BAB II TINJUAN PUSTAKA 2.1. Skizofrenia Gejala khas dari skizofrenia melibatkan berbagai disfungsi kognitif, perilaku, dan emosional tetapi tidak ada gejala tunggal yang patognomonik dari gangguan. Diagnosis melibatkan adanya pengakuan sekumpulan tanda dan gejala yang berhubungan dengan gangguan pada fungsi pekerjaan atau sosial. Individu dengan gangguan tersebut akan beragam secara substansial pada kebanyakan gambaran, seperti skizofrenia adalah sindrom klinis yang heterogen. 6 Individu yang menderita skizofrenia mungkin menampilkan afek yang tidak sesuai, mood yang disforik yang dapat berbentuk depresi, ansietas, atau kemarahan, pola tidur yang terganggu, dan kurangnya minat untuk makan atau penolakan terhadap makanan. Depersonalisasi, derealisasi dan kekuatiran somatik dapat terjadi dan kadang-kadang sampai mencapai proporsi waham, ansietas dan fobia umum dijumpai. 6 Pedoman diagnosis berdasarkan Pedoman Penggolongan dan Diagnosis Gangguan Jiwa III (PPDGJ-III): a. Pikiran bergema (thought echo), penarikan pikiran atau penyisipan (thought withdrawal atau thought insertion), dan penyiaran pikiran
(thought broadcasting). Waham dikendalikan (delusion of being control), waham dipengaruhi (delusion of being influenced), atau passivity, yang jelas merujuk pada pergerakan tubuh atau pergerakan anggota gerak, atau pikiran, perbuatan atau perasaan (sensation) khusus, waham persepsi. b. Halusinasi berupa suara yang berkomentar tentang perilaku pasien atau sekelompok orang yang sedang mendiskusikan pasien, atau halusinasi suara lainnya yang datang beberapa bagian tubuh. c. Waham-waham menetap jenis lain yang menurut budayanya dianggap tidak wajar serta sama sekali mustahil, seperti misalnya identitas keagamaan atau politik, atau kekuatan dan manusia super (tidak sesuai dengan budaya dan sangat tidak atau tidak masuk akal, misalnya mampu berkomunikasi dengan makhluk asing yang datang dari planet lain). d. Halusinasi yang menetap pada berbagai modalitas, apabila disertai baik oleh waham yang mengambang / melayang maupun yang berbentuk tanpa kandungan afektif yang jelas, ataupun oleh ide berlebihan yang menetap, atau apabila terjadi setiap hari selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan terus menerus. e. Arus pikiran yang terputus atau yang mengalami sisipan (interpolasi) yang berakibat inkoheren atau pembicaraan yang tidak relevan atau neologisme.
f. Perilaku katatonik, seperti keadaan gaduh gelisah (excitement), sikap tubuh tertentu (posturing), atau fleksibilitas serea, negativism, mutisme, dan stupor. g. Gejala-gejala negative, seperti sikap masa bodoh (apatis), pembicaraan yang terhenti,dan respons emosional yang menumpul atau tidak wajar, biasanya yang mengakibatkan penarikan diri dari pergaulan sosial dan menurunnya kinerja sosial, tetapi hsrus jelas bahwa semua hal tersebut tidak disebabkan oleh depresi atau medikasi neuroleptika, h. Perubahan yang konsisten dan bermakna dalam mutu keseluruhan dari beberapa aspek perilaku perorangan, bermanifestasi sebagai hilangnya minat, tak bertujuan, sikap malas, sikap berdiam diri (self absorbed attitude) dan penarikan diri secara sosial. Pedoman diagnostik Persyaratan yang normal untuk diagnostik skizofrenia adalah harus ada sedikitnya satu gejala tersebut di atas yang amat jelas (dan biasanya dua gejala atau lebih apabila gejala-gejala itu kurang tajam atau kurang jelas) dari gejala yang termasuk salah satu kelompok gejala (a) sampai (d) tersebut diatas, atau paling sedikit dua gejala dari kelompok (e) sampai (h) yang harus selalu ada secara jelas selama kurun waktu satu bulan atau lebih. Ada bukti kuat bahwa jenis kelamin memodulasi gambaran klinis dan skizofrenia. Jalannya penyakit ini lebih ringan pada perempuan dibandingkan pada laki-laki; perempuan rata-rata memiliki usia lebih lanjut pada awitan, 1
