1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah Ketoprofen [(3-benzophenyl)-propionic acid] adalah turunan asam propionat yang mempunyai aktivitas antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2000) dengan mekanisme kerja menghambat metabolisme asam arakidonat melalui jalur siklooksigenase. Ketoprofen mampu meredakan nyeri pada pasien yang mengalami gangguan muskuloskeletal, seperti osteoarthritis, rheumatoid arthritis, dan juga nyeri traumatik pada pasien yang mengalami low back pain akut maupun gangguan pada jaringan lunak.seperti pada obat analgesik non-steroid lainnya, baik pemberian oral maupun intrarektal, ketoprofen juga memiliki efek samping seperti gangguan pada saluran pencernaan (Ichiro dkk., 2010). Pada pemakaian oral ketoprofen dilaporkan memiliki efek samping yang lebih besar dibandingkan dengan efek samping analgesik sejenis turunan asam propionat seperti ibuprofen (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2000). Konsentrasi maksimum ketoprofen dalam plasma pada pemakaian oral (Cp maksimal) terjadi setelah penggunaan selama 1-2 jam, waktu paruh 2 jam, dan kadar obat dalam plasma sebesar 98 % (Ramchandani dan Balakhrisnan, 2012). Pemberian patch ketoprofen secara transdermal diharapkan dapat meningkatkan kepatuhan pasien dibandingkan jika pemberian secara oral karena dapat meminimalkan frekuensi pemakaian obat. 1
2 Dibandingkan dengan sediaan peroral maka sediaan transdermal tidak hanya meningkatkan kepatuhan pasien tetapi juga menjaga keseragaman konsentrasi obat dalam plasma selama pemakaian. Patch lebih dipilih dibandingkan pemberian secara intravena karena tidak menimbulkan rasa sakit, kerusakan jaringan dan menghilangkan rasa takut pasien. Syarat suatu obat dapat dibuat dalam bentuk patch diantaranya; 1) waktu paruh yang pendek, 2) tidak memberikan efek toksik pada kulit, 3) berat molekul kurang dari 500 Da, 4) memiliki koefisien partisi 1-3 (Kumar dan Phillip, 2007; William, 2003). Kemampuan pelepasan obat dari polimer merupakan salah satu hal yang sangat mempengaruhi keberhasilan suatu patch. Partikel obat pertama-tama harus terlarut sehingga terbentuk molekul yang dapat berdifusi melewati polimer, kemudian obat akan berpenetrasi melewati kulit. Ada 2 sistem transdermal patch yaitu tipe matriks atau monolitik dan tipe membran atau reservoir (Ansel, 1989). Tipe membran tersusun dari backing layer, drug reservoir, membran rate controlling dan adhesive. Tipe matriks tersusun oleh backing layer, polymeric drug reservoir, dan adhesive. Terkadang dalam sistem juga hanya terdapat backing layer dan obat yang telah dicampur dengan perekat (Venkatraman dkk., 2002). Pada sistem matriks, material polimer akan berikatan dan mengendalikan laju pelepasan dari sediaan sedangkan pada tipe membran, yang mengontrol laju pelepasan adalah lapisan membran dan lapisan perekat yang merupakan halangan yang menghambat laju pelepasan obat dari sediaan. Sistem membran pada umumnya memberikan laju pelepasan obat yang mengikuti orde-nol (konstan).
