BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Anemia Anemia adalah keadaan berkurangnya sel darah merah atau konsentrasi hemoglobin (Hb) di bawah nilai normal sesuai usia dan jenis kelamin. 11,12 Poplack dan Varat menyatakan, bahwa anemia ditegakkan bila konsentrasi Hb di bawah persentil tiga sesuai usia dan jenis kelamin berdasarkan populasi normal. 13,14 Diagnosis anemia ditegakkan berdasarkan temuan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan laboratorium yang dapat mendukung sehubungan dengan gejala klinis yang sering tidak khas. 15 Klasifikasi anemia pada anak menurut World Health Organisation (WHO) tahun 2006 adalah berdasarkan usia (Tabel 2.1). 1 Berdasarkan derajat dari anemia maka WHO dan National Cancer Institute (NCI) mengklasifikasikan anemia menjadi 4 kelompok, yang secara lengkap dapat dilihat pada Tabel 2.2. 16 Tabel 2.1. Konsentrasi hemoglobin pada anak menurut WHO 1 Usia 6 bulan - < 5 tahun > 5 tahun - 14 tahun Hemoglobin (g/dl) < 11 < 12 Suatu anemia berat yang kronis dikatakan bila konsentrasi Hb 7 g/dl selama 3 bulan berturut-turut atau lebih. 9 Anemia berat dapat bersifat akut dan kronis. Anemia kronis dapat disebabkan oleh anemia defisiensi besi 4
5 (ADB), sickle cell anemia (SCA), talasemia, spherocytosis, anemia aplastik dan leukemia. 2,9,11 Anemia berat kronis juga dapat dijumpai pada infeksi kronis seperti tuberkulosis (TBC) atau infeksi parasit yang lama, seperti malaria, cacing dan lainnya. 11 Tabel 2.2. Pembagian derajat anemia menurut WHO dan NCI 16 Derajat WHO NCI Derajat 0 (nilai normal) Derajat 1 (ringan) Derajat 2 (sedang) Derajat 3 (berat) Derajat 4 (mengancam jiwa) > 11.0 g/dl 9.5-10.9 g/dl 8.0-9.4 g/dl 6.5-7.9 g/dl < 6.5 g/dl Perempuan 12.0-16.0 g/dl Laki-laki 14.0-18.0 g/dl 10.0 g/dl - nilai normal 8.0-10.0 g/dl 6.5-7.9 g/dl < 6.5 g/dl Anemia defisiensi besi (ADB) merupakan kelainan hematologi yang paling sering dijumpai pada bayi dan anak. 15 Hal ini didukung oleh penelitian di Indonesia, bahwa anemia yang sering ditemukan sama dengan negara berkembang lainnya yakni anemia oleh karena kekurangan gizi yaitu zat besi. 8 Selain dibutuhkan untuk pembentukan Hb yang berperan dalam penyimpanan dan pengangkutan oksigen, zat besi juga terdapat dalam beberapa enzim yang berperan dalam metabolisme oksidatif, sintesis DNA, neurotransmiter dan proses katabolisme yang dalam bekerjanya
6 membutuhkan ion besi. Dengan demikian, kekurangan besi mempunyai dampak yang merugikan bagi pertumbuhan dan perkembangan anak, menurunkan daya tahan tubuh, menurunkan konsentrasi belajar dan mengurangi aktivitas kerja. 12,15 Pada anemia yang terjadi secara akut, penderita sering mengalami perburukan yang tiba-tiba seperti pada krisis aplastik ataupun perdarahan. Sedangkan pada anemia kronis, perburukan dijumpai bila telah terjadi disfungsi sistem organ tubuh, salah satunya disfungsi jantung. 2,9,12 2.2. Perubahan Kardiovaskular akibat Anemia Pembesaran jantung pada penderita anemia telah ditemukan sejak satu abad yang lalu. 17 Penelitian pada 51 penderita anemia akibat ankilostomiasis dengan kadar Hb berkisar antara 1.5 hingga 6.5 g/dl, yang dialami selama 4 bulan berturut-turut, menemukan bahwa 80% diantaranya mengalami pembesaran jantung. Penelitian ini juga menyebutkan bahwa stroke volume lebih dekat hubungannya terhadap cardiac output dibandingkan takikardia dan peningkatan aliran darah. 18 Studi lainnya memperlihatkan adanya peningkatan cardiac output bila kadar Hb < 7 g/dl. 17-23 Penelitian pada 36 anak penderita SCA berusia 2 hingga 17 tahun dengan kadar Hb antara 3.6 hingga 10.8 g/dl, mendapatkan 32 anak mengalami pembesaran jantung. 24 Penelitian yang dilakukan pada ADB
