakukan untuk menentukan dan Tabel 1. Evaluasi Dispersi Padat untuk Mengetahui Karakterisasi 8 Spektrum obat murni dan obat yang telah Spektroskopi UV-Visibel didispersikan di scan. Dihitung ekstinsi Metode Spektroskopi Spektroskopi FTIR Spektroskopi Difraksi X-Ray molar untuk setiap dekomposisi. Studi infra merah dilakukan untuk menghilangkan interaksi antara obat dan pembawa yang digunakan dalam formulasi dispersi padat, dan hilangnya puncak menunjukkan interaksi antara dua senyawa dan degradasi obat. Intensitas difraksi sinar x dari sampel diukur sebagai fungsi sudut difraksi. Ini adalah alat yang efisien dalam mempelajari
Suplemen Volume 4 Nomor 3 5 sifat fisik dispersi padat. Digunakan untuk mempelajari konsentrasi senyawa kristal dalam campuran secara kuantitatif. Sangat berguna dalam mendeteksi senyawa atau bentuk kompleks spektrum yang sangat berbeda dari obat-obat yang murni. Kelemahan: Adanya ketidakmampuan untuk membedakan antara bentuk amorf dari molekul dispersi, karena hilangnya puncak dalam kedua peak. Merupakan suatu teknik thermoanalisis yang mana diperlukan perbedaan jumlah panas untuk meningkatkan suhu sampel, Differential Calorimetry (DSC) Scanning dan sebagai acuan suhu diukur sebagai fungsi temperatur. DSC juga dapat digunakan untuk mempelajari oksidasi Metode Thermal serta reaksi kimia lain. Hasil yang diperoleh dari DSC adalah titik lebur, Differential Analysis (DTA) Thermal entalpi lebur dan derajat bagian. Pada DTA, perbedaan suhu antara sampel dan bahan acuan yang inert diukur. Perubahan pada sampel yang menyebabkan penyerapan dan evolusi panas dapat dideteksi. Fase transisi dan
Suplemen Volume 4 Nomor 3 6 reaksi kimia dapat diikuti oleh penyerapan atau evolusi panas. Campuran fisika dipanaskan hingga Cooling curve Methods meleleh seluruhnya. Lalu, suhu campuran dicatat. Dibuat diagram kurva waktu terhadap suhu. Sampel dibekukan lalu dikonversi dari keadaan padat menjadi cair. Kerugian: Thaw Melting Methods Tergantung pada pengamatan secara subjektif, oleh karena itu tidak dapat dikembangkan. Titik cair dan titik lebur dapat dicantumkan. Dilakukan pada suhu fisiologis dengan menggunakan peralatan disolusi Studi Disolusi jenis II USP. Profil disolusi dispersi padat atau tablet terkompresi yang terbuat dari dispersi padat ditentukan oleh perbandingan antara disolusi profil obat murni, campuran fisik dan dispersi padat juga memberikan solusi tentang tingkat disolusi. Metode Mikroskopi Dilakukan untuk mengetahui ukuran dan morfologi dispersi padat.
Suplemen Volume 4 Nomor 3 7 Kelebihan dan Kelemahan Dispersi Padat Tabel 2. Kelebihan dan Kekurangan Dispersi Padat 9 Kelebihan Kelemahan Untuk mengurangi ukuran partikel. Metode persiapan mahal dan tidak praktis. Untuk meningkatkan wettability. Untuk meningkatkan porositas obat. Untuk mengurangi struktur kristal obat dalam bentuk amorf. Reproduktibilitas karakteristik secara fisikokimia. Kesulitan dalam memasukkan bentuk ke dalam perumusan dosis. Proses manufaktur skala-up. Untuk meningkatkan dissolvability dalam air dari obat tidak larut dalam air Stabilitas obat dan pembawa/carriers. pada bidang farmasi. Untuk menutupi rasa zat obat. Untuk mempersiapkan tablet oral dengan disintegrasi yang cepat. Untuk memperoleh distribusi homogen dari sejumlah kecil obat-obatan dalam bentuk padatan. Untuk menstabilkan obat-obatan yang tidak stabil. Untuk mengeluarkan senyawa cair atau gas.
