MUCOADHESIVE DRUG DELIVERY SYSTEMS Prepared By : Adi Yugatama, S.Farm., Apt. Jurusan Farmasi FKIK UNSOED 2012
History Formulasi sistem penghantaran obat mucoadhesif mulai diperkenalkan pada tahun 1947 ketika gom tragacanth dan serbuk adhesif dental yang mengandung penisilin untuk aplikasi kedokteran gigi. Tahun 1950, Orahesif dan Orabase sebagai mukoadhseif untuk jaringan oral. Awal tahun 1980-an, dilakukan penelitian dan pengembangan sediaan mukoadhesif secara terarah dan sistematis.
Definitions Adhesi : gaya tarik-menarik antar molekul yang tidak sejenis atau keadaan dimana 2 permukaan yang diadakan bersama oleh gaya antarmuka, yang dapat terdiri dari gaya-gaya valensi, aksi atau keduanya saling terkait. Bioadhesi : adhesi pada jaringan hidup. Mucoadhesi : adhesi pada lapisan mucus.
Bioadhesi Untuk tujuan penghantaran obat, istilah bioadhesi menyiratkan pelengkap sistem pembawa obat menuju lokasi biologis spesifik. Apabila tambahan perekat adalah sebuah lapisan mukus, maka fenomena ini disebut sebagai mukoadhesi. Mukoadhesif adalah polimer sintetik atau alam yang berinteraksi dengan lapisan mukus yang menutupi permukaan epitelial-permukaan, dan molekul musin yang merupakan konstituen utama dari mukus.
Mukus Mukus : sekresi kental jernih yang terutama terdiri dari air, elektrolit dan campuran beberapa glikoprotein yang terdiri dari sejumlah besar polisakharida yang berikatan dengan protein dalam jumlah sedikit. Komposisi : Air (95%), Glikoprotein dan lipid (0,5-5%), Garam mineral (1%), dan Protein bebas (0,5-1%). Fungsi : Proteksi, Barrier, Adhesion, Lubrication
Concept Obat dapat disatukan dengan suatu polimer yang akan tertahan di membran mukosa, kemudian obat dapat berpindah masuk ke jaringan. Mengurangi frekuensi pemberian hanya dengan dosis kecil dan menurunkan kecepatan eliminasinya. Dapat menghindari first past metabolisme tidak seperti oral.
Pathway to Bypass Oral Delivery Portal Circulation Pharmacological Response
Mechanism of Mucoadhesion
Step 1 (Contact Stage) Tahap 1 melibatkan kontak yang rapat antara bioadhesif dan membran, baik dari permukaan bioadhesif yang memiliki pembasahan bagus, maupun dari pengembangan bioadhesif.
Step 2 (Consolidation Stage) Pada tahap 2, setelah diadakan kontak, penetrasi bioadhesif ke dalam celah-celah permukaan jaringan atau antar rantai dari bioadhesif dengan mukus terjadi. Interaksi tersebut terdiri dari daya tarik dan daya tolak. Interaksi daya tarik muncul dari gaya Van der Waals, daya tarik elektrostatik, ikatan hidrogen, dan interaksi hidrofobik. Interaksi daya tolak terjadi karena tolakan elektrostatik dan tolakan sterik. Untuk terjadi mukoadhesif, interaksi daya tarik harus lebih besar daripada tolak-menolak non-spesifik.
Mucoadhesion theories Ada 7 teori tentang mucoadhesion : 1. Teori elektronik 2. Teori adsorpsi 3. Teori pembasahan 4. Teori difusi 5. Teori dehidrasi 6. Teori fracture 7. Teori mekanik
Teori Elektronik Adanya perpindahan elektron diantara permukaan karena adanya perbedaan struktur elektrik yang dihasilkan antara kedua lapisan elektrik sehingga menimbulkan gaya tarik.
Teori Adsoprsi Setelah kontak awal bahan adheren ke permukaan karena kekuatan aksi anatara atom di kedua permukaan lapisan, menghasilkan pembentukan ikatan yang terkait dengan keberadaan kekuatan intermolekuler, seperti ikatan hidrogen dan van der waals untuk interaksi perlekatan antara substrat permukaan.
Teori Pembasahan Digunakan pada sistem cairan dimana terdapat afinitas pada permukaan untuk menyebar. Afinitas ini dapat diukur dengan menggunakan berbagai cara seperti sudut kontak. Menurunkan sudut kontak dapat meningkatkan afinitas.
