HUBUNGAN NILAI GLOMERULAR FILTRATION RATE DENGAN GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA PASIEN DIABETES MELITUS TESIS

HUBUNGAN NILAI GLOMERULAR FILTRATION RATE DENGAN GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA PASIEN DIABETES MELITUS TESIS FERYARY DIPLOMA SEMBIRING 087112008 PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK SPESIALIS ILMU PENYAKIT SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2011

HUBUNGAN NILAI GLOMERULAR FILTRATION RATE DENGAN GANGGUAN FUNGSI KOGNTIF PADA PASIEN DIABETES MELITUS TESIS Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik Spesialis Saraf Pada Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Oleh FERYARY DIPLOMA SEMBIRING 087112008 PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK SPESIALIS ILMU PENYAKIT SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2011

LEMBAR PENGESAHAN Judul Tesis : HUBUNGAN NILAI GLOMERULAR FILTRATION RATE DENGAN GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA PASIEN DIABETES MELITUS Nama Mahasiswa : FERYARY DIPLOMA SEMBIRING Nomer Induk Mahasiswa : 087112008 Program Studi Konsentrasi : : Magister Kedokteran Klinik Ilmu Penyakit Saraf Menyetujui Komisi Pembimbing Prof. DR.Dr.Hasan Sjahrir, Sp.S (K) Ketua Ketua Program Studi/SMF Ilmu Penyakit Saraf FK USU/ RSUP HAM Medan Ketua TKP PPDS Fakultas Kedokteran USU Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K) Dr. Zainuddin Amir, Sp.P(K)

Tanggal Lulus : Telah diuji pada : Selasa, 16 Juni 2011 PANITIA PENGUJI TESIS 1. Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir,SpS(K) 2. Prof. Dr. Darulkutni Nasution,SpS(K) 3. Dr. Darlan Djali Chan,SpS 4. Dr. Yuneldi Anwar,SpS(K) 5. Dr. Rusli Dhanu,SpS(K) 6. Dr. Kiking Ritarwan,MKT,SpS(K) 7. Dr. Aldy S Rambe,SpS(K) 8. Dr. Puji Pinta O. Sinurat,SpS 9. Dr. Khairul P. Surbakti,SpS 10. Dr. Cut Aria Arina,SpS 11. Dr. Kiki M. Iqbal,SpS 12. Dr. Alfansuri Kadri,SpS 13. Dr. Dina Listyaningrum,SpS,Msi.Med

PERNYATAAN HUBUNGAN NILAI GLOMERULAR FILTRATION RATE DENGAN GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA PASIEN DIABETES MELITUS TESIS Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan disuatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka. Medan, 16 Juni 2011 FERYARY DIPLOMA SEMBIRING

UCAPAN TERIMA KASIH Dengan memanjatkan puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat dan anugerahnya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis ini. Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran /Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Rektor, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kepada penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran. 2. Prof. DR. dr. H. Hasan Sjahrir, Sp.S (K), selaku Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran /RSUP H.Adam Malik Medan disaat penulis melakukan penelitian dan juga sebagai guru dan pembimbing penulis dalam penyusunan tesis ini, yang dengan penuh kesabaran dan ketelitian membimbing, mengoreksi, dan memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis sehingga tesis ini dapat diselesaikan.

3. Dr. H. Rusli Dhanu, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran disaat penulis melakukan penelitian dan sebagai Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran /RSUP H. Adam Malik Medan saat tesis ini selesai disusun yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini. 4. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran saat ini yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini. 5. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K) dan Prof. DR. dr. H. Hasan Sjahrir, Sp.S (K), selaku pembimbing penulis yang dengan sepenuh hati telah mendorong, membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini. 6. Guru-guru penulis: Prof. Dr. H. Darulkutni Nasution, Sp.S (K); Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S; Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S; Dr. Irsan NHN Lubis, Sp.S; Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S; Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S; Dr. Cut Aria Arina, Sp.S; Dr. S. Irwansyah, Sp.S; Dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S; Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S; dr. Dina Lystianingrum, Sp.S, MSi Med., Dr. Aida Fitri, Sp.S dan guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik.

7. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik. 8. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini. 9. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui diskusi-diskusi kritis dalam berbagai pertemuan formal maupun informal, serta selalu memberikan dorongan yang membangkitkan semangat kepada penulis menyelesaikan Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 10. Para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana penulis pernah bertugas selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik ini, serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 11. Semua pasien diabetes melitus yang telah bersedia berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini. 12. Kedua orang tua yang sangat penulis hormati dan sayangi ayahanda Penni Sembiring dan ibunda Katarina Br Karosekali yang telah memberikan cinta, perhatian dan tetap setia berdoa untuk kebaikan penulis hingga saat ini.

Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih membalas semua jasa dan budi baik mereka yang telah membantu penulis tanpa pamrih dalam mewujudkan citacita penulis. Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin. Penulis Dr. Feryary Diploma Sembiring

ABSTRAK Latar belakang: Sudah diketahui bahwa prevalensi demensia dan mild cognitive impairment pada penderita diabetes melitus (DM) lebih tinggi dibanding dengan populasi umum. Penyakit ginjal kronis juga telah diketahui sebagai komplikasi DM yang diklasifikasi berdasarkan nilai glomerular filtration rate (GFR). Belum banyak penelitan yang mencari hubungan antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif. Objektif: Bertujuan untuk meneliti hubungan nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM. Metode: Penelitian ini adalah penelitian cross sectional dengan pengumpulan sampel secara konsekutif di Poliklinik Endokrinologi Departemen Penyakit Dalam RS H Adam Malik Medan dengan sampel 35 orang. GFR dinilai dengan menggunakan metode MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Fungsi kognitif dinilai dengan menggunakan MMSE (Mini Mental Stage Examination) dan CDR (Clinical Dementia Rating). Hasil: Dengan menggunakan MMSE yang disesuikan dengan umur dan tingkat pendidikan diperoleh 28 subjek dengan normal kognitif dan 7 subjek dengan MCI. Ketika menggunakan CDR terdapat 4 subjek dengan MCI dan 31 subjek normal. Dengan uji t-independent, hubungan yang antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM adalah signifikan baik ketika dinilai menggunakan MMSE (p=0,036) maupun menggunakan CDR (p=0,004). Kesimpulan: terdapat hubungan yang signifikan antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien diabetes melitus. Kata kunci: diabetes melitus, glomerular filtration rate, fungsi kognitif

ABSTRACT Background: It have been known that prevalence of dementia and mild cognitive impairment among diabetic patient was higher then general population. Chronic kidney disease (CKD) was also known as one of complication of diabetes which is assessed by glomerular filtration rate (GFR) level. There were only few studies that seeking for association between GFR and cognitive impairment. Objective: To assess the association between GFR level and cognitive impairment among diabetic patients. Method: This study is a cross sectional study with consecutive sampling at Endocrinology Clinic of Internal Medicine Department, H. Adam Malik General Hospital Medan with 35 samples. GFR is calculated by MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) method. Cognition is assessed by MMSE (Mini Mental Stage Examination) and CDR (Clinical Dementia Rating). Result: By Using MMSE that adjusted with age and educational status there was 28 patients with normal cognition and 7 with MCI. When assessment used CDR there are 4 subjects with MCI and 31 normal subjects. By using t-independent test the association between GFR level and cognitive impairment in diabetes patient is significant when asses using MMSE (p=0.36) or using CDR (p=0,004). Conclusion: There are significant association between GFR level with cognitive impairment among diabetic patient. Keywords: diabetes mellitus, glomerular filtration rate, cognitive function.

DAFTAR ISI Halaman Lembar Pengesahan... i Ucapan Terima Kasih... v Abstrak... ix Daftar Isi... xi Daftar Singkatan... xv Daftar Tabel... xvi Daftar Gambar... xvii BAB I. PENDAHULUAN... 1 1. Latar Belakang... 1 2. Perumusan Masalah... 4 3.Tujuan Penelitian... 4 4. Hipotesa... 5 5. Manfaat Penelitian... 5 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 6 1. Gangguan Fungsi Kognitif... 6 1.1.Defenisi... 6 1.2. Sejarah dan Epidemiologi... 6 1.3. Klasifikasi Demensia... 8 1.4. Pemeriksaan Demensia... 8 1.5. Pemeriksaan Penunjang... 10 1.6. Diagnosa Banding Demensia... 12 1.7. Pemeriksaan Neuropsikologis... 13 2. Diabetes Melitus... 15

2.1. Epidemiologi... 16 2.2. Pemeriksaan Penyaring DM... 16 2.3. Diagnosa DM... 17 2.4. Komplikasi Kronik DM... 18 2.5. Komplikasi Renal DM... 19 2.6. Pemeriksaan Fungsi Ginjal... 19 3. Patofisiologi Gangguan Fungsi Kognitif pada Diabetes Melitus... 21 3.1. Peran Hiperglikemia... 21 3.2. Peran Penyakit Vaskular... 23 3.3. Peran Hipoglikemia... 24 3.4. Peran Resistensi Insulin dan Amyloid... 26 4. Patofisiologi Gangguan Fungsi Kognitif pada CDK... 29 5. Kerangka Konseptual... 30 6. Kerangka Teori... 31 BAB III. METODE PENELITIAN... 32 1. Tempat dan Waktu... 32 2. Subjek Penelitian... 32 2.1. Populasi Sasaran... 32 2.2. Populasi Terjangkau... 32 2.3. Kriteria Inklusi... 32 2.4. Kriteria Eksklusi... 33 2.5. Besar Sampel... 33 3. Batasan Operasional... 34 4. Instrumen... 36 5. Rancangan... 36

