KADAR PLACENTAL GROWTH FACTOR

TESIS KADAR PLACENTAL GROWTH FACTOR (PlGF) YANG TINGGI MERUPAKAN PETANDA PROGNOSTIK KEJADIAN KARDIOVASKULAR DALAM 6 BULAN PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT A.A. SG. MAS MEISWARYASTI PUTRA PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015

TESIS KADAR PLACENTAL GROWTH FACTOR (PlGF) YANG TINGGI MERUPAKAN PETANDA PROGNOSTIK KEJADIAN KARDIOVASKULAR DALAM 6 BULAN PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT A.A. SG. MAS MEISWARYASTI PUTRA NIM : 1014138201 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015

KADAR PLACENTAL GROWTH FACTOR (PlGF) YANG TINGGI MERUPAKAN PETANDA PROGNOSTIK KEJADIAN KARDIOVASKULAR DALAM 6 BULAN PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT Tesis untuk Memperoleh Gelar magister Pada program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana A.A. SG. MAS MEISWARYASTI PUTRA NIM : 1014138201 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015 Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 20 OKTOBER 2015 Pembimbing I, Pembimbing II, Dr.dr. K. Rina, Sp.PD, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC NIP. 1947061019780210022 Prof. Dr.dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH NIP. 19560707 1982111 001 Mengetahui, Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana, Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Udayana, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, MSc,Sp.GK NIP. 19580521 198503 1 002 Prof.Dr.dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 195902151985102001

UCAPAN TERIMA KASIH Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Ida Sang Hyang Widhi Wasa atas rahmat dan karunia-nya sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan dengan baik. Terwujudnya tesis yang berjudul Kadar Placental Growth Factor yang tinggi merupakan petanda prognostik kejadian kardiovaskular dalam 6 bulan pada penderita Sindroma Koroner Akut tentunya tidak lepas dari peran berbagai pihak sehingga penulis ingin menyampaikan ucapan terimakasih yang sebesarbesar dan setulus-tulusnya kepada : Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas pada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk menjadi mahasiswa program pasca sarjana, program studi kekhususan kedokteran klinik (combined degree). Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc., Sp.GK, yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca Sarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree). Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A.A. Saraswati, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar. Dr. dr. Ketut Rina Sp.PD, Sp.JP (K), FIHA, FAsCC selaku pembimbing utama yang dengan tulus ikhlas meluangkan waktu, tenaga, serta perhatian yang tinggi untuk memberi dorongan, bimbingan dan arahan mulai dari penyusunan proposal hingga penyelesaian tesis ini. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH selaku pembimbing kedua yang dengan kesediaan penuh melayani pembimbingan, konsultasi, serta

memberikan arahan, dorongan yang tinggi kepada penulis untuk dapat menyelesaikan tesis ini. Seluruh staf pengajar Bagian Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK Udayana yang telah mendidik, memberikan kesempatan dan fasilitas serta ijin kepada penulis untuk mengikkuti pendidikan program spesialis Kardiologi dan Kedokteran Vaskular dan menyelesaikan tesis ini. Dr. dr. Ketut Suryana, Sp.PD-KAI, dan Dr. dr. A.A. Wiradewi Lestari, Sp.PK yang telah memberikan ide, membimbing, memberikan bantuan dalam pelaksanaan penelitian dan terwujudnya tesis ini. Ketua Tim Penguji tesis ini Dr. dr. I Ketut Rina, SpPD, SpJP (K), FIHA, FasCC dan anggota Tim Penguji tesis yang terdiri dari Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, SpPD-KGH, Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, SpJP (K), FIHA, FasCC, Dr. dr. Ida Iswari, SpMK, M.Kes, dan dr. IGN Putra Gunadhi, SpJP (K), FIHA, FasCC yang telah memberikan pemecahan, saran, serta masukan yang bermanfaat guna perbaikan tesis ini. Yang teristimewa untuk kedua orang tua tercinta dr. IGNG Yudha Putra, SpKK dan Ni Made Budiasti, Ssos yang telah dengan penuh kasih sayang dan cinta membesarkan, mendidik selalu memberikan semangat, kasih sayang, dukungan moril dan materi, serta doa sehingga tesis ini dapat terselesaikan. Adik tersayang dr. IGNG Bayu Prawira Putra sebagai saudara sekaligus teman berbagi suka dan duka. Tidak lupa untuk tante tersayang A.A. Sg. Ratpadmi Putra, S.P. yang selalu ada, membantu, dan memahami segalanya, memberikan dukungan moril serta doa selama saya mengikuti pendidikan ini. Rekan-rekan residen kardiologi, khususnya dr. Nyoman Sukamiartadana, Sp.JP yang telah membantu menyumbangkan ide untuk penelitian ini. dr. A.A. Ayu Adelia Yasmin, Sp.JP yang telah banyak membantu, memberi masukan, dan tempat berbagi selama pengerjaan tesis ini, serta dr. Agus Wismantara, dr. GA. Suryawati dan dr. Putu Parwata Jaya sebagai teman seperjuangan dalam suka maupun duka yang memberikan keceriaan, senyuman, dan kekuatan selama mengikuti pendidikan ini.

