BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Penyakit kardiovaskuler merupakan suatu penyakit yang diakibatkan oleh adanya gangguan pada jantung dan pembuluh darah. Data World Heart Organization menunjukkan bahwa 37% kematian penduduk di Indonesia disebabkan oleh penyakit kardiovaskuler dengan faktor resiko merokok sebesar 35%, konsumsi alkohol 0,6%, tekanan darah 27,8%, dan obesitas 4,8% (WHO, 2014). Tingginya angka mortalitas, menjadi target pengendalian penyakit kardiovaskuler di Indonesia (Depkes, 2014). Salah satu upaya pengendaliannya adalah dengan mencegah pembentukan plak, pemulihan fungsi endotel, dan penghentian proliferasi sel otot pembuluh darah pada aterosklerosis (Francis and Pierce, 2011). Aterosklerosis merupakan penyakit akibat respon inflamasi kronis pada sel endotel yang cedera akibat hiperglikemia, hipertensi, hiperlipidemia, agen infeksi, obesitas, lipoprotein termodifikasi, homosistein, nikotin, dan radikal bebas sehingga menimbulkan pembentukan dan penebalan plak di dinding pembuluh darah yang merupakan penyebab penyakit kardiovaskuler (George and Johnson, 2010; Warboys, 2011; Francis and Pierce, 2011). Kerusakan awal sel endotel yang cedera pada aterosklerosis akan menyebabkan hilangnya homeostasis endotel sehingga terjadi disfungsi endotel. Permeabilitas endotel akan meningkat yang memungkinkan terakumulasinya low 1
2 density lipoprotein (LDL) pada dinding pembuluh darah, sehingga endotel akan teraktivasi menghasilkan proinflamasi sitokin meliputi monosit, makrofag, interferon-ɣ, interleukin-1, interleukin-6, nitrat oksida dan tumor necrosis factor-a (TNF-a) yang menyebabkan endotel mampu absorpsi LDL, LDL termodifikasi, free cholesterol (FC) dan cholesteryl esters (Francis and Pierce, 2011) sehingga berkontribusi dalam pembentukan plak (Warboys, 2011). Sitokin dibagi menjadi tiga kelompok yakni kelompok IL-1 (yang terdiri dari IL-1α, IL-1β, IL-1ra, and IL-18), kelompok TNF, dan kelompok TGF-ß. Kelompok IL-1 dan kelompok TNF dapat mengaktifkan jalur nuclear factorκappa Beta (NF-κß) and mitogen-activated protein kinase (MAPK). Sitokin yang memicu proinflamasi yang berperan dalam patogenesis aterosklerosis terdiri dari TNF, IL-1, IL-12, IL-18, IFN (Tedgui and Mallat, 2006). Paparan yang terus menerus dari sitokin proinflamasi akan membentuk plak, mendukung pertumbuhan plak hingga mendukung pecahnya plak yang dapat mengakibatkan terjadinya stroke atau infark miokard (Francis and Pierce, 2011). Sambiloto (Andrographis paniculata) adalah tanaman yang banyak dimanfaatkan untuk pengobatan oleh masyarakat Indonesia, karena aktivitas farmakologinya sebagai anti kanker, antidiabetes, antiinflamasi, antiinfeksi, antipiretik, dan anti diare (Rajagopal, 2003; Chen, 2013). Beberapa penelitian menyatakan bahwa ekstrak air dari Andrographis paniculata secara in vitro mampu mereduksi agregasi platelet. Andrografolid dan 14-deoksi-11,12-didehidro andrografolid juga secara signifikan mampu menghambat agregasi platelet yang menginduksi trombin, dengan menghambat protein ERK1, ERK2 (Extracellular