6. Pelaksaan Penelitian... 37 7. Kerangka Operasional... 38 8. Analisa Statistik... 38 BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN... 39 1. Hasil Penelitian... 39 1.1. Karakteristik Subjek Penelitian... 39 1.2. Penilaian Fungsi Ginjal dan Fungsi Kognitif... 40 1.2.1. Kadar Creatinine Serum, Nilai GFR dan Skor MMSE... 40 1.2.2. Fungsi Kognitif Menggunakan MMSE dan CDR... 41 1.3. Distribusi Rerata Kadar Creatinine Serum dan Nilai GFR Berdasarkan variabel... 42 1.3.1. Distribusi Rerata Kadar Creatinine Serum Berdasarkan Variabel... 42 1.3.2. Distribusi Rerata Nilai GFR Berdasarkan Variabel... 43 1.4. Distribusi Penilaian Fungsi Kognitif Berdasarkan Variabel... 45 1.4.1. Distribusi Rerata Skor MMSE Berdasarkan Variabel... 45 1.5. Hubungan Nilai GFR Dengan Fungsi Kognitif... 47 1.5.1. Hubungan Nilai GFR Dengan Skor MMSE... 47 1.5.2. Hubungan stage CKD dengan Skor MMSE... 48 1.5.3. Hubungan Nilai GFR Dengan Fungsi Kognitif Menggunakan MMSE... 49 1.5.4. Hubungan Nilai GFR Dengan Fungsi Kognitif Menggunakan CDR... 50 2. Pembahasan... 50 2.1. Karakteristik Subjek Penelitian... 50

2.2. Rerata Kadar Creatinine Serum, Nilai GFR dan Distribusinya Berdasarkan Variabel... 51 2.3. Rerata Skor MMSE dan Distribusinya Berdasarkan Varibel... 51 2.4. Hubungan Nilai GFR dengan Gangguan Fungsi Kognitif... 52 BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN... 54 1. Kesimpulan... 54 2. Saran... 55 DAFTAR PUSTAKA Lampiran Lampiran 1: Lembar Penjelasan Kepada Subjek Penelitian Lampiran 2: Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan Lampiran 3: Persetujuan Komisi Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian Bidang Kesehatan Lampiran 3: Lembar Pengumpulan Data Penelitian Lampiran 4: Clinical Demetia Rating Lampiran 5: MMSE Lampiran 6: Data Subjek Penelitian Lampiran 7: Interpretasi Skor MMSE Pasien Menurut Kriteria Petersen Lampiran 8: Daftar Riwayat Hidup

DAFTAR SINGKATAN AGEs APOE APP CBF CKD CT DM EEG ESRD GBM GFR KDOQI MCI MDRD MMSE MRI NKF NT PET PNS rages SP TTGO advanced glycation end products Apolipoprotein E amyloid precursor protein cerebral blood flow Chronic Kidney Disease computed tomography diabetes melitus Electroencephalogram End Stage Renal Disease Glomerular Basement Membrane Glomerular Filtration Rate Kidney Disease Outcome Quality Initiative Mild Cognitive Impairment Modification of Diet in Renal Disease mini mental state examination Magnetic Resonance Imaging National Kidney Foundation Kidney neurofibrillary tangles Positron Emission Tomography Pegawai Negeri Sipil reseptor AGEs senile plaque tes toleransi glukosa oral

DAFTAR TABEL Tabel 1. Perbedaan klinis Delirium dengan Demensia... 12 Tabel 2. Perbedaan klinis Pseudodemendia dengan Demensia...13 Tabel 3. Kadar glukosa darah sewaktu sebagai patokan penyaring dan diagnosa DM (mg/dl)...17 Tabel 4. Kriteria diagnosa DM...18 Tabel 5. Derajat Keparahan CKD menurut NKF-KDOQI...21 Tabel 6. Karakteristik subjek penelitian...40 Tabel 7. Rerata nilai kadar creatinin serum, GFR dan klasifikasi GFR... 41 Tabel 8. Fungsi Kognitif berdasarkan MMSE dan CDR...41 Tabel 9. Distribusi rerata kadar creatinin serum berdasarkan variabel...43 Tabel 10. Distribusi rerata nilai GFR berdasarkan variabel...45 Tabel 11. Distribusi rerata skor MMSE berdasarkan variabel...47 Tabel 12. Hubungan nilai GFR dengan skor MMSE...48 Tabel 13. Tabel 13. Rerata MMSE dengan GFR yang dibagi menurut staging CKD...49 Tabel 14. Hubungan nilai GFR dengan Fungsi Kognitif dinilai dengan MMSE... 49 Tabel 15. Hubungan nilai GFR dengan Fungsi Kognitif dinilai dengan CDR... 50

DAFTAR GAMBAR Gambar I: Akibat hyperglikemia pada Polyol Pathway...22 Gambar II: Grafik Hubungan GFR dengan skor MMSE...48