Teman-teman perawat di UGD, ICCU, Poliklinik PJT yang bersama-sama bahu membahu dalam bekerja sehingga membuat masa pendidikan ini menyenangkan bila bekerja bersama kalian. Teman-teman sekretariat mbak Ninik, mbak Candra, mbak Dian, mbak Andi, dan Pak Ketut yang selalu mendukung, membantu, bekerjasama dalam segala hal selama pendidikan spesialis ini. Akhirnya dengan iringan doa, semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa memberikan pahala yang berlipat ganda atas segala amal baik yang telah diberikan kepada penulis. Semoga tesis ini bermanfaat bagi penulis dan bagi semua pihak yang berkepentingan. Denpasar, Oktober 2015 Penulis, dr. A.A. SG. Mas Meiswaryasti P. Abstrak

KADAR PLACENTAL GROWTH FACTOR (PlGF) YANG TINGGI MERUPAKAN PETANDA PROGNOSTIK KEJADIAN KARDIOVASKULAR DALAM 6 BULAN PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT Sindrom koroner akut (SKA) merupakan keadaan yang mengancam nyawa dan penyebab tertinggi morbiditas dan mortalitas di dunia meskipun sudah dengan pemberian terapi tahap lanjut. Kebanyakan kasus iskemia miokard disebabkan oleh proses aterosklerosis yang dipercaya merupakan suatu keadaan inflamasi kronik. Inflamasi dianggap terlibat dalam pembentukan plak aterosklerosis, penipisan fibrous cap yang menyebabkan ruptur plak, dan pembentukan bekuan darah baik pada keadaan subklinis maupun kejadian koroner dengan gejala. Beberapa faktor resiko dianggap mempercepat progresi aterosklerosis, yaitu hipertensi, diabetes mellitus, obesitas, hiperkolesterolemia, dan merokok.. Salah satu penanda inflamasi yang dianggap berkaitan dengan kejadian SKA adalah. Placental Growth Factor (PlGF) dan potensial untuk menjadi suatu penanda independen terhadap disrupsi plak, iskemia, dan trombosis. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui kadar PlGF yang tinggi sebagai prediktor kejadian kardiovaskular dalam 6 bulan pada penderita Sindroma Koroner Akut. Penelitian ini adalah studi kohort prospektif, mulai saat penderita masuk RS, setelah keluar RS sampai timbul KKV atau sampai pengamatan 6 bulan / 180 hari. Subyekpenelitian adalah semua penderita SKA yang di rawat di Unit Perawatan Intensif Jantung RSUP Sanglah Denpasar yang dipilih secara konsekutif, terdiri dari 60 penderita SKA, yaitu : 9 orang (15%) APTS, 11 orang NSTEMI (18,3%), dan 40 orang STEMI (66,7%). Dalam pengamatan selama 6 bulan didapatkan sebanyak 14(23,3%) penderita yang mengalami KKV, yang terdiri dari 10 (71,4%) penderita dengan Kematian vaskuler, 3 (21,4%) penderita dengan IMA dan 1(7,1%) penderita dengan Recurrent Cardiac Ischemia. Pada Kurve survival Kapplan-Meier tampak kelompok dengan kadar PlGF tinggi ( > 12,7 pq/ml)menunjukkan cumulative survival lebih rendah dibandingkan dengan kelompok dengan kadar PlGF rendah. Cox Proportional Hazards Regression;kadar PlGF tinggi (HR 3,6 ; 95% CI 1,075-12,338; p= 0,038) terbukti memberi risiko KKV pada SKA. Dari hasil penelitian ini dapat dibuat kesimpulan bahwa Kadar PlGF yang tinggi merupakan petanda prognostik kejadian kardiovaskular (KKV) pada pasien dengan Sindroma Koroner Akut. Kata kunci: SKA, PJK, penanda inflamasi, PlGF, VEGF, aterosklerosis, ruptur plak aterosklerosis, kejadian kardiovaskular.

