HOMON PANKREAS & TRAKTUS GASTROINTESTINAL HORMON PANKREAS Pankreas memiliki 2 fungsi yaitu : Eksokrin, mensekresi enzim-enzim dan ion-ion yang digunakan untuk proses pencernaan ke dalam duodenum Endokrin, terdiri dari pulau-pulau Langerhans yang menghasilkan beberapa hormon. Lihat tabel di bawah Tipe sel Jml relatif Hormon yg diproduksi A (atau α) 25% glukagon B (atau β) 70% insulin D (atau δ) < 5% somatostatin F Sangat kecil Polipeptida pankreas 1. INSULIN Struktur Insulin merupakan polipeptida yang terdiri dari 2 rantai, yaitu rantai A dan rantai B Rantai A terdiri dari 21 asam amino, rantai B terdiri dari 30 asam amino Kedua rantai trsebut dihubungkan oleh jembatan disulfida, yaitu pada A7 dengan B7 dan pada A20 dengan B19. Ada pula jembatan disulfida intra rantai pada rantai A yaitu pada A6 dan A11. Posisi ketiga jembatan tersebut selalu tetap. Kadang terjadi substitusi asam amino terutama pada rantai A posisi 8, 9, 10 namun tidak mempengaruhi bioaktivitas rangkaian tesebut. Sintesis a. sintesis pro insulin preprohomon insulin merupakan prekursor yang lebih besar terdapat rangkaian pra atau rangkaian pemandu dengan 32 asam amino bersifat hidrofobik yang mengarahkan molekul tersebut ke dalam Retikulum Endoplasma kasar. Di dalam RE kasar dihasilkan molekul proinsulin yamg memperlihatkan adanya jembatan disulfida pada peptida C rantai A dan peptida C rantai B. b. sintesis insulin molekul proinsulin yang diproduksi oleh RE kasar kemudian diangkut ke aparatus golgi. 1 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9
Di aparatus golgi terjadi proteolisis dan pengemasan ke dalam bentuk granul sekretorik. 95% proinsulin diubah menjadi insulin dengan memecah molekul proinsulin pada rantai peptida penghubung sehingga hanya tersisa rantai A dan rantai B beserta jembatan disulfidanya. Granul tersebut dibawa ke membran plasma melintasi sitoplasma. Dengan adanya rangsangan granul yang telah matur akan menyatu dengan membran plasma dan mengeluarkan isinya ke dalam cairan ekstrasel melalui poses eksositosis Sekresi Insulin disekresikan sekitar 40-50 unit perhari. Beberapa unsur yang terlibat antara lain: a. Glukosa Peningkatan konsentrasi glukosa dalam plasma merupakan faktor fisiologis penting dalam sekresi insulin Konsentrasi ambang bagi sekresi insulin tersebut adalah kadar glukosa puasa plasma (80-100 mg/dl). Pada ambang tersebut insulin diproduksi minimal. Peningkatan rasio ATP/ADP dalam metabolisme glukosa membuat K + keluar, keadaan ini menyebabkan saluran Ca 2+ aktif. Masuknya Ca 2+ menyebabkan sekresi insulin. b. faktor hormonal Sejumlah hormon mempengaruhi pelepasan insulin : epinefrin menghambat pelepasan insulin agonis β-adrenegik merangsang pelepasan insulin, kemungkinan dengan cara meningkatkan camp intrasel. Hormon pertumbuhan, kortisol, laktogen plasenta, estrogen, progestin dapat meningkatkan sekresi insulin. Dapat dilihat ketika pada fase akhir kehamilan insulin meningkat dengan sangat mencolok. c. preparat farmakologik Obat yang merangsang sekresi insulin dan paling sering dipakai untuk terapi diabetes pada manusia adalah senyawa sulfonilurea. Tolbutamid, dipakai dalam terapi diabetes melitus tipe II (diabetes yang tidak tegantung insulin). 2 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9