7 dengan Hb < 6 gr/dl mendapatkan penderita anemia berat mengalami peningkatan indeks jantung yang bermakna. 9,25,26 Proses penghantaran oksigen ke organ atau jaringan dipengaruhi oleh tiga faktor, yaitu 1) faktor hemodinamik berupa cardiac output serta distribusinya, 2) kemampuan pengangkutan oksigen dalam darah yaitu konsentrasi Hb, dan 3) oxygen extraction yaitu perbedaan saturasi oksigen antara darah arteri dan vena. 27-30 Kapasitas penghantaran oksigen akan menurun bila kadar Hb < 7 g/dl. 11,12 Prinsip Fick menyatakan bahwa cardiac output sebanding dengan konsumsi oksigen oleh jaringan dan berbanding terbalik dengan perbedaan kandungan oksigen antara arteriovenus. Kadar Hb merupakan faktor penentu dari perbedaan kandungan oksigen arteriovenus. Pada saat kadar Hb rendah, cardiac output akan meningkat untuk mencukupi kebutuhan oksigen jaringan. Cardiac output tergantung pada kapasitas fungsional jantung. Rentang normal dari cardiac output bervariasi sesuai dengan berat badan pasien, sehingga cardiac index lebih sering digunakan. Cardiac index adalah cardiac output dibagi dengan luas permukaan tubuh pasien (nilai normal cardiac index adalah 2.6 4.2 L/menit/m 2 ). 7 Anemia akan menginduksi terjadinya mekanisme kompensasi terhadap penurunan konsentrasi Hb. Mekanisme kompensasi ini bersifat hemodinamik dan nonhemodinamik. Mekanisme kompensasi hemodinamik
8 bersifat kompleks, yang meliputi 1) penurunan afterload akibat penurunan resistensi vaskular, 2) peningkatan preload akibat peningkatan venous return dan 3) peningkatan fungsi ventrikel kiri akibat peningkatan aktivitas simpatis dan faktor-faktor inotropik. Kombinasi ketiganya akan meningkatkan kerja jantung pada anemia kronis. 7,27-30 Hukum Frank-Starling menyatakan, energi kontraksi sebanding dengan panjang awal serat otot jantung. Sehingga dengan diregangnya otot, timbul peningkatan tegangan sampai maksimal dan kemudian menurun dengan makin bertambahnya regangan. Pada keadaan fisiologis semakin besar volume ventrikel selama diastolik, semakin teregang serat jantung sebelum stimulasi, dan akan semakin besar pula kekuatan kontraksi berikutnya. Hal ini menunjukkan bahwa, peningkatan ventricular output berhubungan dengan preload (peregangan serat-serat miokardium sebelum kontraksi). Cardiac output dipengaruhi oleh stroke volume dan frekuensi jantung. Ventricular stroke volume dipengaruhi oleh preload, afterload dan kontraktilitas miokardium. Stroke volume akan meningkat bila terjadi peningkatan preload, penurunan afterload, atau peningkatan kontraktilitas. Hukum Frank-Starling secara lengkap dapat dilihat pada Gambar 2.1. 7
9 Afterload Kontraktilitas Preload Pemendekan serat miokardium Ukuran ventrikel kiri Frekuensi jantung Stroke volume Cardiac output Resistensi perifer Tahanan arteri Peningkatan Penurunan Gambar 2.1. Interaksi antara komponen yang mengatur curah jantung dan tekanan arteri 7 Kompensasi nonhemodinamik terhadap anemia akan berperan pada saat kadar Hb < 10 g/dl. Kompensasi ini berupa peningkatan produksi eritropoetin untuk merangsang eritropoesis dan peningkatan oxygen extraction. 27-30 Bukti terkini membuktikan bahwa kadar Hb > 12g/dL, dianggap paling optimal untuk mempertahankan kesehatan jantung dan kualitas hidup,
10 khususnya pada pasien yang sebelumnya tidak menunjukkan gejala klinis adanya penyakit jantung. 8 Manifestasi klinis pada pasien dengan anemia berat kronis akan terlihat jelas bila pasien mengalami gagal jantung kongestif. Pasien biasanya mengalami pucat, bisa terlihat kuning, denyut jantung saat istirahat cepat, prekordial aktif dan dapat terdengar desah sistolik. 2,7 Setiap penurunan konsentrasi Hb sebesar 1 g/dl akan meningkatkan risiko terjadinya dilatasi ventrikel kiri, disfungsi sistolik, gagal jantung kongestif, kejadian gagal jantung berulang dan kematian. 31 Suatu kohort prospektif mendapatkan bahwa waktu median yang diperlukan disfungsi ventrikel untuk berkembang menjadi gagal jantung adalah 19 bulan. Lamanya waktu median penderita dengan disfungsi ventrikel untuk bertahan hidup adalah 38 bulan. Anemia yang terjadi dalam jangka panjang dapat menyebabkan pembesaran ventrikel kiri maladaptif, dekompensasi jantung, gagal jantung serta kematian. 32 Suatu penelitian mengenai perubahan hemodinamik pada anemia berat dengan konsentrasi Hb < 6.5 g/dl yang dialami selama minimal 4 bulan, menunjukkan terjadinya perbaikan hemodinamik setelah koreksi dari anemia. 33 Pada tahun 1927, telah dilaporkan seorang penderita infeksi cacing tambang dengan Hb 2.9 g/dl yang memiliki rasio jantung toraks (RJT) sebesar 62%. Ukuran jantung kembali normal dengan RJT 49% ketika Hb