Abstract ELEVATED PLACENTAL GROWTH FACTOR (PlGF) LEVELS AS A PROGNOSTIC FACTOR OF CARDIOVASCULAR EVENTS AT SIX MONTHS IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME (ACS) Acute coronary syndrome (ACS) is a life-threatening condition and a leading cause of mortality and morbidity worldwide despite all the advanced theraphy. Atherosclerosis is the most common cause of myocardial ischemia believed as a chronic inflammation condition. Inflammation involved in the atherosclerotic plaque formation, thinning of the fibrous cap that leading to plaque rupture, and thrombus formation whether subclinical or coronary events with symptoms. Some risk factors believed can accelerate the progression of atherosclerosis, such as hypertension, diabetes mellitus, obesity, hypercholesterolemia, and smoking. One of inflammation marker that is believed involved in ACS were placental growth factor (PlGF) and potential as independent marker of plaque disruption, ischemia, and thrombosis. Objective of this study wasto determine the elevated PlGF levels as a predictor of cardiovascular events in 6 months in patients with ACS. This is a prospective cohort study, start from the day of patient s admission to the hospital until cardiovascular events noted in 6 months evaluation (80 days). Subjects of this study were consecutive sampling of all the patients with ACS at UPIJ Sanglah Denpasar. There were 60 ACS patiens : 9 patients (15%) with APTS, 11 patients with NSTEMI (18,3%), dan 40 patients with STEMI (66,7%). In 6 months follow up the results were 14 (23,3%) patients with cardiovascular event. 10 patients (71,4%) with vascular death, 3 (21,4%) patients with IMA and 1(7,1%) patients with Recurrent Cardiac Ischemia. Kapplan-Meier kurve survival showed patients with elevated levels of PLGF ( > 12,7 pq/ml) had a lower cumulative survival compared to the lower levels of PlGF Cox Proportional Hazards Regression showed elevated levels of PlGF (HR 3,6 ; 95% CI 1,075-12,338; p= 0,038) increasing the risk of cardiovascular event in patient with ACS. The conclusion of this study was elevated levels of PlGFis a prognostic marker og cardiovascular event in patients with ACS. Keywords: ACS, CAD,inflammation marker, PlGF, VEGF, atherosclerotic, plaques rupture, cardiovascular event

DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM..... PRASYARAT GELAR.. LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING. PENETAPAN PANITIA PENGUJI... SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... i ii iii iv v UCAPAN TERIMA KASIH vi ABSTRAK... ix ABSTRACT. x DAFTAR ISI... xi DAFTAR TABEL xv DAFTAR GAMBAR... xvi DAFTAR SINGKATAN... xvii DAFTAR LAMPIRAN... xix BAB I. PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Rumusan Masalah... 9 1.3 Tujuan Penelitian... 9

1.3.1 Tujuan umum... 9 1.3.2 Tujuan khusus... 9 1.4 Manfaat Penelitian... 9 1.4.1 Manfaat akademik / ilmiah... 9 1.4.2 Manfaat praktis... 10 BAB II. KAJIAN PUSTAKA 2.1 Sindroma Koroner Akut... 11 2.1.1 Definisi... 11 2.1.2 Epidemiologi... 12 2.1.3 Faktor-faktor risiko SKA... 13 2.1.4 Patofisiologi SKA... 14 2.1.4.1 Ruptur plak aterosklerosis... 14 2.1.4.2 Trombositosis... 19 2.1.5 Manifestasi klinis SKA... 22 2.1.6 Diagnosis SKA... 23 2.1.6.1 Anamnesa... 23 2.1.6.2 Pemeriksaan fisis... 24 2.1.6.3 Elektrokardiograpi/EKG.... 24 2.1.6.4 Penanda Biokimia... 25 2.2 PlGF... 27 2.2.1 Struktur PlGF... 28

2.2.2 Paparan PlGF... 30 2.2.3 Peranan PlGF terhadap angiogenesis... 31 2.2.4 PlGF dan inflamasi... 32 BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir... 37 3.2 Kerangka Konsep... 39 3.3 Hipotesis Penelitian... 39 BAB IV. METODE PENELITIAN 4.1. Rancangan Penelitian... 40 4.2. Tempat dan waktu penelitian... 41 4.3. Populasi dan Sampel... 41 4.3.1. Populasi penelitian... 41 4.3.1.1. Populasi target... 41 4.3.1.2. Populasi terjangkau... 41 4.3.1.3. Sampel... 42 4.3.2. Penentuan sampel... 42 4.3.2.1. Kriteria Inklusi... 42 4.3.2.2. Kriteria Ekslusi... 42 4.3.2.3. Jumlah Sampel... 43 4.4. Variabel penelitian... 44 4.4.1. Variabel bebas... 44

4.4.2. Variabel tergantung... 44 4.4.3 Variabel kendali... 44 4.4.4 Hubungan antar variabel... 44 4.5. Definisi operasional variabel penelitian... 44 4.6. Instrumen penelitian dan metode pemeriksaan... 53 4.6.1 Instrumen penelitian... 53 4.6.2 Metode pemeriksaan... 53 4.7 Alur Penelitian... 54 4.8 Analisa Statistik... 57 4.9 Uji Hipotesis... 60 BAB V. HASIL PENELITIAN... 61 5.1 Karakteristik sampel penelitian... 61 5.2 Gambaran klinis penderita SKA dan KKV... 62 5.3 Analisa kurva ROC... 63 5.4 Kadar PlGF yang tinggi sebagai prediktor KKV... 65 5.5 Pengaruh kadar PlGF terhadap KKV setelah dikontrol... 67 BAB VI. PEMBAHASAN... 68 6.1 Karakteristik sampel peneitian... 69 6.2 Analisa kurva ROC... 71 6.3 Kadar PlGF yang tinggi sebagai prediktor KKV... 73