episode psikotik akut lebih singkat dan lebih jarang, gejala negatif lebih ringan, fungsi pramorbid yang lebih baik, dan respons pengobatan yang lebih baik terhadap obat antipsikotik dibandingkan dengan laki-laki. Namun, bukti masih samar-samar mengenai perbedaan jenis kelamin dalam hal defisit neurokognitif dan dalam respons terhadap pengobatan antipsikotik. Beberapa studi neuropsikologi menemukan laki-laki menjadi lebih terganggu dibandingkan perempuan. 7 Untuk meminimalkan efek samping yang dihasilkan, harus ada lagi interval antara dosis pada perempuan dibandingkan laki-laki. Perempuan mengalami siklus menstruasi dan banyak mengkonsumsi pil kontrasepsi selama masa dewasa. Apa yang diketahui tentang interaksi antar hormon dan antipsikotik? Dosis pada perempuan harus diubah selama siklus menstruasi, kehamilan, pasca persalinan, dan menopause. Perempuan dalam pengobatan skizofrenia, lebih banyak dari laki-laki, mengkonsumsi berbagai obat tambahan selain antipsikotik. Dengan kata lain, ada lebih banyak kesempatan interaksi obat, yang berpuncak pada kemungkinan diturunkan atau menaikkan serum level antipsikotik. Pada pasien skizofrenik, perbedaan jenis kelamin mempengaruhi respons obat yang meliputi: Diagnosis tertunda pada perempuan. Gejala defisit yang lebih umum pada laki-laki. Laki-laki lebih banyak merokok dan penyalahgunaan zat 8
Perempuan memiliki masalah komorbiditas (masalah mood, gangguan tidur, kondisi nyeri, alergi, gangguan endokrin, gangguan makan, gangguan kepribadian, gangguan psikofisiologis), mereka memerlukan obat yang lebih secara bersamaan. 8 Laki-laki dan perempuan menunjukkan perbedaan dalam semua variabel, baik sebagai hasilnya dari aksi hormon seks-spesifik atau berbeda peran jenis kelamin. Hasil beberapa percobaan mengkonfirmasi bahwa perempuan lebih rentan terhadap hiperprolaktinemia dibandingkan laki-laki. Sebuah tinjauan literatur menunjukkan bahwa konsentrasi prolaktin bisa naik 10 kali tingkat normal selama pengobatan antipsikotik, dan sebagai akibatnya, dalam beberapa penelitian, hingga 78% dari pasien perempuan telah dilaporkan menderita amenore dengan atau tanpa galaktorea. 8 Obat antipsikotik adalah penyebab paling umum dari hiperprolaktinemia pada pasien dengan gangguan mental yang berat; tingkat elevasi prolaktin bervariasi antara agen. Pasien harus ditanya tentang gejala kemungkinan berhubungan dengan peningkatan prolaktin. Jangka pendek efek elevasi prolaktin mungkin termasuk ketidakteraturan menstruasi, galaktorea pada perempuan, disfungsi seksual, dan depresi. Risiko jangka panjang termasuk kepadatan mineral tulang menurun ke tingkat yang lebih besar daripada yang diharapkan dengan penuaan normal dan mungkin termasuk osteoporosis. 9 2.2. Prolaktin
Prolaktin adalah hormon polipeptida yang disekresi oleh kelenjar hipofisis anterior. Prolaktin memiliki beberapa fungsi, termasuk laktasi dan ikatan ibu-bayi, pada mamalia. Hal terbaru telah ditemukan sehubungan dengan orangtua dan perilaku seksual pada manusia. Berbagai faktor, termasuk jenis kelamin, aktivitas seksual, melahirkan,stres, merokok, dan obat-obatan, dapat mempengaruhi pelepasan prolaktin. Produksi prolaktin dihambat oleh dopamin di sirkuit hipotalamus-hipofisis dan dapat meningkat dengan memblokir tipe 2 (D2) reseptor dopamin. 