ENVIRONMENTAL MONITORING RISK ASSESSMENT By Tim Sandle PENDAHULUAN Pemantauan lingkungan atau Environmental Monitoring menggambarkan pengujian mikrobiologi yang dilakukan dengan tujuan untuk mendeteksi perubahan pertumbuhan pada jumlah mikroba dan mikroflora dalam ruang steril atau lingkungan yang terkontrol. Hasil yang diperoleh memberikan informasi mengenai konstruksi fisik dari ruangan, kinerja pemanasan, ventilasi, dan sistem HVAC, kebersihan personil, peralatan, dan operasi pembersihan. Jurnal ini digunakan untuk menyelidiki trend terkini pada aplikasi penilaian risiko dalam praktek EM dengan memeriksa aspek-aspek utama berikut: - Penentuan frekuensi monitoring : menggunakan konsep penilaian risiko untuk menentukan seberapa sering pemantauan pada jenis cleanroom yang berbeda - Perangkat penilaian risiko : penggunaan perangkat penilaian risiko untuk membentuk metode EM - Pendekatan numerik : mempertimbangkan pendekatan numerik untuk menilai data risiko menggunakan studi kasus dalam proses pengisian secara aseptik PENENTUAN FREKUENSI MONITORING Untuk mengembangkan program EM yang memadai, harus terdapat keseimbangan diantara penggunaan sumber daya secara efisien dengan monitoring pada interval yang cukup sering sehingga gambaran yang berarti dapat diperoleh. Pada saat pembentukkan program pemantauan lingkungan, frekuensi monitoring pada area kontrol yang berbeda dapat ditentukan berdasarkan faktor kritis yang berhubungan dengan area spesifik. Faktor kritis Pembentukkan rencana kritis yang menjadi dasar frekuensi monitoring dibuat untuk membidik pemantauan tahapan kritis pada proses. Maka dari itu, poses formulasi akhir harus mendapat pemantauan lebih dibandingkan dengan tahapan monitoring lebih awal yang merupakan proses yang relatif tertutup. Penggunaan faktor kritis merupakan makna dari penilaian frekuensi monitoring berdasarkan penilaian risiko dari setiap area kritis. Penilaian risiko berhubungan dengan dampak potensial produk yang berasal dari berbagai risiko. Contohnya, daerah pemrosesan terbuka pada suhu lingkungan, lamanya waktu paparan, dan ketersediaan air, dapat menimbulkan tingginya risiko dan dapat meningkatkan tingkat risiko. Berbeda dari hal tersebut, daerah dengan pemrosesan tertutup, pada area dingin, pada hakikatnya dapat memberikan risiko yang lebih rendah.
Penggunaan rentang 1 6, dengan 1 menunjukkan skor sangat kritis dan 6 menunjukkan skor yang setidaknya kritis, skor 1 diberikan untuk operasi pengisian aseptik; skor 2 pada formulasi Tabel akhir; 1 skor Faktor 3 pada kritis pemrosesan pada Frekuensi secara terbuka, dan seterusnya. Contoh penggunaan Monitoring frekuensi monitoring ditunjukkan dalam tabel 1 dan aplikasi penggunaannya dalam tabel 2. Setiap area yang dipantau akan dievaluasi terhadap suatu kriteria, dan dengan penggunaan satu seri panduan pertanyaan, frekuensi monitoring dapat ditentukan. Kriteria keputusan termasuk pertimbangan pada 2 kategori area: area bobot yang lebih tinggi dan frekuensi monitoring lebih tinggi. Faktor kritis Frekuensi Monitoring 1 Per hari atau per bets 2 Per minggu 3 Per 2 minggu 4 Per bulan 5 Per 3 bulan / triwulan 6 Per 6 bulan Bobot yang lebih tinggi diberikan pada: - Aktivitas yang lebih kotor yang berbatasan dengan aktivitas pembersihan - Area dengan tingkat mobilitas personel yang tinggi (sebagai salah satu sumber kontaminan mikroba), termasuk koridor dan ruang ganti - Rute transfer - Area tempat penerimaan barang - Tempat beserta aktivitas preparasi komponen - Durasi aktivitas (seperti tingkat kritis yang lebih rendah pada proses 30 menit dibandingkan dengan 6 jam pemrosesan) Frekuensi monitoring yang lebih tinggi digunakan