3 Patch dengan tipe matriks pembuatannya lebih mudah dan sederhana jika dibandingkan dengan tipe membran. Polimer yang digunakan sebagai pembawa pada tipe matriks ada dua jenis, yaitu polimer hidrofilik seperti hidroksipropil metilselulosa, hidroksipropil selulosa dan polivinilpirolidon, serta polimer hidrofobik seperti etilselulosa, metilselulosa, polietilen dan polivinil klorida (Sinko, 2006). Penggunaan polimer hidrofilik menyebabkan permeabilitas patch semakin meningkat, sehingga difusi obat berjalan cepat (Jinghua dkk., 2001). Pemakaian polimer hidrofobik akan memperlambat laju pelepasan obat, semakin tinggi konsentrasi yang digunakan, maka laju pelepasannya akan semakin lambat. Agar pelepasannya efektif perlu dilakukan modifikasi sifat polimer dengan menggunakan campuran kedua polimer tersebut. Berbagai penelitian telah dilakukan untuk mempelajari kombinasi efek kedua polimer tersebut dalam membantu pelepasan obat. Vijayan dkk.,(2010), meneliti bahwa kombinasi hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dengan metilselulosa (MC) 1:1 pada patch losartan menghasilkan transpor obat sebesar 75,96 % selama 24 jam lebih tinggi dari kombinasi HPMC dengan Eudragit RS100 yakni sebesar 45,55 % dan HPMC dengan etilselulosa (EC) sebesar 61,33 %. Gottipati dkk.,(2012), dalam hasil penelitiannya menggunakan kombinasi HPMC dengan MC (1:1) menghasilkan transpor valsartan sebesar 87,55 % lebih tinggi dari kombinasi HPMC dengan Eudragit RS100, HPMC dengan Eudragit RL100 dan HPMC dengan EC yakni berturut-turut sebesar 52,24 %, 71,25 %, 63,5 %. Beny dkk..(2009), dalam penelitiannya menggunakan kombinasi 3 % HPMC
4 dan 2 % MC menghasilkan patch ketorolak tromethamin dengan release rate yang konstan serta durasi yang cukup panjang sehingga mampu mengurangi frekuensi pemakaian obat. Oleh karena itu penting untuk dilakukan penelitian tentang formulasi patch dengan menggunakan kombinasi polimer HPMC dan MC untuk mengetahui seberapa besar jumlah ketoprofen yang dapat tertranspor dan fluks ketoprofen sehingga diharapkan mampu memberikan efek terapi. Pada penelitian ini ingin diketahui bagaimana pengaruh polimer kombinasi antara hidroksipropil metilselulosa dan metilselulosa terhadap karakter fisik patch, profil pelepasan dan profil transpor perkutan ketoprofen dari matriks, dengan penambahan mentol sebagai enhancer dan polietilenglikol 400 sebagai plasticizer serta Eudragit RL100 sebagai bahan perekat sehingga diperoleh formula yang optimal untuk pembuatan patch transdermal. 1. Perumusan Masalah yaitu: Dari uraian latar belakang masalah tersebut dirumuskan beberapa masalah a. Bagaimana pengaruh kombinasi polimer hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan metilselulosa (MC) terhadap karakter fisik matriks patch ketoprofen? b. Bagaimana pengaruh kombinasi polimer hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan metilselulosa (MC) terhadap profil pelepasan dan transpor perkutan ketoprofen dari matriks patch ketoprofen?
5 c. Berapakah jumlah kombinasi polimer hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan metilselulosa (MC) yang menghasilkan formula yang optimal? d. Bagaimana mekanisme pelepasan ketoprofen dari matriks patch dengan kombinasi polimer hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan metilselulosa (MC)? 2. Keaslian Penelitian Hasil penelusuran pustaka pada beberapa data base yang sudah dilakukan berkaitan dengan formulasi ketoprofen transdermal dan uji transpor transdermal beserta faktor-faktor yang mempengaruhinya, penulis menemukan: a. Ichiro dkk., (2010) membandingkan jumlah dan laju ketoprofen yang diabsorpsi pada tendon dan otot setelah pemberian ketoprofen patch (20 mg) atau tablet ketoprofen sustained release (150 mg). Hasilnya, kadar maksimal ketoprofen dalam plasma melalui pemakaian patch dicapai setelah 6 jam dan berangsur-angsur menurun sampai pada jam ke-20. Akan tetapi pada jam ke-20, menunjukkan bahwa jumlah ketoprofen masih tetap tinggi dibandingkan dari jam ke-1. Pada jam ke-14 jumlah melalui pemakaian patch, kadar ketoprofen dalam plasma menunjukkan hasil yang tidak berbeda signifikan terhadap pemakaian melalui oral. b. Abid dkk., (2012) meneliti tentang pengaruh almond oil sebagai enhancer terhadap laju penetrasi ketoprofen secara in-vitro dan ex-vivo menggunakan kulit kelinci. Hasilnya, almond oil mampu meningkatkan penetrasi ketoprofen