Suplemen Volume 4 Nomor 3 8 Untuk merumuskan dosis priming rilis yang cepat dalam bentuk dosis berkelanjutan rilis. Untuk merumuskan dosis berkelanjutan rilis atau memperpanjang rilis rejimen obat-obatan yang larut menggunakan suatu pelarut. Obat-Obat yang dibuat menggunakan Dispersi Padat dan Metodenya Tabel 3. Beberapa Obat hasil Dispersi Padat beserta Metode Pembuatannya Obat Metode Pembuatan Glimepiride Metode Kneading. 10 Aceclofenac Metode Evaporasi Pelarut. 11 Itraconazole Metode Evaporasi Pelarut. 12 Furosemid Metode Fusi. 13 Glyburid Metode Kneading. 14 Ketoprofen Metode Pelarutan. 15 Paracetamol Metode Fusi dan Metode Fisika Gilingan Serbuk. 16 Terbinafin Hidroklorida Carvedilol Metode Penggabungan Peleburan dan Pelarutan.17 Metode Evaporasi Pelarut.18 PEMBAHASAN bioavabilitas obat oral, dan merupakan Dispersi padat merupakan teknik yang digunakan guna meningkatkan dispersi satu atau lebih bahan aktif yang terdapat dalam matriks inert yang berguna
Suplemen Volume 4 Nomor 3 9 untuk meningkatkan kelarutan obat-obatan tertentu. Kelarutan rendah ini menyebabkan obat-obatan sulit dan lambat diabsorpsi di dalam tubuh. Berikut penjabaran tentang berbagai metode preparasi yang digunakan dalam teknik dispersi padat: a. Metode Kneading Dalam metode ini, pembawa meresap ke dalam air dan berubah untuk penyisipan. Kemudian obat ditambahkan dan diremas untuk waktu tertentu. Campuran yang telah diremas kemudian dikeringkan disaring jika diperlukan. 19 b. Metode Fusi Juga disebut juga dengan metode mencair atau peleburan. Dikarenakan dalam metode ini digunakan metode penggunaan kristal sebagai bahan awal. Metode fusi atau peleburan pertama kali diperkenalkan oleh Sekiguchi pada tahun 1961. Obat-obat dibuat meleleh dalam pembawa & massa keringnya, ini diperoleh setelah pendinginan dan selanjutnya termasuk urea, mannitol, & PVP/VA-64. Metode ini tidak efektif untuk obat-obatan yang termolabil. c. Metode Evaporasi Pelarut Pada metode ini, pelarut organik yang memiliki obat dan pembawa dalam bentuk terlarut, dipisahkan dan dievaporasi. Langkah-langkah yang terlibat dalam metode adalah sebagai berikut: (1) Persiapan larutan yang mengandung pembawa dan obat, (2) penghilangan pelarut yang mengakibatkan pembentukan massa padat. d. Spray Drying Metode Spray Drying ini melakukan pensuspensian dari obat-obatan dan polimer ke dalam pelarut dan selanjutnya dikeringkan menjadi uap di dalam aliran udara panas untuk menghilangkan pelarut. Penguapan berlangsung sangat cepat karena luas permukaan tetesan besar. Hasilnya adalah obat-obatan berbentuk amorf namun kadang-kadang dapat mengkristal selama prosesnya masih disaring. Sarana perantara yang digunakan berlangsung.
Suplemen Volume 4 Nomor 3 10 e. Liofilisasi atau Pengeringan Beku Dalam metode Liofilisasi atau Pengeringan Beku, obat & pembawa dipisahkan dari pelarut dan dibekukan kemudian disublimasi untuk mendapatkan dispersi padat. Penyubliman dilakukan dengan tekanan di bawah 8-10 mmhg dan suhunya mencapai 75 o C. f. Hot Melt Extruction Pada metode Hot Melt Extruction, serat diproduksi oleh cairan ketika dimasukkan ke dalam medan listrik. Seratserat menjadi lebih keras setelah pendinginan, pengerasan kimia atau penguapan pelarut. g. Supercritical Fluid Technology Terdapat cairan superkritis, yaitu karbon dioksida yang mempunyai suhu kritis dan tekanan yang kritis pula. Teknik ini melibatkan pencampuran obat dengan carrier inert di dalam suatu pelarut untuk membentuk partikel Nozzle dengan karbon monoksida. Cairan superkritis lainnya adalah nitrat oksida, air, metanol, etanol, etana, propana, n-heksan dan amonia. 8 Terdapat beberapa keuntungan dari dispersi padat. Keuntungan-keuntungannya dapat dikatakan banyak, namun terdapat pula keterbatasan/kelemahan dari teknik dispersi padat ini. Dispersi padat tidak secara luas digunakan dalam produkproduk komersial karena terdapat masalah dalam komponen kristalisasi dari mulai kedaaan tak berbentuk selama pengolahan ataupun penyimpanan. 2 Klasifikasi dispersi padat dapat dibedakan berdasarkan susunan molekularnya dan berdasarkan pembawa yang digunakan. Pada gambar 1, dapat dilihat bahwa dispersi padat dikategorikan menjadi empat macam dispersi padat berdasarkan susunan molekularnya, yang pertama adalah Simple Eutentic Mixture, kemudian Solid Solutions, Glass Solutions dan Amorphous Precipitation in Crystalline. Simpel Eutentic Mixture terdiri dari dua senyawa yang benar-benar larut dalam keadaan cair (mencair) tetapi memperlihatkan miscibility yang terbatas dalam keadaan padat. Selanjutnya untuk
