PENDAHULUAN Latar Belakang Diabetes Melitus (DM) merupakan penyakit yang telah merambah ke seluruh lapisan dunia. Prevalensi penyakit ini meningkat setiap tahunnya. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan 194 juta jiwa atau 5,1% dari 3,8 miliar penduduk dunia usia 20-79 tahun menderita DM pada tahun 2003 dan diperkirakan meningkat menjadi 333 juta jiwa pada tahun 2025. Di Indonesia, WHO memprediksi kenaikan penderita diabetes dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi 21,3 juta penderita pada tahun 2030. Sementara itu, data International Diabetes Federation (IDF) menyebutkan, bahwa Indonesia merupakan negara ke-4 terbesar untuk prevalensi penyakit DM (PERKENI 2006). Prevalensi Nasional DM berdasarkan hasil pengukuran gula darah pada penduduk umur > 15 tahun bertempat tinggal di perkotaan adalah 5,7%. Sebanyak 13 provinsi mempunyai prevalensi DM diatas prevalensi nasional, yaitu Nanggroe Aceh Darussalam, Riau, Lampung, Bangka Belitung, DKI Jakarta, Jawa Tengah, Jawa Timur, Banten, Kalimantan Barat, Kalimantan Timur, Sulawesi Utara, Gorontalo, dan Maluku Utara (RISKESDAS 2007) Prevalensi nasional toleransi glukosa terganggu berdasarkan hasil pengukuran gula darah pada penduduk umur > 15 tahun, bertempat tinggal di perkotaan adalah 10,2%. Sebanyak 13 provinsi mempunyai prevalensi Toleransi Glukosa Terganggu diatas prevalensi nasional, yaitu Nanggroe Aceh Darussalam, Sumatera Utara, DKI Jakarta, Jawa Tengah, Jawa Timur, Banten, Kalimantan Barat, Kalimantan Selatan, Sulawesi Utara, Sulawesi Selatan, Sulawesi Barat, Maluku, dan Papua Barat (RISKESDAS 2007). DM atau yang dikenal sebagai penyakit gula atau penyakit kencing manis adalah penyakit yang ditandai dengan kadar gula tinggi dalam darah dan urin (Kwach et al. 2011). Di dalam darah, kadar gula fluktuatif dan mencapai kadar tertinggi satu jam setelah makan, normalnya tidak melebihi 180 mg/dl. Kadar 180 mg/dl disebut nilai ambang ginjal dimana ginjal hanya mampu menahan gula hanya sampai angka tersebut, lebih tinggi dari itu ginjal tidak dapat menahan gula dan kelebihan gula akan keluar bersama urine sehingga terjadilah kencing manis (Hartini 2009).
2 Seseorang tanpa gejala klasik seperti poliuri, polidipsi, polifagi, berat badan turun dan menjadi kurus dapat diduga menderita DM jika hasil pemeriksaan kadar gula darah sewaktu sama atau lebih dari 200 mg/dl tetapi belum pasti. Untuk kepastiannya pemeriksaan dilakukan dengan tes toleransi glukosa (GTT). Diagnosis DM dinyatakan pasti apabila kadar gula sesudah puasa 8-10 jam 126 mg/dl atau atau pada tes toleransi glukosa oral (TTGO) kadar gula darah 2 jam sesudah minum 75 gram glukosa khusus 200 mg/dl (Hartini 2009). DM adalah penyakit kronis yang berhubungan dengan gangguan metabolisme karbohidrat disebabkan oleh gangguan sekresi insulin, glukagon dan epineprin (Choi dan Kang 2009) yang umumnya terjadi karena ketidakmampuan tubuh untuk memproduksi hormon insulin atau karena penggunaan yang tidak efektif dari produksi insulin. Penyakit ini membutuhkan perhatian dan perawatan medis dalam waktu lama baik untuk perawatan sakit maupun mencegah komplikasi seperti penyakit jantung koroner, stroke, kebutaan, gangguan ginjal kronik, gagal ginjal, dan luka yang sulit sembuh pada kaki sampai menjadi busuk (Hartini 2009). Kadar glukosa darah normal pada manusia berada dalam kisaran yang sempit yaitu 70-110 mg/dl. Faktor eksogen yang mempengaruhi tingkat kadar glukosa darah termasuk asupan makanan, laju pencernaan, olahraga, status reproduksi. Hormon endokrin insulin pankreas dan glukagon bertanggung jawab untuk menjaga tingkat kadar glukosa. Insulin dan glukagon yang masing-masing mengeluarkan sel β dan sel α, yang terdapat dalam pulau Langerhans yang tersebar di pankreas. Ketika tingkat kadar glukosa darah tinggi, sel β melepaskan insulin untuk menurunkan kadar kadar glukosa darah dengan mendorong penyerapan kelebihan glukosa oleh hati dan sel-sel lain (misalnya, otot) dan menghambat produksi glukosa hati. Ketika kadar glukosa darah rendah, sel α melepaskan glukagon, yang menghasilkan peningkatan kadar glukosa darah dengan bertindak pada sel hati dan menyebabkan mereka untuk melepaskan glukosa ke dalam darah. Jika tingkat kadar glukosa seseorang selalu di luar jangkauan 70-110 mg/dl, orang ini dianggap memiliki masalah glukosa darah yang dikenal sebagai hiperglikemia atau hipoglikemia (Makroglou et al. 2006).