10,11 Sebagian besar obat antipsikotik yang tersedia dapat menyebabkan peningkatan sekresi prolaktin. Peningkatan ini terkait dengan berbagai efek samping: kurangnya libido dan disfungsi ereksi pada laki-laki, dan amenorea galaktorea pada perempuan, percepatan osteoporosis pada perempuan, berat badan, dan berpotensi meningkatkan risiko kanker, terutama kanker payudara pada perempuan. 10 Hubungan prolaktin dengan disfungsi seksual laki-laki adalah kompleks dan ditentang oleh beberapa penulis tetapi didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa antipsikotik yang menyebabkan peningkatan yang lebih besar pada prolaktin juga sering ditandai dengan efek samping seksual. 10 Selain itu, berbagai penelitian selama empat dekade terakhir telah meneliti aspek lain dari hubungan antara prolaktin dan skizofrenia. Dalam tulisan ini, penulis menyoroti pentingnya temuan yang berkaitan dengan
prolaktin dan skizofrenia, termasuk literatur tentang hiperprolaktinemia akibat obat. 10 Prolaktin merupakan hormon yang diproduksi oleh lactotrophs dari anterior hipofisis dan terdiri dari protein rantai tunggal. Prolaktin memainkan peranan penting dalam proses reproduksi pada laki-laki dan perempuan. Juga mempengaruhi keseimbangan air dan keseimbangan elektrolit, pertumbuhan dan perkembangan, metabolisme, immunoregulasi, dan perilaku. Tingkat prolaktin sangat tinggi pada bayi baru lahir dan penurunan selama beberapa bulan pertama kehidupan. Diantara orang dewasa, tingkat prolaktin lebih tinggi pada perempuan, khususnya selama kehamilan, dan mencapai tingkat puncak pada malam hari. Thyrotropinreleasing hormon, usus vasoaktif neuropeptida, opioid, dan serotonin [5-hidroksitriptamin (5 HT)] dapat meningkatkan kadar prolaktin sementara dopamin dapat mengurangi kadar prolaktin. 12 Prolaktin (PRL) adalah hormon peptida rantai tunggal, struktural dan evolusi homolog dengan hormon pertumbuhan (GH), sebagai gen PRL pada kromosom 6 memiliki 40% kesamaan dengan gen GH hipofisis terletak pada kromosom 17. Ia diidentifikasi sebagai hormon yang terpisah pada awal tahun 1970-an. Reseptor PRL (PRL-R), adalah protein transmembran, yang tidak hanya terletak di jaringan payudara dan ovarium tetapi juga di jaringan perifer. 13
Pelepasan prolaktin hipofisis adalah berfluktuasi dan mengikuti suatu ritme diurnal. Konsentrasi plasma tertinggi terjadi selama tidur malam dan menurun selama periode bangun, mencapai titik nadir sekitar siang hari (tengah hari). Circadian rhythm ini tidak tergantung pada tidur tapi pada circadian pacemaker di suprachiasmatic nucleus dari hipotalamus dimana sekresi prolaktin diatur. 13 Prolaktin merangsang pembesaran payudara selama kehamilan dan produksi susu selama menyusui, sekaligus mengurangi libido dan kesuburan, yang mungkin memiliki evolusi / survival yang signifikan. Gangguan jiwa dapat dikaitkan dengan peningkatan sederhana dalam konsentrasi serum prolaktin sebagai suatu fenomena stres. Peningkatan prolaktin lebih lanjut dapat diukur dalam beberapa menit sampai beberapa jam setelah dimulainya pengobatan dengan obat antipsikotik, dengan kenaikan hingga 10 kali lipat setelah beberapa minggu pada dosis terapi. Prolaktin biasanya dapat kembali normal dalam 2 sampai 4 hari setelah menghentikan obat-obatan namun ada juga yang sampai 3 minggu untuk kembali normal. 14 Hiperprolaktinemia secara klinis didefinisikan sebagai tingkat prolaktin plasma dari > 20 ng/ml untuk laki-laki dan > 25 ng/ml untuk perempuan. Peningkatan prolaktin pada laki-laki dapat menyebabkan disfungsi ereksi, disfungsi ejakulasi, ginekomastia, dan penurunan libido. Pada perempuan peningkatan prolaktin yang tinggi dapat menyebabkan gangguan menstruasi, galaktorea, ginekomastia, dan disfungsi seksual. Hiperprolaktinemia kronis