Suplemen Volume 4 Nomor 3 11 Solid Solutions ini terbentuk ketika zat terlarut nonstoichiometrically dimasukkan ke dalam kisi-kisi kristal pelarut. 20 Sedangkan Glass Solutions itu pembawanya amorf dan molekul zat terlarut tersebar secara molekuler di pembawa amorf. Glass solutions adalah homogen, sistem satu fase. Namun, karena viskositas glass solutions lebih tinggi dari pada liquid solutions, maka distribusi molekul zat terlarut pada pembawa mungkin menjadi tidak teratur. Dan yang terakhir adalah Amorphous Precipitation in Crystalline, ini merupakan dispersi padat yang memisahkan bentuk amorf dalam kristal-kristal. Pada gambar 2., untuk pembawa kristalin (gula dan urea) merupakan pembawa generasi pertama; pembawa polimerik adalah pembawa generasi kedua; serta surfaktan, polimer dan campuran surfaktan dan polimer merupakan pembawa generasi ketiga. Perbedaan dari ketiga generasi pembawa ini adalah jenis pembawa yang digunakannya. 21 Untuk sub bab Karakterisasi dan Evaluasi Dispersi Padat terdapat beberapa metode yang disebutkan dan telah dijelaskan dengan penjelasan secara umum pada Tabel 1. Keempat metode evaluasinya adalah Metode Spektroskopi, Metode Thermal, Studi Disolusi dan Metode Mikroskopi. Keempat metode ini berbeda-beda dalam cara menentukan karakterisasi dan kristalin dari dispersi padat. SIMPULAN Dispersi padat merupakan suatu teknik yang ddefinisikan sebagai dispersi satu atau lebih bahan aktif dalam matriks inert yang berbentuk padatan. Teknik dispersi padat ini memiliki banyak keuntungan terutama bagi meningkatnya bioavabilitas dari obat oral yang daya larut airnya rendah. Beberapa obat yang telah sukses dibuat dengan teknik dispersi padat adalah Glimepiride, Aceclofenac, Itraconazole, Furosemid, Glyburid, Ketoprofen, Paracetamol, Terbinafin Hidroklorida dan Carvedilol.
Suplemen Volume 4 Nomor 3 12 terbaik, serta tidak lupa terimakasih kepada UCAPAN TERIMA KASIH Review artikel ini disusun untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah Metode Penelitian, Semeter VI Fakultas dua rekan seperjuangan, Amita Putri Afini dan Yunike Karunia Putri yang telah memberikan doa dan motivasi untuk menyelesaikan review artikel ini. Farmasi Universitas Padjadjaran. Dengan terselesainya review artikel ini, penulis mengucapkan terimakasih kepada Allah SWT yang selalu membimbing ke jalan yang lurus dan meridhoi terselesainya review ini. Juga terimakasih kepada Bapak KONFLIK KEPENTINGAN Penulis tidak mempunyai potensi konflik kepentingan dengan penelitian, kepenulisan (authorship), dan atau publikasi artikel ini. Taofik Rusdiana, Ph.D., M.Si, Apt. selaku dosen pembimbing yang senantiasa memberikan motivasi, dukungan dan kesabarannya dalam membimbing. Terimakasih juga penulis ucapkan kepada Ibu Prof. Dr. Ajeng Diantini, M.Si, Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran. Penulis mengucapkan terimakasih kepada Bapak Rizky Abdullah, Ph.D., Apt. selaku dosen mata kuliah Metode Penelitian. Terimakasih penulis ucapkan kepada kedua orang tua tercinta yang selalu dan tak pernah bosan untuk mendoakan dan memberikan motivasi DAFTAR PUSTAKA 1. Budiman, A; Nurlatifah, E; Amin, S. Enhancement of Solubility and Dissolution Rate of Glibenclamide by Cocrystal Approach with Solvent Drop Grinding Method. International Journal of Current Pharmaceutical Review and Research;2016; 7(5); 248-250 2. Chiou WL, Riegelman S. Pharmaceutical application of solid dispersion. J Pharm Sci. 1971; 60:1281-1302.