untuk: - Area hangat yang berbeda dengan area dingin - Area dengan air atau bak cuci yang berbeda dengan area kering - Pemrosesan terbuka atau open plant assembly yang dibandingkan pada pemrosesan sekitar yang terbuka sesaat atau pada pemrosesan tertutup (dimana risiko pemaparan produk ditentukan) - Formulasi akhir, pemurnian, pengemasan sekunder, pengisian produk, dan lain-lain Ketika frekuensi monitoring untuk setiap area kontrol telah ditentukan, hasilnya perlu ditinjau pada periode tertentu. Peninjauan ini mungkin meminta perubahan pada status ruangan, frekuensi monitoring, atau perubahan pada jenis sampel berbeda dalam ruangan. Tabel 2 Aplikasi Faktor Kritis Faktor Kritis Lingkungan Kemungkinan Dampak Lingkungan Pada Produk AKhir Definisi 1 Sangat mungkin Pengisian aseptik dimana tidak terdapat proses Frekuensi Monitoring Per hari atau per bets
2 Mungkin 3 Cukup mungkin 4 Tidak mungkin 5 6 Sangat tidak mungkin Paling tidak mungkin lebih lanjut Area produk akhir. Hal ini mungkin diterapkan pada area dimana proses akhir merupakan filter penyaring Pemaparan produk secara langsung atau tak langsung pada lingkungan agak cenderung untuk menghasilkan kontaminan Dapat juga diterapkan pada area dengan keberadaan air tinggi atau pada suhu yang bersesuaian Diterapkan pada area dingin yang tidak terdapat pemrosesan terbuka Pemaparan tidak langsung ke lingkungan tidak mungkin menghasilkan kontaminan. Apabila kontaminan dihasilkan, kontrol hilir atau penggunaan preservatif dapat mengurangi kontaminan Area tidak terkontrol atau tidak mungkin ada mikroba, seperti freezer Per minggu Per 2 hari Per bulan Per 3 bulan Per 6 bulan
PERANGKAT PENILAIAN RISIKO Ketika status suatu ruangan telah dipilih, prosedur penilaian risiko diperlukan untuk menentukan lokasi monitoring lingkungan. Pendekatan berbasis risiko termasuk FMEA, FTA, HACCP, dan sebagainya dapat memberikan pendekatan nilai. Perangkat analsiis tersebut hampir serupa karena melibatkan: - Pembuatan diagram kerja - Penandaan area dengan risiko tertinggi - Pengujian sumber kontaminan potensial - Penentuan metode sampel yang paling sesuai - Membantu pembuatan peringatan dan tingkat tindakan Pendekatan penilaian risiko ini tidak hanya berfokus pada pemilihan lokasi monitoring lingkungan, tetapi juga mengintegrasi sistem monitoring lingkungan dengan peninjauan lengkap pada operasi dalam cleanroom untuk menjamin fasilitas, operasi, dan praktiknya memuaskan. Pemantauan risiko dapat membantu menentukan frekuensi, lokasi, dan tingkat monitoring lingkungan. FMEA Merupakan pendekatan numerik berdasarkan kategori berikut: - Keparahan (Severity) : konsekuensi dari kegagalan - Kejadian (Occurence) : Kemungkinan terjadi kegagalan berdasarkan pengalaman sebelumnya - Deteksi (Detection): sistem monitoring dan bagaimana kegagalan dapat dideteksi Dengan skor 1 (sangat baik) dan 5 (sangat buruk). Dengan demikian, kemungkinan tingginya keparahan bernilai 5; tingginya tingkat kejadian bernilai 5; dan tingkat deteksi yang baik bernilai 1. Skor akhir FMEA diperoleh dengan mengalikan nilai keparahan (S) x nilai kejadian (O/P) x nilai deteksi (D). Berikut merupakan contoh skema FMEA. Tahapa n proses Mode kegagal an Signifika nsi kegagal an Severit y Ukuran pendeteks ian kegagalan Occuren ce Sistem deteksi Detecti on 1-5 1-5 1-5 PENDEKATAN NUMERIK Komponen ketiga dari pendekatan penilaian risiko adalah untuk mengevaluasi suatu risiko pada saat suatu aktivitas dilakukan. Setelah itu dapat dipastikan keterulangan dan reprodusibilitasnya melalui seperangkat parameter numerik. Pendekatan numerik berguna dalam penerapan tingkat konsistensi antara satu keputusan dengan yang lainnya.