Peranan insulin dalam metabolisme a Efek pada tansportasi membran Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa. Mekanisme ini diawali ketika konsentrasi glukosa intasel yang sangat rendah bila dibandingkan dengan ekstrasel. Glukosa ekstrasel akan masuk ke dalam sel melalui proses difusi yang difasilitasi dan diperantarai oleh pengangkut glukosa : GLUT 1 : terdapat dimana-mana, merupakan pengangkut utama di dalam otak GLUT 2 : terdapat di hati GLUT 4 : terletak di jaringan adiposa, otot jantung dan otot skeletal Proses ini dimulai ketika insulin berikatan dengan reseptor yang ada pada membran sel target. Ikatan insulin dengan reseptor akan memberikan sinyal bagi pengangkut glukosa untuk keluar dari depot intrasel menuju membran sel. Kemudian pengangkut glukosa akan berikatan dengan membran dan akhinya tejadi fusi/menyatu dengan membran plasma Kemudian tejadi transpot glukosa ekstrasel ke dalam sel Insulin memisahkan diri dari rseptornya Pengangkut glukosa kembali masuk ke dalam depot intrasel b Efek pada penggunaan glukosa Insulin mempengaruhi penggunaan glukosa melalui sejumlah cara dengan mengubah glukosa yang dikonsumsi: 1) 50% diubah menjadi energi (glikolisis) 2) 30-40% diubah menjadi lemak (lipogenesis) 3) 10% diubah menjadi glikogen (glikogenesis) Insulin meningkatkan glikolisis hepatik dengan menaikkan aktivitas dan jumlah beberapa enzim yang penting, antara lain glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvat kinase. Bertambahnya glikolisis akan meningkatkan penggunaan glukosa dan dengan demikian secara tidak langsung menurunkan pelepasan glukosa ke dalam plasma. Di otot skeletal insulin meningkatkan aliran masuk glukosa melalui pengangkut dan menaikkan kadar enzim heksokinase II yang melakukan fosforilasi dan memulai metabolisme glukosa. Insulin merangsang lipogenesis di jaringan adiposa dengan : 3 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9
1) menyediakan asetil KoA dan NADPH yang diperlukan bagi sintesis asam lemak 2) mempertahankan kadar normal enzim asetil KoA karboksilase yang mengkatalisis konversi asetil KoA menjadi malonil KoA 3) menyediakan gliserol yang terlibat dalam sintesis triasilgliserol Di hati dan otot insulin juga merangsang konversi glukosa menjadi glukosa 6 fosfat yang akhirnya menjadi glukosa 1 fosfat dan bersatu menjadi glikogen dengan bantuan enzim glikogen sintase. c Efek terhadap produksi glukosa (glukoneogenesis) Pembentukan glukosa dari prekursor nonkarbohidrat melibatkan serangkaian tahapan enzimatik yang dirangsang oleh glukagon, hormon glukokortikoid, dan dalam jumlah kecil oleh angiotensin II dan vasopresin. Insulin menghambat tahapan tersebut. d Efek tehadap metabolisme glukosa Secara umum efek insulin adalah menurunkan glukosa darah. Insulin juga berupaya untuk melawan hormon-hormon lain yang menghambat kerja insulin tersebut, sehingga tercipta mekanisme pengaturan kadar glukosa dalam darah. e Efek tehadap metabolisme lipid merangsang lipogenesis menghambat lipolisis (pemecahan lemak menjadi asam lemak) di hati dan jaringan adiposa, dengan cara menghambat aktivitas enzim lipase. Karena itu insulin menurunkan kadar asam lemak bebas yang beredar dalam darah Insulin juga mempengaruhi kadar kolesterol. Pada penderita diabetes yang tidak terkontrol kadar kolesterol dapat meningkat dan dapat menyebabkan aterosklerosis. f Efek terhadap metabolisme protein Insulin merangsang sintesis protein dan memperlambat penguraian protein Insulin menstimulasi ambilan asam amino oleh otot. g Efek terhadap replikasi sel Insulin mempengaruhi translasi mrna dan dengan demikian juga mempengaruhi sintesis protein secara umum pada sejumlah organ yaitu otot, hati dan jaringan adiposa. Patofisiologi Defisiensi atau resistensi insulin mengakibatkan penyakit Diabetes Melitus, ada 2 tipe DM: 4 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9