3 DM secara luas diklasifikasikan ke dalam dua kategori, diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2. Kedua tipe ini timbul dari interaksi yang kompleks antara gen dan lingkungan, namun patogenesis mereka berbeda. Populasi diabetes tipe 2 di dunia hampir 90% sedangkan diabetes tipe 1 berisikan antara 5-10%. Hal ini masuk akal bahwa frekuensi relatif tipe 1 dan diabetes tipe 2 akan berubah dengan kecenderungan prevalensi diabetes tipe 2 semakin meningkat, obesitas, dan prediabetes di negara berkembang (Cobelli et al. 2009). Model matematika merupakan alat yang menarik bagi pemahaman tentang penyakit. Model memberikan memberikan wawasan, meningkatkan intuisi, mengklarifikasi asumsi-asumsi untuk teori formal, memungkinkan untuk studi perencanaan, estimasi parameter, menentukan sensitivitas, menilai dugaan, simulasi fenomena sederhana dan kompleks dan memberikan prediksi masa depan (Boutayeb & Chetouani 2006). Dalam kasus diabetes, model sederhana dan komprehensif berhubungan dengan aspek yang berbeda dari penyakit ini, telah digunakan selama tiga dekade terakhir. Banyak model matematis telah dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan insulinglukosa. Model yang paling mencolok adalah yang model minimal yang berisi jumlah parameter yang sedikit dan model ini banyak digunakan dalam pekerjaan penelitian fisiologis untuk memperkirakan efektivitas glukosa (S G ) dan sensitivitas insulin (S I ) dari data tes toleransi glukosa intravena (IVGTT) selama periode tertentu (Makroglou et al. 2006). Pada pasien dengan toleransi glukosa terganggu (pasien pradiabetes), respon insulin terhadap glukosa mungkin ditekan sebagian atau seluruhnya. Tanpa respon insulin, model minimal glukosa tidak dapat memberikan perkiraan parameter metabolik, karena tidak ada input untuk model. Keadaan ini dapat diatasi dengan menambah respon insulin melalui pemberian agen farmakologi (misalnya tulbotamid) dengan tujuan respon insulin dapat cukup untuk mencapai perkiraan yang akurat dari S I (Pacini & Bergman 1986) DM jika tidak segera diatasi dapat menjadi penyakit yang paling banyak komplikasinya oleh karena itu sangat penting untuk memprediksi dan mengidentifikasi orang yang beresiko tinggi terhadap diabetes tipe 2 dengan menggunakan model minimal kinetika glukosa dan insulin, oleh sebab itu
4 dipelajari kinetika glukosa dan insulin serta menganalisis penggunaan model minimal yang diusulkan menggunakan model minimal yang sudah ada. Penelitian ini akan memperkenalkan modifikasi model minimal untuk membantu pemahaman kinetika glukosa dan insulin. Model yang diusulkan mencoba menggabungkan laju infus insulin eksogen dari model minimal yang dikembangkan (Zheng & Zhao 2005) pada model minimal yang dikembangkan (Riel N Van 2004) khususnya pada model minimal insulin (persamaan ke-3). Perumusan Masalah 1. Bagaimanakah mekanisme dari sistem pengaturan kadar gula darah? 2. Bagaimanakah menjelaskan kinetika glukosa dan insulin? 3. Apakah simulasi dari model yang digunakan dalam penelitian ini memberikan hasil prediksi yang sesuai dengan hasil eksperimen? Tujuan Dalam penelitian ini dikaji kinetika glukosa dan insulin melalui penelusuran jurnal kemudian dibuat simulasi model minimal kinetika glukosa dan insulin untuk mendeteksi dibetes tipe 2 dengan menggunakan software Matlab. Penelitian ini secara khusus bertujuan: 1. Menganalisis realitas fisiologis model yang diusulkan 2. Untuk mengestimasi profil metabolik satu individu dari model yang diusulkan 3. Untuk mengetahui pengaruh laju infus insulin eksogen terhadap profil metabolik satu individu dari model yang diusulkan Manfaat Penelitian Model minimal kinetika glukosa dan insulin yang diusulkan diharapkan dapat berfungsi untuk menafsirkan hasil IVGTT pasien normal, pasien pradiabetes, dan pasien diabetes tipe 2. Dengan demikian, model diharapkan dapat memberikan pemahaman tentang kinetika glukosa dan insulin untuk menetapkan diagnosis, pencegahan, dan perawatan DM tipe 2.
5 Ruang lingkup Ruang lingkup dalam penelitian ini meliputi pemahaman sistem dinamika nonliniear, persamaan diferensial biasa (ODE), teori tentang model matematika kinetika glukosa dan insulin dan teori model minimal Bergman serta perkembangannya.