Suplemen Volume 4 Nomor 3 13 3. Serajuddin, A. T. Solid dispersion of poorly water-soluble drug: early promises, subsequent problems and recent breakthroughs. J. Pharm. Sci. 1961; 88, 1058-1066 4. Mittal Ankit, Yadav Manish, Choudhary Dinesh. Solid Dispersion: A Technique To Improve Solubility Of Poorly Water Soluble Drug. Indo American Journal of Pharmaceutical Research. 2014; 4(6): 2855-286. 5. Kalia Anupama, Poddar Mayur. Solid Dispersions: An Approach Towards Enhancing Dissolution Rate. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2011;3(4):9-19. 6. Verma Surender, Rawat Aruna, Kaul Mahima, Saini Sapna. Solid Dispersion: A Strategy for Solubility Enhancement. International Journal of Pharmacy &Technology. June-2011; 3(2):1062-1099. 7. Ruchi Tiwari, Gaurav Tiwari, Birendra Srivastava2 and Awani K. Rai1 Pranveer Singh. Solid Dispersions: An Overview To Modify Bioavailability Of Poorly Water Soluble Drugs. International Journal of PharmTech Research. 2009; Vol.1, No.4, pp 1338-1349 8. Vidhya K.M, Saranya T.R, Sreelakshmy K.R, Aswathy S Nair, Sreeja C Nair. Pharmaceutical Solid Dispersion Technology: A Promising Tool to Enhance Oral Bioavability. Int. Res J Pharm. App Sci., 2013; 3(5):214-218 9. Mogal S. A, Gurjar P. N, Yamgar D. S and Kamod A.C.. Solid dispersion technique for improving solubility of some poorly soluble drugs. Scholars Research Library Der Pharmacia Lettre. 2012; 4 (5):1574 1586 10. Wagh V. T., Jagtap V.A., Shaikh T.J., Nandedkar S. Y. Formulation and Evaluation of Glimepiride Solid Dispersion Tablets for Their Solubility Enhancement. J Adv Sci Res. 2012; 3(4): 36-41
Suplemen Volume 4 Nomor 3 14 11. Jani Rupal, Jani Kaushal, Setty C. Mallikarjuna, Patel Dipti. Preparation and Evaluation of Solid Dispersions of Aceclofenac. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. 2009; 1(1): 32-35. 12. Manoj Goyal dan Narendra Prajapati. Preparation anda Characterization of Solid Dispersion of Itraconazole. Journal of Pharmaceutical and Scientiific Innovation. Sept-Oct 2013; 23-28. 13. Rajanikant C. Patel, Rajesh A. Keraliya, Madhabhai M. Patel, and Natvarlal M. Patel. Formulation of Furosemide Solid Dispersion with Micro Crystalline Cellulose for Achieve Rapid Dissolution. J Adv Pharm Technol Res. Apr-Jun 2010; 1(2): 180 189. 14. Shilpa Gupta dan M.S. Ranawat. Effect of Hydrophilic Polymers on Solubility Enhancement of Oral Antidiabetic Agent By Solid Dispersion Technique. Asian Journal of Biochemical and Pharmaceutical Research Issue. 2012; 2 (Vol. 2). 15. Nagar Gauri, Luhadiya Aditi, Agrawal Shikha, Dubey P. K. Solubility enhancement of a poorly aqueous soluble drug ketoprofen using solid dispersion technique. Der Pharmacia Sinica. 2011; 2 (4):67-73. 16. Akiladevi, D., Shanmugapandiyan, P., Jebasingh, D., Basak, Sachinandhan. Preparation and Evaluation of Paracetamol by Solid Dispersion Technique. International Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. Jan 2011; Vol. 3 Issue 1, p188 17. K. Arun Prasad, N. Narayanan Preparation and Evaluation of solid dispersion of Terbinafine hydrochloride. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. 2011; 3: 130-134. 18. Y. Srinivasa Rao, L. Vijaya, TSNS.Varalakshmi, R. Chandana and KPR Chowdary. Formulation and
Suplemen Volume 4 Nomor 3 15 Evaluation of Carvedilol Solid Dispersions for Dissolution Rate Enhancement. International Journal of Advances in Pharmacy, Biology and Chemistry. Oct- Dec, 2012; Vol. 1(4). 19. Ladan Akbarpour Nikghalb, Gurinder Singh, Gaurav Singh and Kimia Fazaeli Kahkeshan. Solid Dispersion: Methods and Polymers to increase the solubility of poorly soluble drugs. Journal of Applied Pharmaceutical Science. October 2012; Vol. 2 (10), pp.170-175. 20. Michael D. Moore and Peter L. D. Wildfong. Aqueous Solubility Enhancement Through Engineering of Binary Solid Composites: Pharmaceutical Applications. Journal of Pharmaceutical Innovation. March 2009; Volume 4, Issue 1, pp 36-49. 21. Nuroniah Nuri Lestari dan Diki Zaelani, S.Farm., Apt.. Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut Dalam Air dengan Dispersi Padat. Sekolah Tinggi Farmasi Bandung. 2014.