Penilaian Individu Bagian ini merinci beberapa metode yang dapat digunakan untuk menghitung risiko kontaminasi pada pharmaceutical cleanroom. Estimasi Risiko Pada Produk dengan Settle Plate Counts Metode ini menerapkan penilaian setlle plates atau pelat sedimentasi pada titik pengisian di bawah zona kelas A. Metode ini memberikan perkiraan tingkat kontaminasi yang memungkinkan pada produk yang diturunkan berdasarkan persamaan berikut: Tingkat kontaminasi (%) = Settle Plate Count Area produk x x Area cawan petri Waktu produk terpapar x 100 Waktu settle plate terpapar Dimana area cawan petri untuk pelat berukuran 90 mm adalah 64 cm 2. Contoh perhitungan settle plate counts: - Area cawan petri = 64 cm 2 - Settle plate count = 1 cfu - Area leher produk = 1 cm 2 - Waktu produk terpapar = 1 menit - Waktu settle plate terpapar = 240 menit Kemudian dimasukkan ke dalam persamaan 1 x 1 64 x 1 240 = 0,000065 x 100 = 0,0065% Rumus tersebut juga dapat diterapkan pada monitoring aktivitas filtrasi produk ketika 1 ditetapkan sebagai angka konstan area leher produk. Tidak tersedia panduan yang menunjukkan level persentase risiko. Angka 0,03% telah digunakan oleh praktisi berdasarkan Parenteral Drug Association Survey of Aseptic Filling Practices (2002), dimana menjadi hal biasa dalam industri farmasi untuk mengizinkan 0,03% botol broth dalam simulasi media untuk menunjukkan pertumbuhan pada warning level (0,03% = 1 /3000, dengan 3000 menjadi ratarata ukuran media fill). Action level biasanya ditetapkan 3/3000 botol atau 0,1%. Hal ini dapat memberikan risiko yang tinggi. Rentang 0,03 0,1 dapat dikatakan sebagai risiko menengah. Dengan demikian, ketika risiko tersebut merupakan mikroorganisme yang terdeteksi pada settle plate, dengan probabilitas <0,1% terdeposit di leher botol
saat botol terpapar pada aliran udara yang tidak terarah, risiko dapat dikategorikan seperti pada Tabel 3 berikut. Tabel 3 Kategori Risiko Mikroorganisme Persentase Risiko <0,03% Rendah >0,03 0,09% Sedang 0,1% Tinggi Finger Plate Assessment Rumus dapat diaplikasikan untuk pengoperasian yang berhubungan dengan kelas A. Apabila operator hanya berada di kelas B dan tidak memberi dampak pada pengoperasian kelas A, secara otomatis dapat dianggap sebagai risiko yang rendah apabila tidak ada faktor khusus lain. dimana: Rumus yang dapat digunakan ialah: Jumlah mikroba x Lokasi x Metode intervensi x Durasi operasi Jumlah mikroba Lokasi dengan pelat = jumlah pada pelat dalam cfu = area mesin pengisi atau lokasi lain yang berhubungan Aktivitas = baik dari tangan operator yang bersentuhan dengan bagian mesin pengisi atau alat yang digunakan Durasi = lamanya aktivitas dalam detik Dalam contoh finger plate assessment, lokasi, aktivitas, dan durasi membutuhkan pengukuran arau pembobotan. Contoh penilaian lokasi, aktivitas, dan durasi masing-masing tertera dalam tabel 6,7, dan 8. Tabel 4 Contoh Pembobotan Lokasi Lokasi Rating* Alasan Bagian umum dari mesin yang tidak berdekatan dengan zona pengisian 0.5 Data dari pola aliran udara menunjukkan risiko perpindahan kontaminasi ke aliran udara yang tidak terarah di bawah zona pengisian sangat rendah Off-load 0.5 Area off-load terdapat pada seluruh mesin pengisi. Botol dan vial bertutup sebagian dan peralatan digunakan secara normal. Kemungkinan kontaminasi dianggap rendah. On-load 1 Area on-load terdapat pada seluruh mesin