6 baik dalam bentuk gel maupun patch dengan pemakaian sebanyak 3 % dalam formula. c. Shashikant dkk., (2009) membandingkan pengaruh antara asam oleat, propilenglikol, dan PEG 400 sebagai enhancer terhadap laju permeasi patch ketoprofen. Hasilnya, asam oleat merupakan enhancer yang paling baik karena menghasilkan persentase disolusi efisiensi selama 24 jam (DE 24) yang paling besar. d. Maria dkk., (2006) meneliti tentang pengaruh interaksi ketoprofendioleyphosphatidycholine (DOPC) terhadap permeasi ketoprofen. Hasilnya, interaksi DOPC-ketoprofen akan meningkatkan kelarutan dari ketoprofen yang berdampak terhadap peningkatan permeasinya dengan nilai fluks sebesar 51,007 µg/cm 2 /jam. e. Singh dkk., (2009) membandingkan dan mengevaluasi laju penetrasi secara invitro dan in-vivo ketoprofen transdermal dengan menggunakan berbagai macam polimer bioadhesive seperti: karboksimetilselulosa, xanthan gum, poloxamer 407, dan karbopol 935P serta asam oleat sebagai enhancer. Hasilnya, pada pemakaian dalam jumlah yang sama yakni sebanyak 15 % v/b, poloxamer menghasilkan fluks yang lebih cepat dibandingkan dengan polimer lainnya sebesar 0,421 mg/cm 2 /jam. f. Ceschel dkk., (2002) meneliti tentang hubungan antara permeasi ketoprofen transdermal dengan pelarut campuran buffer phosphat ph 6,5 dan pelarut lainnya seperti etanol, isopropil alkohol, gliserol, transkutol, propilenglikol,
7 dan PEG 400. Hasilnya, konstante difusi ketoprofen tidak dipengaruhi oleh campuran berbagai macam co-solvent dan koefisien partisi ketoporfen berbanding terbalik dengan peningkatan jumlah pemakaian campuran co-solvent tersebut. g. Ladda dkk., (2005) mengevaluasi tentang pengaruh zat adhesive kombinasi Eudragit NE30D dan Eudragit E100 terhadap laju permeasi ketoprofen transdermal dengan bahan tambahan propilenglikol, butilenglikol, dan asam oleat. Hasilnya, laju permeasi ketoprofen yang mengandung asam oleat dan propilenglikol lebih tinggi daripada butilenglikol h. Tanasait dkk., (2012) memformulasi dan mengevaluasi ketoprofen patch dengan menggunakan polimer acrylic pressure sensitive adhesive (PSA) seperti Acrylac ER-7306. Hasilnya, peningkatan PSA akan meningkatkan rasio weight/area dan pemakaian terpenes dalam formula akan meningkatkan permeasi ketoprofen dengan enhancement ratio dari 1,4 sampai 2.6. i. Attiguppe dkk., (2011) memformulasi dan mengevaluasi ketoprofen patch dengan menggunakan biopolimer seperti: natrium alginat, locust bean gum (LBA). Hasilnya, pemakaian campuran natrium alginat-lba menghasilkan pelepasan ketoprofen yang efektif setelah 24 jam dan pemakaian biopolimer tersebut tidak mengakibatkan edema, erythema atau ulceration. j. Swetha dkk., (2010) memformulasi dan mengevaluasi ketoprofen patch dengan menggunakan basis mucilago buah Ficus reticulate. Hasilnya, pemakaian mucilago buah Ficus reticulate menghasilkan patch yang tidak
8 bersifat iritatif. Percobaan selama 12 jam memperlihatkan bahwa pelepasan ketoprofen terus menerus meningkat. Sejauh ini berdasarkan searching database tidak ditemukan penelitian mengenai formulasi ketoprofen transdermal dengan kombinasi polimer hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan metilselulosa (MC) dengan enhancer menthol, platicizer PEG 400 dan polimetakrilat (PMA) (Eudragit RL100) sebagai perekat. 3. Manfaat Penelitian a. Manfaat bagi peneliti: Untuk mengetahui pengaruh kombinasi polimer hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan metilselulosa (MC) terhadap formula patch ketoprofen, pelepasan dan transpor perkutan ketoprofen serta jumlah kombinasi polimer tersebut yang menghasilkan pelepasan dan transpor perkutan yang optimal dalam upaya untuk mengembangkan sistem penghantaran obat secara transdermal. b. Manfaat bagi instansi: Untuk menambah khasanah ilmu pengetahuan di bidang teknologi formulasi khususnya sistem penghantaran obat secara transdermal. c. Manfaat bagi ilmu pengetahuan: Sebagai pengetahuan dasar dalam mengembangkan sistem penghantaran obat secara transdermal sebagai jalur alternatif dalam pengobatan.
9 B. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk: 1. Mengetahui pengaruh kombinasi polimer hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan metilselulosa (MC) terhadap karakter fisik matriks patch ketoprofen. 2. Mengetahui pengaruh kombinasi polimer hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan metilselulosa (MC) terhadap profil pelepasan dan transpor perkutan ketoprofen dari matriks patch ketoprofen. 3. Mengetahui jumlah kombinasi polimer hidroksi propil metilselulosa (HPMC) dan metilselulosa (MC) yang menghasilkan formula yang optimal. 4. Mengetahui bagaimana mekanisme pelepasan ketoprofen dari matriks patch transdermal.