- DM tipe 1 (DM yang bergantung insulin, IDDM : insulin dependent diabetes mellitus) - DM tipe 2 (DM tidak bergantung insulin, NIDDM : non insulin dependent diabetes mellitus) Manifestasi utama DM adalah hiperglikemia yang terjadi akibat : - berkurangnya jumlah glukosa yang masuk ke dalam sel - berkurangnya penggunaan glukosa oleh berbagai jaringan - peningkatan produksi glukosa (glukoneogenesis) oleh hati Gejala utama DM adalah: - polidipsi Ditandai dengan rasa haus yang meningkat dan banyak minum. Terjadi karena volume urine yang dikeluarkan meningkat (poliuria) sehingga menyebabkan dehidrasi (hiperosmolaritas) - poliuria Merupakan gejala yang ditandai dengan banyaknya volume urine yang dikeluarkan. Terjadi karena diuresis osmotik. - polifagi Hal ini dapat dilihat dari rasa lapar yang terus menerus, namun tetap terjadi penurunan berat badan. Kadar glukosa plasma pada orang normal mencapai 120 mg/dl.bila kadar glukosa plasma mencapai kadar tertentu (pada manusia >80 mg/dl) taraf maksimal reabsorbsi glukosa dalam tubulus renal akan dilampaui dan glukosa akan diekskresikan ke dalam urin (glikosuria). Glikosuria menyebabkan kehilangan kalori yang cukup besar sehingga dapat terjadi penurunan berat badan disertai polifagi Tumor pada sel B menyebabkan hiperinsulinisme dan suatu sindrom yang ditandai dengan hipoglikemia berat. Leprekaunisme, terjadi karena kurangnya reseptor insulin atau mempunyai reseptor yang cacat. Sindrom ini ditandai dengan berat badan rendah, penurunan massa otot, berkurangnya lemak subkutan, fasies elfin, kenaikan kadar insulin plasma, kematian dini. 5 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9
2. GLUKAGON struktur merupakan polipeptida rantai tunggal terdiri dari 29 asam amino disintesis di dalam sel A pulau Langerhans pankreas Disintesis dari molekul prekursor proglukagon yang berukuran jauh lebih besar Glukagon beredar dalam plasma dalam bentuk bebas, tidak terikat dengan protein pengangkut. Karena tidak terikat dengan protein pengangkut maka usia paruh glukagon dalam plasma singkat (sekitar 5 menit) Glukagon diinaktifkan di hati yang mempunyai enzim yang memecah 2 asam amino pertama dari ujung terminal amino. sekresi Diperkirakan glukosa menghambat sekresi glukagon, mungkin juga diperantarai oleh insulin karena hormon ini menghambat langsung pelepasan glukagon. Faktor lain yang mempengaruhi sekresi glukagon antara lain asam amino, asam lemak, serta keton, hormon traktus gastrointestinal dan neurotransmiter. mekanisme kerja secara umum glukagon melawan kerja insulin glukagon merangsang glikogenolisis dan lipolisis Hati merupakan sasaran utama kerja glukagon. Glukagon terikat dengan reseptor spesifik dalam membran plasma sel hati. Peristiwa ini mengaktifkan enzim adenilil siklase menghasilkan camp. Molekul camp yang dihasilkan mengaktifkan enzim fosforilase yang meningkatkan laju penguraian dan menghambat kerja enzim glikogen sintase sehingga pembentukan glikogen terhambat. kenaikan kadar camp merangsang konversi asam amino menjadi glukosa dengan menginduksi sejumlah enzim yang terlibat dalam lintasan glukoneogenik. Berikut adalah tabel yang memperlihatkan enzim-enzim yang diinduksi atau direpresi oleh insulin dan glukagon enzim yang diinduksi oleh rasio insulin : glukagon yang tinggi dan direpresi oleh rasio rasio insulin : glukagon yang rendah glukokinase piruvat kinase enzim pemecah sitrat 6-fosfofrukto-1-kinase Asetil KoA karboksilase 6-fosfofrukto-1-kinase / fruktosa 2,6 bisfosfat HMG KoA reduktase 6 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9