6.4 Keterbatasan penelitian... 77 BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN... 78 7.1 Simpulan... 78 7.2 Saran... 78 DAFTAR PUSTAKA... 79 Lampiran... 88

DAFTAR TABEL Halaman 5.1 Karakteristik sampel penelitian berdasarkan kadar PlGF...62 5.2 Gambaran klinis SKA 63 5.3 Gambaran klinis SKA dengan KKV dan tanpa KKV 63 5.4 Gambaran klinis SKA dan persentase KKV 63 5.5 Kadar PlGF berdasarkan nilai cut off point kurva ROC.. 63 5.6 Model dasar hasil analisis cox proportional hazards regression kadar PlGF yang tinggi sebagai prediktor KKV pada pasien SKA.. 68

DAFTAR GAMBAR No Gambar Judul Halaman 2.1. Persentase kematian akibat penyakit kardiovaskular... 12 2.2. Tahapan aterosklerosis... 18 2.3. Mikroanatomi thrombosis dan oklusi akut arteri... 19 2.4. Pembentukan, perluasan, dan durasi trombosis plak... 20 2.5. Proses inflamasi, rupture plak, dan trombosis... 21 2.6. Waktu pelepasan penanda biokimia kardiak... 26 2.7. Algoritme diagnosis SKA... 26 2.8. Skema ikatan PlGF.. 28 2.9. Skema ikatan PlGF isoform dan PlGF heterodimer 29 2.10. PlGF dan aterosklerosis 34 3.1. Kerangka konsep penelitian... 38 4.1 Rancangan penelitian... 40 4.2 Hubungan antar variable... 43 4.3 Alur Penelitian. 53 5.1 Kurva ROC dalam menentukan cut off point kadar PlGF 64 5.2 Kurva estimasi survival Kaplan Meier terjadinya KKV berdasarkan kadar PlGF 65

DAFTAR SINGKATAN ACE ACC ADA ACS AHA APTS APO-E APS ATP III CCU CI CKMB CRP DM ELISA ESC GFR HR IMA : American College of Endocrinology : American College of Cardiology : American Diabetic Association : Acute Coronaruy Syndrome : American Heart Association : Angina Pektoris Tidak Stabil : Apolipoprotein E : Angina Pektoris Stabil : Adult Treatment Panel III : Coronary Care Unit : Confidence Interval : Creatin Kinase Myocardial Band : C Reactive Protein : Diabetes Mellitus : Enzyme Linked Immunosorbent Assay : European Society of Cardiology : Glomerular Filtration Rate : Hazard Ratio : Infark Myocard Acute

JNC KRS KTP LDH LDL LVEF LVH LAD LBBB MMP MPh MRS MSCT MRA NCEP NO NOS NSTEMI NT-proBNP PERKI PLATO PlGF : Joint National Committee : Keluar Rumah Sakit : Kartu Tanda Penduduk : Lactic Dihydrogenase : Low Density Lipoprotein : Left Ventricle Ejection Fraction : Left Ventricle Hypertrophy : Left Anterior Descending artery : Left Bundle Branch Block : Matrix Metalloproteinase : Macrophage : Masuk Rumah Sakit : Multislice Computered Tomography : Magnetic Resonance Angiography : National Cholesterol Education Program : Nitric Oxide : Nitric Oxide Synthetase : Non-ST Elevation- Myocardial Infarction : N Terminal-proBrain Natriuretic Peptide : Perkumpulan Kardiologi Indonesia : Platelet Inhibition and Platelet Outcomes :Placental Growth Factor

PMN RR RCA sflt-1 SGOT SGPT SKA STEMI SCD UPIJ VEGF VEGFR-1 VEGFR-2 : Polimorphonuclear Neutrophils : Relative Risk : Right Coronary Artery : Soluble fms-like Tyrosin Kinase : Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase : Serum Glutamic Pyruvic Transaminase : Sindroma Koroner Akut : ST Elevation Myocardial Infarction : Sudden Cardiac Death : Unit Perawatan Intensif Jantung : Vascular Endothelial Growth Factor : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2

DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1. Cara Pemeriksaan Laboratorium... 88 2. Informasi Pasien dan Formulir Persetujuan... 90 3. Formulir Penelitian... 95 4. Data Penelitian... 102 5. Analisis Data... 110