meningkatkan risiko untuk osteoporosis, penyakit kardiovaskular, dan kanker payudara. 12 Peran prolaktin baik pada laki-laki dan perempuan beragam. Tingkatan mungkin merupakan hasil dari tenaga fisik, obat-obatan yang digunakan, adenoma hipofisis, dan / atau gagal ginjal. Pada perempuan hormonlah yang bertanggung jawab untuk menyiapkan jaringan payudara untuk menyusui setelah kehamilan. Hal ini dapat dideteksi pada laki-laki di tingkat yang jauh lebih rendah dibandingkan terlihat pada wanita. Tingkat PRL normal untuk wanita tidak hamil adalah 2-29 ng/ml dan untuk wanita hamil adalah 10-209 ng/ml. Untuk laki-laki tingkat normal adalah 2-18 ng/ml. Hal yang merugikan akibat kadar PRL tinggi termasuk amenorea, galaktorea, penurunan libido, dan disfungsi ereksi. Seorang yang diduga berhubungan dengan hiperprolaktinemia sekunder penggunaan antipsikotik adalah osteoporosis yang mengarah ke fraktur. Hubungan ini didukung oleh tinjauan studi sebuah korelasi positif antara peningkatan tingkat PRL dan kepadatan mineral tulang menurun yang telah ditemukan pada laki-laki dan perempuam. 15 Meskipun kadar serum prolaktin bervariasi, ada konsensus mengenai batas atas kisaran normal. Beberapa pihak telah menyarankan bahwa batas atas adalah 25 ng/ml baik pada laki-laki maupun perempuan. Lainnya digunakan > 10 ng/ml pada laki-laki dan > 20 pada perempuan dan yang lain menggunakan > 15-16 ng/ml pada kedua jenis kelamin. Laporan terbaru dan
lebih konservatif menyarankan bahwa > 18-20 ng/ml pada laki-laki dan > 24 ng/ml dalam keadaan tidak hamil, perempuan tidak menyusui harus dipertimbangkan batas atas untuk konsentrasi prolaktin serum. 16 Secara fisiologis peran utama dari prolaktin adalah induksi laktasi. Namun, prolaktin berinteraksi dengan Sistem saraf pusat (SSP) dan proses perifer dan sekresi yang dipengaruhi oleh kedua zat endogen stimulasi dan inhibisi. Sekresi prolaktin diatur melalui sekresi tonik dopamin di saluran tuberoinfundibular dan pembuluh darah hipotalamus-hypophyseal. Dopamin bertindak sebagai faktor penghambat prolaktin pada reseptor D2 yang terletak pada permukaan sel lactotroph hipofisis, sedangkan serotonin merangsang sekresi prolaktin. Prolaktin juga dilepaskan untuk menanggapi efek stimulasi yang kuat pada puting susu, seperti menyusui, dan dalam respons terhadap stres. Dalam konteks mekanisme SSP dan gangguan, penting untuk dicatat bahwa estrogen, opioid, substansi P, dan banyak zat endogen lainnya meningkatkan sekresi prolaktin sedangkan neurotransmitter utama seperti Gamma Aminobutyric Acid (GABA) dan asetilkolin menghambat sekresi prolaktin. 5 Sekresi prolaktin pada pasien skizofrenik adalah penting, meskipun skizofrenia mempengaruhi hanya 1% dari total populasi dunia. Hal ini karena kronisitas skizofrenia yang terkait kecacatan jangka panjang yang merupakan salah satu dari 10 gangguan yang paling umum yang didokumentasikan oleh Bank Dunia dan World Health Organization (WHO) menyebabkan kecacatan kumulatif dan kehilangan masa produktif. 5
RISPERIDON Risperidon merupakan antagonis potensial reseptor D2 dan 5HT 2 dengan rasio serotonin-dopamin yang tinggi. Risperidon adalah obat yang sangat efektif untuk gejala positif skizofrenia dan juga memperbaiki gejala negatif skizofrenia lebih baik dari antipsikotik konvensional. Risperidon dapat meningkatkan kadar prolaktin. Risperidon memiliki afinitas yang besar untuk reseptor alfa satu tapi lebih sedikit untuk kolinergik dan reseptor D1. 