enzim yang diinduksi oleh rasio insulin : glukagon yang rendah dan direpresi oleh rasio rasio insulin : glukagon yang tinggi glukosa 6-fosfatase fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK) fruktosa 1,6 bisfosfat kenaikan kadar camp sel adiposa mengaktifkan enzim lipase yang sensitif terhadap hormon tersebut 3. SOMATOSTATIN Struktur merupakan peptida siklik disintesis sebagai prohormon somatostatin yang besar. disintesis dalam sel D pulau langerhans pankreas Prohormon tersebut mula-mula diproses menjadi 28 asam amino dan akhirnya menjadi 14 asam amino Selain di di pulau Langerhans somatostatin dijumpai di hipotalamus, jaringan gastrointestinal, dan sistem saraf pusat (mungkin sebagai neurotransmiter) Peran Somatostatin menghambat sekresi hormon pertumbuhan menghalangi ketosis pada kondisi defisiensi akut insulin (menghambat kerja glukagon untuk lipolisis saat kondisi insulin rendah) mengurangi pengangkutan nutrien dari traktus gastrointestinal ke dalam sirkulasi darah, karena: - hormon ini memperpanjang waktu pengosongan lambung - mengurangi sekresi gastrin, sehingga produksi asam lambung menurun - mengurangi sekresi kelenjar eksokrin pankreas (enzim pencernaan) - mengurangi aliran darah splanknikus - memperlambat absorbsi gula 7 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9
4. POLIPEPTIDA PANKREAS (PP) merupakan suatu peptida dengan 36 asam amino diproduksi oleh sel af pankreas Sekresinya ditingkatkan oleh konsumsi protein, puasa, olah raga, serta hipoglikemia akut dan dikurangi oleh somatostatin dan pemberian glukosa intravena Fungsi PP masih belum diketahui, mungkin berkaitan dengan kadar glikogen hati dan sekresi gastrointestinal. 8 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9
HORMON GASTROINTESTINAL Merupakan hormon pertama yang berhasil diidentifikasi, yaitu Sekretin (tahun 1902) oleh Bayliss dan Starling. Hormon peptida gastrointestinal memiliki struktur kimia dan fungsi biologis yang saling tumpang tindih dan sebagian besar terdapat dalam bentuk multipel, hanya sekretin yang terdapat dalam bentuk tunggal Peranan hormon gastrointestinal (mekanisme kerjanya tidak banyak diketahui) Hormon Lokasi Kerja utama Gastrin antrum, duodenum lambung sekresi asam lambung dan pepsin Kolesistokinin (CCK) duodenum, jejunum sekresi amilase pankreas Sekretin duodenum, jejunum sekresi bikarbonat pankreas GIP (gastric inhibitor polypeptide usus halus meningkatkan pelepasan insulin yang diperantarai glukosa, menghambat sekresi asam lambung VIP (vasoactive intestinal polypeptide) pankreas relaksasi otot polos, merangsang sekresi bikarbonat pankreas Motilin usus halus mengawali motilitas usus selama pencernaan Somatostatin lambung, duodenum, pankreas sejumlah efek penghambatan Polipeptida pankreas pankreas menghambat sekresi bikarbonat dan protein pankreas Enkefalin lambung, duodenum, kandung empedu kerja seperti opiat Zat P seluruh traktus gastrointestinal kerja fisiologis belum pasti BLI (Bombesin Like Immunoreactivity) lambung, duodenum merangsang pelepasan gastrin dan CCK Neurotensin ileum kerja fisiologis tidak diketahui Enteroglukagon pankreas, usus halus kerja fisiologis tidak diketahui 9 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9
10 P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9