Toksisitas merkuri di sekitar kita Arry Yanuar Departemen Farmasi FMIPA-Universitas Indonesia Merkuri (Hg) atau air raksa sering diasosiasikan sebagai polutan bagi lingkungan. Setiap tahun berton-ton merkuri dilepaskan ke atmosfir karena pemakaiannya yang luas baik di industri, pertanian, kedokteran gigi, rumah sakit, laboratorium penelitan. Kontributor yang signifikan adalah pembakaran batu-bara pada pembangkit listrik yang juga menghasilkan polutan merkuri. Secara alami merkuri ada dimana-mana dijumpai dalam bentuk senyawa merkuri sulfida. Merkuri sulfida bersifat tak larut dalam air, berwarna merah, digunakan sebagai pewarna cat pada masa lalu. Merkuri ada dalam tiga bentuk, unsur logam merkuri, garam merkuri, merkuri organik. Unsur merkuri dalam bentuk bebas adalah logam berbentuk cair yang banyak digunakan pada termometer, terhirupnya uap merkuri jenis ini dapat mengakibatkan kerusakan paru-paru dan otak. Merkuri oksida bersifat hampir tidak larut dalam air, digunakan pada antiseptik topikal. Garam merkuri atau bentuk anorganiknya sebagai contoh adalah merkuri klorida. Merkuri organik sebagai contoh metilmerkuri yang secara komersial digunakan sebagai fungisida, disinfektan, zat pengalkil pada sintesis organik bagi senyawa organometalik lainnya dan sebagai pengawet cat. Gambar 1. Berbagai jenis senyawa merkuri. (Sumber : National Institute of Minamata Disease, NIMD - Jepang) Toksisitas merkuri di sekitar kita 1
Limbah merkuri dari polusi industri sering dalam bentuk merkuri anorganik, tetapi organisme atau vegetasi air selama perjalanannya di sungai, danau ataupun di teluk, telah mengubahnya menjadi metilmerkuri yang mematikan. Merkuri dapat mengalami metilasi biotik maupun abiotik membentuk metilmerkuri. Senyawa merkuri organik, khususnya metilmerkuri merupakan yang terbanyak terkonsentrasi dalam rantai makanan. Ikan mengkonsumsi tumbuhan yang terkontaminasi dan menjadikan merkuri terakumulasi di tubuhnya. Protein ikan mengikat dengan kuat lebih dari 90% metilmerkuri yang terkonsumsi, meski dengan pemasakan yang lama dan kuat dengan menggoreng, merebus atau membakar tidak dapat melepaskannya. Jika ada kecurigaan terjadinya intoksikasi metilmerkuri, perlu diketahui jumlah ikan yang dikonsumsi, frekuensi dan jenis ikannya. Pada ikan besar kemungkinan terakumulasi metilmerkuri akan semakin besar mengingat posisinya yang cukup tinggi pada rantai makanan. Toksikokinetik merkuri 1. Absorbsi Dari beberapa data pada manusia maupun hewan menunjukan bahwa metilmerkuri segera diserap melalui saluran cerna. Aberg et. al. (1969) melaporkan bahwa dosis tunggal metilmerkuri nitrat pada manusia 95% dapat diserap. Absorbsi yang efiesien dari metilmerkuri ini juga ditunjukan dari penelitian lain yang menggunakan sukarelawan manusia yang menerima dosis oral metilmerkuri terikat protein. Sampai 80% uap senyawa metilmerkuri seperti uap metilmerkuri klorida dapat diserap melalui pernafasan. Penyerapan metilmerkuri dapat juga melalui kulit namun data kuantitatifnya tidak tersedia. Garam merkuri klorida absorbsinya buruk pada saluran cerna, efek serius dari merkuri klorida adalah gastroenteritis. Logam merkuri bila tertelan tidak diserap oleh saluran cerna, namun uapnya lebih berbahaya karena menyebabkan kerusakan paru-paru dan otak. 2. Distribusi Dari segi toksisitas, konsentrasi dalam darah merupakan indikator yang sesuai dari dosis yang diserap dan jumlah yang ada secara sistemik. Metilmerkuri terikat pada hemoglobin, dan daya ikatnya yang tinggi pada hemoglobin janin berakibat pada tingginya kadar merkuri pada darah uri dibandingkan dengan darah ibunya. Dari analisis, konsentrasi total merkuri termasuk bentuk merkuri anorganik, merkuri pada darah tali uri hampir seluruhnya dalam bentuk termetilasi yang mudah masuk ke plasenta Metilmerkuri sangat mudah melintas batas sawar darah-otak maupun plasenta. Toksisitas merkuri di sekitar kita 2