Stopper bowl 1.5 Freeze dryer loading Point of fill: air sample placement Filtration transfer 1.5 Koneksi mesin 2.5 Point of fill : intervensi 2 2 2.5 pengisi. Botol dan vial tidak ditutup meskipun peralatan digunakan secara normal. Kemungkinan kontaminasi lebih besar dibandingkan on-load. Stopper bowl terdapat pada seluruh mesin pengisi. Intervensi langsung ke dalam wadah menghasilkan mikroorganisme yang terdeposit ke stopper. Risiko dianggap lebih tinggi dari aktivitas on-load dan off-load meskipun jarang intervensi. Merupakan intervensi langsung dari aktivitas kelas A. Meski demikian, vial dan botol ditutup sebagian dan mengandung kaset. Penempatan air-sampler tidak melibatkan peralatan pengisian (seperti jarum suntik, timbangan). Meski demikian, sebagai intervensi kelas A, hal ini merupakan risiko yang tinggi dibandingkan dengan bagian lain diatas. Koneksi pembuluh untuk tujuan pemindahan produk ke dalam Aseptic Filling Suite membtutuhkan intervensi manusia dn teknik aseptik. Apabila proses ini terkontaminasi akan berdampak pada produk. Waktu yang dibutuhkan untuk menjalankan koneksi sangat singkat (di bawah 30 detik), yang akan mengurangi risiko. Koneksi bejana ke mesin pengisian membutuhkan intervensi manusia dan teknik aseptik. jalur transfer yang terkontaminasi dapat menyebabkan produk terkontaminasi Intervensi langsung, seperti mislnya jarum pengisi yang diatur ulang merupakan tingkat risiko tertinggi. Jumlah berhubungan dengan aktivitas yang membutuhkan pemeriksaan detil. *berdasarkan waktu rata-rata yang diambil untuk simulasi media berdasarkan data dari fasilitas UK pharmaceutical Tabel 5 Contoh Pembobotan Aktivitas Metode aktivitas Rating Alasan Using forceps 0.5 Pengoperasian tidak langsung bersentuhan dengan mesin dan alat yang digunakan bersifat steril Hand 1 Pengoperasian bersentuhan langsung dengan mesin, dengan demikian menimbulkan risiko yang lebih tinggi. Meski demikian, terdapat
prosedur untuk membersihkan tangan sebelum menjalankan operasi. Tabel 6 Contoh Pembobotan Durasi Durasi Rating Alasan < 30 detik 0.5 Lamanya intervensi dianggap minim 30 120 detik 1 Waktu intervensi berada pada rata-rata >30 detik 1.5 Intervensi lebih lama dari rata-rata Contoh Pengerjaan Finger Plate Worked Assessment Finger plate dengan jumlah 1 cfu untuk aktivitas point-of-fill, menggunakan forceps, yang berjalan 1 menit. Skor = Jumlah mikroba x Lokasi x Metode intervensi x durasi pengoperasian = 1 x 2.5 x 0.5 x 1 = 1.25 Skor yang dihasilkan dapat dinilai berdasarkan kategori penilaian risiko standar: Penilaian risiko tergantung pada contoh yang dijalankan. Berdasarkan data historis selama kurang lebih 6 bulan, hasil tertinggi pada intervensi finger plate kelas A berjumlah 2 cfu; menggunakan forceps mendapatkan kembali vial yang jatuh dan bertahan pada 120 detik. Hasil ini memberikan skor 7.5, yang jatuh pada risiko sedang atau menengah. Surface Sample Assessment Rumus berikut dapat diterapkan pada aktivitas pengisian dan filtrasi: Jumlah mikroba x faktor risiko A x faktor risiko B x faktor risiko C dimana, Skor Risiko 1 3 Rendah 4 8 Sedang 9+ TInggi Faktor risiko A Faktor risiko B Faktor risiko C = kedekatan pada area kritis = pengurangan dispersi mikroorganisme = efektivitas tindakan pengendalian Pendekatan di bawah ini dapat digunakan untuk pengaturan faktor risiko: - Tahap pertama adalah untuk menetapkan faktor risiko (A) berdasarkan kedekatan lokasi dengan area kritis (filled produk). Demonstrasi pada tabel 7 dapat digunakan untuk menentukan faktor A. Tabel 7 Penentuan Faktor Risiko A Lokasi/Tahap Faktor Risiko Alasan