3 signal-regulated kinase1/2) (Chao, 2010). Pemberian ekstrak metanol Andrographis paniculata secara intraperitoneal selama lima hari berturut-turut dengan dosis 50 mg/hari mampu menghambat 65% produksi NO (nitrat oksida) dari makrofag peritoneal dan signifikan menghambat edema pada kaki tikus yang diinduksi karagenan. Andrografolid juga terbukti menghambat produksi radikal oksigen dalam neutrofil, menghambat migrasi makrofag, aktivitas NF-κß serta TNF-α dan produksi IL-12. Aktivitas ini disebabkan oleh hambatan terhadap jalur aktivasi MAPK dan NF-κß (Chao, 2010). Namun belum diketahui secara pasti bagaimana mekanisme molekuler andrografolid dalam mencegah pembentukan plak di pembuluh darah pada aterosklerosis melalui penghambatan protein lainnya pada jalur MAPK yakni ERK1, ERK2, JNK1, JNK2 (Jun N-terminal kinase 1/2), p38mapk (protein 38 Mitogen-activated protein kinase) dan jalur NF-κß yakni protein IκK. IκK atau I kappa Beta kinase sebuah komplek multiprotein yang mengendalikan faktor transkripsi nuclear factor kappa Beta (NF-κß) yang berperan dalam respon inflamasi pada sel endotel di pembuluh darah dalam patogenesis aterosklerosis (Karin and Delhase, 2000; Mercorio, 1997; Gareus, 2008) Dalam menemukan dan mengembangkan obat-obat baru dengan aktivitas anti aterosklerosis secara in vitro dengan menggunakan Andrographis paniculata umumnya membutuhkan waktu yang sangat lama dan biaya yang sangat besar, dengan kemungkinan mendapatkan hasil yang tidak sesuai. Diperlukan penelitian awal untuk mengetahui mekanisme molekuler andrografolid terkait dengan aktivitas anti aterosklerosis pada jalur MAPK dan NF-κß yakni dengan metode
4 kimia komputasi. Kemajuan teknik-teknik kimia komputasi saat ini, memungkinkannya dilakukan uji secara in silico (pemodelan komputer) yang akan mempercepat proses pemilihan senyawa-senyawa yang akan diisolasi atau disintesis melalui identifikasi dan optimasi senyawa-senyawa penuntun di dalam proses penemuan obat (Talele, 2010). Adapun keuntungan dari kimia komputasi adalah aman, bebas dari limbah bahan kimia, mudah, hemat biaya dan dapat mempersingkat waktu penelitian (Gilbert, 2011). Strategi drug desain dalam metode kimia komputasi yang paling banyak digunakan adalah SBDD (structure-based drug design), dimana strategi ini dilakukan dengan dengan cara men-docking-kan ligan uji terhadap protein yang menjadi target kemudian diikuti dengan penerapan fungsi penilaian (scoring function) untuk memperkirakan kemungkinan apakah ligan uji tersebut akan berikatan dengan protein dengan afinitas yang cukup kuat (Makheswari, 2012). Keuntungan penelitian desain obat dengan menggunakan metode docking molecular secara in silico adalah proses ini secara fisik lebih dekat dengan apa yang terjadi pada kenyataan (farmakodinamik), ketika protein dan ligan mendekati satu sama lain setelah pengikatan molekul (Mukesh and Rakesh, 2011 and Rakesh, 2011). Berdasarkan latar belakang tersebut, pada penelitian ini akan dilakukan docking molecular andrografolid dari Andrographis paniculata terhadap protein yang memicu pembentukan plak di pembuluh darah pada aterosklerosis untuk mengetahui mekanisme dan afinitas andrografolid dengan protein ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, p38mapk dan IκK menggunakan program komputasi Autodock
5 4.2, melalui proses docking secara in silico. 1.2 Rumusan Masalah Bagaimana mekanisme dan afinitas andrografolid terhadap protein ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, p38mapk dan IκK dalam pencegahan pembentukan plak di pembuluh darah pada aterosklerosis? 1.3 Tujuan Penelitian Mengetahui mekanisme dan afinitas andrografolid terhadap protein ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, p38mapk dan IκK dalam pencegahan pembentukan plak di pembuluh darah pada aterosklerosis. 1.4 Manfaat Penelitian Hasil penelitian yang diperoleh diharapkan dapat digunakan dalam membantu perkembangan penelitian di dalam proses penemuan obat aterosklerosis khususnya mengenai mekanisme andrografolid dalam mencegah pembentukan plak di pembuluh darah pada aterosklerosis.