Hal ini lebih disebabkan oleh sifat lifopilisitas yang tinggi dari metilmerkuri. Metilmerkuri sendiri mudah berdifusi melalui membran sel tanpa perlu sistem transport tertentu. Kerena reaktifitasnya yang tinggi terhadap gugus sulfhidril yang terdapat pada berbagai protein, maka jumlah metilmerkuri bebas dalam cairan biologis menjadi sangat kecil. Suatu transpor aktif pada sawar darah otak diperkirakan membawa metilmerkuri masuk ke dalam otak. Dalam darah, logam yang sangat neurotoksik ini terikat secara eksklusif pada protein dan sulfhidril berbobot molekul rendah seperti sistein. Kompleks MeHg-sistein yang terbentuk beraksi sebagai analog asam amino, mempunyai struktur mirip metionin, sehingga dapat diangkut oleh pembawa Sistem-L untuk asam amino bebas untuk melintas melalui sawar darah otak. Asam amino yang penting pada rambut adalah sistein. Metilmerkuri yang bereaksi dan terikat dengan gugus sulfhidril pada sistein kemudian terserap dalam rambut, ketika pembentukan rambut pada folikel. Tetapi, membutuhkan waktu paling tidak sebulan untuk dapat terdeteksi dalam sampel potongan rambut pada pengguntingan mendekati kulit kepala. Tergantung dari panjang rambut pada sampel, konsentrasi merkuri dapat merefleksikan pemaparan merkuri dimasa lalu. Namun, karena waktu paruh merkuri dalam tubuh kira-kira 1,5 2 bulan, sampel rambut dekat kulit kepala merefleksikan pemaparan merkuri yang baru terjadi yang juga terkait pada konsentrasi dalam darah pada saat ini. Kadar merkuri dalam darah dan rambut merupakan biomarker pencemaran merkuri. Hubungan kedua biomarker tersebut sangat individual pada setiap orang maupun kelompok umur. Menurut US EPA (2001), dalam kondisi tetap terpapar oleh merkuri, kadar dalam rambut (µg/g) rata-rata 250 kali kadar dalam darah (µg/ml). 3. Metabolisme Metilmerkuri dapat dimetabolisme menjadi merkuri anorganik oleh hati dan ginjal. Metilmerkuri dimetabolisme sebagai bentuk Hg ++. Metilmerkuri yang ada dalam saluran cerna akan dikonversi menjadi merkuri anorganik oleh flora usus. 4. Ekskresi Metilmerkuri dikeluarkan dari tubuh terutama melalui tinja sebagai merkuri anorganik. Proses ini sebagai hasil dari ekskresi empedu dari senyawa dan konversi menjadi bentuk anorganik oleh flora usus. Kebanyakan metilmerkuri yang diekskresi empedu diserap kembali melalui sirkulasi enterohepatik dalam bentuk organiknya. Kurang dari 1% metilmerkuri dapat dikeluarkan dari tubuh setiap harinya, hal ini karena waktu paruh biologisnya yang kira-kira 70 hari. Metilmerkuri juga dikeluarkan melalui ASI dengan kadar kira-kira 5% dari kadar dalam darah. Pengeluaran merkuri anorganik melalui ekshalasi, ludah, dan keringat yang berasal dari metabolisme merkuri organik. Toksisitas merkuri di sekitar kita 3
Toksisitas Toksisitas senyawa merkuri tergantung dari bentuknya. Senyawa merkuri organik lebih toksik dibanding senyawa anorganiknya, karena mudahnya menembus sawar darah otak dan diabsorbsi sempurna pada saluran cerna. Berlin (1983) mencatat bahwa tidak ada perbedaan antara efek akut maupun kronik ketika terjadi akumulasi pada ambang toksik. Menurut WHO (1976), awal dari efek toksik metilmerkuri terjadi ketika kadar dalam darah antara 200 500 ng/ml. Kadar dalam darah ini berkaitan dengan beban tubuh menanggung 30-50 mg merkuri per kg berat badan yang setara dengang asupan harian 3-7 µg/kg. Hal yang perlu dicatat bahwa kemunculan gejala keracunan merkuri dapat tertunda beberapa minggu atau bulan tergantung dari akumulasi senyawa merkuri dalam tubuh. Menurut Berlin (1983), tingkat keparahan paparan akan menentukan cetusan efek toksisitas subkronik dan toksisitas itu terjadi bila terpapar pada tingkat yang lebih rendah dari pemaparan kronik. Pada tingkatan subkronik ini tanda dan gejala yang terlihat adalah gangguan indera, penyempitan bidang penglihatan, ketulian dan gangguan motorik. Toksisitas kronik yang pernah terjadi adalah kasus keracunan