17 Obat antipsikotik berbeda kecenderungannya sebagai penyebab terjadinya hiperprolaktinemia. Antipsikotik generasi kedua cenderung menginduksi hiperprolaktinemia yang berkelanjutan dengan pengecualian risperidon dan amisulpride. Beberapa mekanisme telah diusulkan untuk menjelaskan kecenderungan antipsikotik yang berbeda dalam menginduksi hiperprolaktinemia: (1) D2 receptor- binding affinity, (2) dapat menembus sawar darah otak (Blood Brain Barrier) (3) mekanisme utama dimodulasi oleh monoamina selain dopamin. 18 Risperidon adalah suatu antagonis reseptor serotonin 5HT 2 reseptor dopamine D 2, reseptor adrenergik α1 dan α2, dan reseptor histamin H1. Risperidon mempunyai afinitas rendah untuk reseptor adrenergik beta dan reseptor kolinergik muskarinik. Meskipun berpotensi sebagai antagonis
reseptor D2 seperti haloperidol, risperidon kemungkinan sangat sedikit (kecuali dosis besar) menyebabkan simtom ekstrapiramidal dibanding haloperidol. 17 Risperidon diserap baik dengan pemberian oral. Puncak level plasma terjadi pada 1 sampai 2 jam, tetapi efek terapeutik terjadi selama 1 sampai 2 minggu. Risperidon dimetabolisme terutama dalam hati oleh enzim P450 2D6 dan menghasilkan metabolit aktif. Efek yang dikaitkan sama untuk risperidon dan metabolit. Sebagian besar (70%) obat diekskresikan melalui urin dan beberapa (14%) dalam tinja. Efek samping termasuk agitasi, gelisah, sakit kepala, insomnia, pusing, dan hipotensi. Risperidon juga dapat menyebabkan parkinsonism dan gangguan gerakan lainnya, terutama pada dosis yang lebih tinggi, tetapi kurang daripada pengobatan antipsikotik tipikal lainnya. 19 Risperidon, adalah suatu derivat benzisoxazole 17 yang memiliki karakteristik affinitas yang sangat tinggi terhadap 5-HT 2 dan affinitas tinggi yang sedang terhadap D 2, histamin (H 1 ), dan terhadap reseptor alfa satu dan alfa dua. Risperidon direkomendasikan oleh FDA sebagai pengobatan gangguan psikotik. Seperti antipsikotik atipikal yang lain, risperidon dapat meningkatkan kadar prolaktin. Hubungan antara kadar prolaktin dan efek samping secara klinis tidaklah jelas, bagaimana. Kleinberg dan kawan-kawan pada tahun 1999, hasil dari kombinasi analisis Amerika utara dan multicenter Eropa, yang termasuk dalam konsentrasi prolaktin dari 841 pasien dan
simtom-simtom klinis yang dihubungkan dengan hiperprolaktinemia dari 1884 pasien. Rerata kadar prolaktin berhubungan secara signifikan dengan dosis risperidon (6mg/hari) menimbulkan peningkatan dibandingkan dengan haloperidol 20 mg/ hari dan signifikan tinggi dibandingkan dengan haloperidol 10 mg/hari. 20 Risperidon secara oral tersedia dalm bentuk tablet atau sirup, dosis awal dimulai dengan 2 mg, dengan peningkatan dosis 2 mg/hari untuk 2 hari pertama. Sebahagian besar pasien di evaluasi pada dosis 4-6 mg setelah 2-3 minggu. Beberapa pasien kemungkinan mencapai pengobatan optimal dengan dosis 4 mg/hari. Jika tidak respons peningkatan sampai 8 mg dapat diindikasikan. Risperidon dapat diberikan sekali sehari, walaupun dosis yang efektif adalah dua kali sehari. Risperidon secara konsisten dapat meningkatkan serum prolaktin dalam seluruh studi. 17 Pasien yang diobati dengan risperidon 6 10 mg/hari dalam 44 minggu dapat meningkatkan prolaktin sebesar 26 ng/ml, dan pada pemberian 4-8 mg/hari rata-rata meningkat dari 11,7 ng/ml setelah 24 minggu sampai 22,7 ng/ml setelah 12 minggu, dan dosis rata-rata 3,9 mg/hari, serum prolaktin meningkat 26,7 ng/ml. 21
KERANGKA TEORI Circadian rythm Nutrisi - Medikasi Stres - skizofrenia Umur HPA Axis Jenis kelamin Hipopisis anterior Prolaktin
KERANGKA KONSEP Malignancy Kontrasepsi dan kehamilan pada perempuan Pasien skizofrenik(laki-laki dan perempuan) yang didiagnosis dengan PPDGJ III dengan pemakaian antipsikotik Risperidon 4 minggu Peningkatan hormon prolaktin