Teori Difusi Penetrasi antara Polimer dan Mucus. Menghasilkan ikatan adhesif semipermanen. Kekuatan adhesi meningkat dengan meningkatnya penetrasi. Tergantung dari koefisien difusi 0,2-0,5 micro meter.
Teori Dehidrasi Pada teori dehidrasi, bahan yang bersifat gel pada saat berada di lingkungan cair, ketika kontak dengan mukus akan menyebabkan dehidrasi dari mukus karena adanya perbedaan tekanan osmotik. Perbedaan gradien konsentrasi antara cairan dengan formulasi akan terjadi hingga tercapai keseimbangan osmotik. Proses tersebut meningkatkan waktu kontak formulasi dengan membran mukus.
Teori Fracture Teori ini menganalisi kekuatan yang diperlukan untuk memisahkan dua permukaan setelah terbentuk adhesi. Teori ini terfokus pada kekuatan yang diperlukan untuk memisahkan suatu bagian, tidak mempertimbangkan penetrasi atau difusi dari rantai polimer.
Teori Mekanik Menjelaskan tentang difusi cairan adhesif ke dalam mikrocracks dan ketidakteraturan pada permukaan substrat dengan demikian pembentukan struktur yang saling menyambung dapat meningkatkan sifat adhesinya.
Factors Affecting Mucoadhesion Faktor terkait Polymer 1. Berat molekul polimer 2. Konsentrasi polimer yang digunakan 3. Fleksibilitas rantai polimer 4. Faktor pengembangan 5. Stereokimia dari polimer Faktor terkait Lingkungan 1. ph polimer-antarmuka substrat 2. Kekuatan yang digunakan 3. Waktu kontak Faktor Fisiologi 1. Kondisi mukus 2. Kondisi penyakit
Advantages of Mucoadhesive Drug Delivery Memperlama waktu tinggal sediaan pada tempat absorpsi Dengan meningkatnya waktu tinggal dapat meningkatkan absorpsi dan efikasi terapetik dari obat. Absorpsi cepat karena supply darah besar dan kecepatan aliran darah baik. Meningkatkan bioavailabilitas karena tidak adanya first pass metabolisme Obat dilindungi dari degradasi pada lingkungan asam pada saluran pencernaan. Meningkatkan kepatuhan pasien karena pemberian obat disukai.
Klasifikasi Polimer Mukoadhesif
Types of Mucoadhesion Formulations Solid Mucoadhesive Formulations 1. Tablet 2. Inserts 3. Lozenges Semi-solid Mucoadhesive Formulations 1. Gel 2. Films Liquid Mucoadhesive Formulations 1. Cairan kental 2. Gel yang membentuk cairan
Targets for Mucoadhesive Formulations Ocular Delivery Nasal Cavity Buccal Cavity Vaginal dan Rectum Gastrointestinal Delivery
Ocular Delivery Zat aktif dengan cepat dihilangkan dari rongga mata dengan adanya pembentukan air mata dan refleks berkedip yang terus-menerus. Ini mengakibatkan bioavailabilitas zat aktif dapat ditingkatkan dengan memasukkan atau menempelkan ke mata sehingga waktu tinggal obat meningkat. Contoh : Pilogel
Nasal Cavity Lapisan mukosa hidung memiliki luas permukaan sekitar 150 200 cm 2. Waktu tinggal 15 30 menit. Contoh : Rhinocort, Nasacort, Beconase
Buccal Cavity Mukosa buccal mengacu pada bagian dalam pipi dan bibir. Penghantaran obat melalui rongga buccal menghindari first pass metabolisme dan pemberiannya mudah. Polimer bioadhesif dapat menahan sediaan sehingga berada pada lokasi absorpsi. Contoh : Buccastem
Action of Buccal Tablet
Vagina dan Rectum MDDS mengurangi migrasi dari sistem penghantaran sehingga dapat meningkatkan efikasi terapetiknya. Contoh : Crinone, Anacal
Gastrointestinal Delivery Sistem pencernaan adalah tempat potensial untuk pengembangan formula Mucoadhesif. Lapisan mukus pada sistem pencernaan memiliki ketebelan 40-50 μm. Polimer mucoadhesif mengatur waktu transit pada sistem penghantaran. Berbagai macam polimer mucoadhesif : chitosan, poly acrylic acid, poly methacrylic acid, sodium carboxymethyl cellulose.
Sediaan Mukoadhesif Komersial
Absorpsi Obat Absorpsi obat adalah perpindahan obat dari tempat pemberian ke sirkulasi sistemik. Passive diffusion Facilitated passive diffusion Active transport Pinocytosis.
TERIMA KASIH