di Irak, Minamata dan Niigata Jepang. Kasus toksisitas kronik di Jepang pertama kali dilaporkan pada Mei 1956 di daerah sekitar Teluk Minamata. Hingga akhir tahun 1956 pasien bertambah menjadi 52 orang termasuk 17 orang tewas. Di tahun 1957, penyakit yang tidak diketahui ini disebut penyakit Minamata. Di Irak, di awal 1970, lebih dari 6000 orang dirawat di rumah sakit dan 459 tewas karena mengkonsumsi roti yang dibuat dari tepung yang tercemar metilmerkuri yang berasal dari fungisida. Kadar merkuri dalam tepung saat itu berkisar 4,8-14,6 µg/g. Meskipun tak ada bukti teratogenik yang teramati, Amin-Zaki (1974) menemukan efek yang parah pada perkembangan (gangguan motorik, fungsi mental, kehilangan pendengaran dan kebutaan) pada bayi yang dilahirkan dari ibu yang terpapar metilmerkuri pada kasus tepung di Irak. Tidak ada informasi yang pada literatur untuk efek merkuri klorida pada tikus jantan ataupun betina pada seluruh tahapan reproduksi. Namun sejumlah peneliti melaporkan efek para reproduksi akibat dari metilmerkuri klorida Toksisitas metilmerkuri secara umum berakibat pada gangguan non-karsinogenik seperti diuraikan di atas. Belum ada informasi gangguan yang bersifat karsinogenik pada manusia. Namun pada tikus percobaan dilaporkan terjadi tumor ginjal hanya pada hewan jantan, tidak pada betina, pada pemberian metilmerkuri 15 ppm selama 53 minggu. Toksisitas merkuri di sekitar kita 4
Target Organ Metilmerkuri menyerang susunan saraf pusat dengan target organ utama adalah otak. Data yang ada menunjukkan bahwa otak janin yang sedang berkembang mempunyai sensitivitas yang lebih tinggi dibanding orang dewasa. Perbedaan seks sering ditemui pada studi toksisitas pada tikus dan mencit. Akumulasi merkuri pada ginjal hewan betina secara statistik lebih tinggi dari jantan. Konsentrasi yang tinggi pada betina diduga karena tingginya kadar metalothionein pada ginjal betina. Gambar 2 mengilustrasikan adanya daerah lesi di beberapa zona pada sistem saraf yang menunjukkan gejala dari penyakit Minamata. Lesi pada cerebellum (1) berakibat pada hilang keseimbangan (ataxia) dan gangguan bicara (dysarthria). Gangguan penglihatan terjadi pada penyempitan bidang padang, kesulitan penglihatan pada daerah tepi akibat dari kerusakan di daearah occipital lobe (2). Gangguan sensasi atau stereo anesthesia terjadi karena kerusakan pada postcentral gyrus (3). Kelemahan otot, kram atau gangguan pergerakan merupakan tanda dari kerusakan pada precentral gyrus (4). Kesulitan pendengaran disebabkan adanya gangguan pada daerah temporal transverse gyrus (5). Keluhan pada kesulitan dan gangguan indera perasa baik rasa nyeri, sentuhan ataupun suhu akibat adanya gangguan pada saraf sensorik (6). Gambar 2. Cedera pada sistem saraf akibat metilmerkuri. Daerah terjadinya perubahan patologis akibat metilmerkuri ditandai dengan warna merah yang ditunjukkan dengan keterangan pada gejala dan tanda pada penyakit Minamata. (Sumber : National Institute of Minamata Disease, NIMD Jepang) Toksisitas merkuri di sekitar kita 5
Pengobatan Akibat secara neurologis dari penyakit Minamata adalah jelas sangat merugikan dan bersifat permanen. Tujuan dari pengelolaan penyakit Minamata adalah mengurangi penderitaan tubuh dari total merkuri yang masuk dan minimalisasi kerusakan lebih jauh. Karena merkuri terikat pada gugus sulfhidril pada sel-sel tubuh, penggunaan zat pengkhelat seharusnya diberikan pada tahap awal pengobatan. Zat ini akan berkompetisi mengikat merkuri menggunakan gugus thiol. Saat ini, zat yang terbaik untuk mengatasi penyakit Minamata adalah asam 2,3-dimerkaptosuksinat (DMSA). Zat ini memiliki toksisitas rendah, pada percobaan dengan hewan memperlihatkan hasil yang jauh lebih baik dibanding dimerkaprol (BAL) ataupun d-penisilamin (DPCN). Bahkan dalam kasus keracunan merkuri anorganik, penggunaan DMSA lebih disukai dibanding DCPN. Toksisitas merkuri di sekitar kita 6