Manufaktur Filtration room product contact General filling or filtration room area (Grade B) Machine general (non-product contact) Machine product contact site (A) 2 Sampel pada jalur transfer memungkinkan potensi kontaminasi untuk mempengaruhi produk 0.5 Sampel yang hanya merefleksikan kebersihan ruangan dan trend umum. Dampak aktivitas kelas A cukup rendah, kecuali jika mikroorganisme yang sama terdeteksi sampel dari kelas B. Pada kejadian tersebut, faktor risiko naik menjadi 1. 1 Sampel mengindikasikan kondisi kebersihan mesin, namun risiko pemaparan produk terhadap kontaminan cukup rendah, kecuali jika mikroorganisme yang sama terdeteksi sampel dari kelas B. Pada kejadian tersebut, faktor risiko naik menjadi 2.5. 2.5 Lokasi termasuk alat, jarum pengisi, dan stopper bowls. Kontak langsung dengan produk: risiko tertinggi. - Tahap kedua adalah untuk menetapkan faktor risiko (B) berdasarkan pengurangan dispersi atau transfer mikroorganisme. Berikut contoh penaksiran faktor B pada tabel 8. Tabel 8 Penentuan Faktor Risiko B Lokasi/Tahap Manufaktur Filtration room product contact General filling or filtration room area (Grade B) Machine general (non-product contact) Machine product contact site Faktor Risiko Alasan (B) 0.5 Koneksi merupakan aktivitas singkat (kurang dari 30 detik) dilakukan di bawah proteksi Uni-Directional Air Flow (UDAF) kelas A; operator menggunakan sarung tangan tersanitasi. 1.0 Perifer terhadap zona kelas A. Transfer risiko cukup rendah. Tingkat risiko dapat meningkat menjadi 1.5 apabila sampel kelas A dan kelas B melewati tingkat penindakan dan terkarakterisasi sebagai spesies mikroba yang sama. 1.5 Lokasi berada diantara area kritis, tetapi tidak langsung terhadap area kontak produk. Terdapat beberapa risiko transfer produk, namun seharusnya tindakan protektif dapat mencegah hal ini. 2.5 Lokasi termasuk perangkat, jarum pengisi, dan stopper bowl yang berada langsung dalam zona kritis. Kontak langsung dengan
produk: risiko tertinggi. - Tahap ketiga untuk mengukur faktor risiko (C) dengan menaksir efektivitas tindakan kontrol. Contoh penaksiran faktor C pada tabel 9. Tabel 9 Penentuan Faktor Risiko C Lokasi/Tahap Manufaktur Filtration room product contact General filling or filtration room area (Grade B) Machine general (non-product contact) Machine product contact site Faktor Risiko Alasan (B) 0.5 UDAF kelas A dan komponen tersterilisasi; operator menggunakan dua pasang sarung tangan dan tangan yang bersih. 