11 meningkat menjadi 14.6 g/dl. 27 Pada tahun 1931, dilakukan penelitian pertama dengan bantuan roentgenogram memperlihatkan hilangnya pembesaran jantung dengan perbaikan anemia. 34 2.3. Hubungan Perubahan Fungsi Sistolik dan Dilatasi Ventrikel Kiri dengan Ekokardiografi pada Anemia Berat Kronis Pada keadaan anemia, jantung akan meningkatkan venous return untuk memenuhi kebutuhan oksigen jaringan. 30 Maka sesuai mekanisme Frank- Starling, jantung akan meningkatkan stroke volume, sehingga dapat terjadi hipertrofi ventrikel kiri, dengan miofibril jantung yang memanjang serta dilatasi dari ventrikel kiri. Ventricular end-diastolic volume (atau end-diastolic pressure) sering digunakan sebagai representasi preload. End-diastolic volume dipengaruhi oleh compliance ruang jantung. Ventricular end-systolic volume tergantung pada afterload dan kontraktilitas. 7,8,35 Hal ini dapat diterangkan dengan lebih jelas dalam kurva Frank-Starling (Gambar 2.1). 36
12 Gambar 2.2. Kurva Frank Starling 36 Ekokardiografi dapat memberikan pencitraan yang cepat, akurat dan bersifat non invasif untuk menilai struktur dan fungsi jantung. Dilatasi dari ventrikel kiri sering dijumpai pada keadaan kelebihan cairan (volume overload) yang mendasari terjadinya anemia. Sedangkan kelebihan tekanan (pressure overload) akan menyebabkan peningkatan massa ventrikel kiri. 10,37 Laplace menyatakan bahwa tahanan dinding jantung berbanding lurus dengan radius dinding, serta berbanding terbalik dengan ketebalan dinding. Hal ini merupakan respon fisiologis terhadap kelebihan cairan dengan dilatasi ventrikel kiri. 7 Akibatnya akan terjadi dilatasi ventrikel terutama peningkatan tekanan dinding jantung, yang mengakibatkan peningkatan konsumsi oksigen dan percepatan kerusakan miosit. Pada tahap ini terjadi dilatasi progresif dari
13 dinding ventrikel kiri menebal yang disebut eccentric hipertrofi. Hipertrofi ini merupakan mekanisme adaptasi untuk melindungi jantung dari peningkatan tahanan dinding jantung. 31,32,35,38 Data longitudinal menunjukkan bahwa risiko dari penyakit jantung iskemik, gagal jantung, dan kematian meningkatkan secara progresif. Risiko terendah dijumpai pada pasien dengan hipertrofi konsentrik ventrikel kiri. Risiko medium dijumpai pada pasien dengan dilatasi ventrikel kiri dengan fungsi sistolik yang intak, dan risiko tinggi dijumpai pada pasien dengan disfungsi sistolik. Penelitian ini menyimpulkan bahwa anemia sebagai predisposisi terjadinya dilatasi ventrikel kiri dengan kompensasi hipertrofi yang dapat mengakibatkan disfungsi sistolik. 21 Gagal jantung merupakan komplikasi serius dari anemia. Etiologi dari gagal jantung secara garis besar dibagi menjadi tiga kelompok yaitu 1) kegagalan kontraktilitas, 2) peningkatan afterload, atau 3) kegagalan pengisian ventrikel. Gagal jantung yang disebabkan oleh abnormalitas pengosongan ventrikel, baik yang disebabkan oleh kegagalan kontraktilitas atau afterload yang berlebihan disebut sebagai disfungsi sistolik. Sedangkan gagal jantung yang disebabkan oleh abnormalitas relaksasi diastolik atau pengisian ventrikel disebut disfungsi diastolik. Sekitar dua pertiga dari pasienpasien dengan gagal jantung mengalami disfungsi sistolik, yang diawali dengan disfungsi diastolik. 2,4,7
14 Sebagian besar disfungsi jantung disebabkan oleh abnormalitas dari jantung kiri. Sehingga evaluasi klinis dari fungsi jantung, terutama dinilai dari fungsi ventrikel kiri. Fungsi pompa dari ventrikel kiri tergantung pada kemampuannya untuk mengisi (fungsi diastolik) dan mengosongkan (fungsi sistolik). Fungsi sistolik ventrikel kiri dapat diukur sebagai fraksi ejeksi ventrikel kiri. 7,38,39 Penelitian sebelumnya melaporkan fungsi ventrikel kiri yang normal pada pasien dengan anemia berat kronis, sementara penelitian lainnya memperlihatkan adanya derajat disfungsi ventrikel kiri yang bervariasi dengan penurunan yang bermakna dari fractional shortening dan abnormal interval waktu sistolik. Hingga saat ini, belum ada konsensus yang menyatakan apakah kontraktilitas otot jantung disebabkan oleh anemia berat yang lama atau terganggu oleh proses kelebihan cairan yang kronis. 40 Dua dekade lalu, analisa kontraktilitas miokardium menggunakan hubungan antara LV end-systolic wall stress (ESSm) dan rate-corrected velocity of circumferential fiber shortening (VCFc). Hubungan ini tidak tergantung oleh preload, frekuensi jantung, dan afterload. Sehingga dapat merefleksikan secara akurat kontraktilitas miokardium. 39,40 Suatu penelitian pada 57 anak dengan SCA yang berusia 1 hingga 18 tahun menunjukkan, bahwa pasien anemia memiliki corrected ejection time (ETc) yang lebih lama serta nilai FS dan VCFc yang lebih rendah
15 dibandingkan anak sehat. Evaluasi kerja miokardium yang tidak tergantung kepada beban, dengan menggunakan hubungan antara ESSm-VCFc memperlihatkan penurunan kontraktilitas miokardium pada anemia. Sedangkan afterload miokardium, yang dinilai dengan ESS turut meningkat. 40 Peningkatan derajat anemia berbanding lurus dengan peningkatan LV systolic dan diastolic dimensions. Secara khusus, terdapat korelasi negatif antara kadar hemoglobin dan Z score dari LV end-diastolic dimension (LVEDD) dengan r= -0.6. Indeks fungsi ventrikel yang tergantung kepada beban (%FS, VCFc, ETc) tidak secara langsung dipengaruhi oleh usia pasien, peningkatan tingkat keparahan atau lamanya anemia. Seperti halnya indeks kontraktilitas, yaitu hubungan antara ESSm-VCFc, juga tidak dipengaruhi usia pasien atau peningkatan tingkat keparahan dari anemia. Karena tingkat keparahan anemia jangka panjang tidak dapat diwakili secara sesuai dengan nilai hemoglobin yang tunggal, maka diperlukan penilaian terhadap dilatasi ventrikel (LVEDD Z-score), yang lebih efektif dalam menilai tingkat keparahan anemia yang kronis. 40 Beberapa penelitian terdahulu melaporkan fungsi ventrikel kiri yang normal pada pasien-pasien dengan anemia berat kronis. Sementara penelitian lainnya menunjukkan disfungsi ventrikel kiri dengan derajat yang bervariasi dengan penurunan fractional shortening atau waktu interval sistolik yang abnormal. Pada disfungsi sistolik, terdapat hilangnya kapasitas dari
16 ventrikel terhadap darah yang dipompakan karena kegagalan kontraktilitas miokardium atau tekanan yang berlebihan (contohnya afterload yang berlebihan). 37-40 Pada penelitian ekokardiografi sebelumnya yang menilai fungsi ventrikel kiri pada pasien SCA, kontraktilitas dievaluasi dengan menggunakan indeks fase ejeksi yaitu fractional shortening (FS), ejection fraction (EF), velocity of circumferential fiber shortening (VCFc), atau interval waktu sistolik. Pengukuran-pengukuran ini sangat tergantung dan dipengaruhi kondisi miokardium dan frekuensi jantung, dimana keduanya abnormal pada pasien SCA. Idealnya, untuk membedakan antara disfungsi ventrikel inheren dan efek dari kondisi yang mengakibatkan perubahan beban jantung, maka kontraktilitas miokardium seharusnya dievaluasi dengan menggunakan indeks fungsi ventrikel yang tidak tergantung kepada beban. 40
17 2.4. Kerangka Konseptual ANEMIA BERAT KRONIS Eritrosit Hb Viskositas darah Pengantaran oksigen Aktivitas simpatik Resistance venous return Tonus vena Resistensi perifer Venous return Stroke Volume Kontraktilitas miokard Cardiac output Frekuensi Jantung Aliran darah Keterangan : : yang diteliti KARDIOMEGALI Gambar 2.3. Kerangka konseptual