0.5 Lantai disanitasi; bat 1.0 Komponen mesin yang tersterilisasi; lines diberishkan dengan disinfektan; proteksi UDAF. 1.5 Komponen mesin yang tersterilisasi; tidak ada intervensi langsung; proteksi UDAF; akan tetapi lokasi ini ebrada dalam kontak langsung dengan produk Air Sample Assessment Terdapat pendekatan untuk penilaian risiko sampel active air yang menggunakan sistem numerik. Akan tetapi, formula yang rumus yangberhubungan dengan aspek ini sulit untuk dihitung dalam prakteknya karena biasanya tidak terdapat informasi dan penilaian variabel tidak dapat dihitung. Karena itu penilaian secara kualitatif dinilai lebih sesuai. Penetapan Faktor Risiko Pada Lokasi Pengisian Lokasi dimana jumlah bio-burden yang tinggi diisolasi diantara area pengisian, dapat dikatakan bahwa konsekuensi lebih besar dari jumlah yang sebenarnya. Lokasi dapat diberikan peringkat risiko dalam kaitannya dengan kedekatannya dengan zona kritis, kemudahan dispersi atau pengalihan, dan efektivitas metode pengendalian. Tabel 10 diusulkan sebagai alat untuk penilaian risiko dan untuk membantu penyelidikan. Hal ini melengkapi alat penilaian risiko yang sebelumnya telah diperiksa. Tabel 10 Contoh Penilaian Risiko pada Filling Room Kemudahan dalam Dispersi dan Transfer Mikroorganisme Sangat Rendah; tempat sterilisasi Kedekatan atau Lokasi Sumber Terhadap Area Kritis Efektivitas Metode Kontrol Tidak ada - - Rendah; contoh: batas ekstrim ruangan Rendah; batas kontrol, UDAF
Medium; contoh: perangkat kontak produk Tinggi terhadap zona pengisian Medium; contohnya lokasi cleanroom di dekat mesin pengisian atau di ujung zona kelas A Tinggi; contohnya pada area kritis. Medium; sanitasi Tinggi; contoh efektivitas kontrol Jenis produk dan pemrosesan lebih lanjut juga dapat mempengaruhi faktor risiko. Berdasarkan hal ini, risiko produk dapat diurutkan berdasarkan tingkat risikonya. Penilaian Keseluruhan Pendekatan yang dilakukan untuk keseluruhan penilaian melibatkan riwayat pengujian sejumlah operasi dan menetapkan nilai menetapkan nilai di atas yang operasi dianggap atipikal. Cut-off 95% dianggap menjadi titik cut-off yang paling sesuai. Criticality Scoring Kekritisan penilaian merupakan cara menilai hasil total dari environmental monitoring. Hal ini menjadi Kelas A Hasil dari operasi pengisian ditentukan (untuk individu viable count dan untuk rata-rata jumlah partikel yang diambil selama pengisian). Setiap hasil yang sebanding atau lebih dari warning atau action level dinilai berdasarkan kriteria pada tabel 11 dan 12. Tabel 11 Kriteria Viable Count Untuk Kelas A Sampel Jumlah (cfu) Warning Level Action Level Active Air 5 poin 10 poin Settle Plate 5 poin 10 poin Contact Plate 5 poin 10 poin Swab 5 poin 10 poin Finger Plate 5 poin 10 poin Tabel 12 Kriteria Jumlah Partikel Untuk Kelas A Jumlah (cfu) Sampel Jumlah Isi Rata-Rata pada Warning Level Jumlah Isi Rata-Rata pada Action Level 0.5 μm 5 poin 10 poin 5 μm 5 poin 10 poin Kelas B
Hasil dari operasi pengisian ditentukan (untuk individu viable count dan untuk rata-rata jumlah partikel yang diambil selama pengisian). Setiap hasil yang sebanding atau lebih dari warning atau action level dinilai berdasarkan kriteria pada tabel 13 dan 14. Sampel Tabel 13 Kriteria Viable Count Untuk Kelas B Jumlah (cfu) 1 cfu 2-3 cfu 4-5 cfu Warning Level Action Level Active Air 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin Settle Plate 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin Contact Plate 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin Swab 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin Finger Plate 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin Tabel 12 Kriteria Jumlah Partikel Untuk Kelas B Jumlah (cfu) Sampel Jumlah Isi Rata-Rata pada Warning Level Jumlah Isi Rata-Rata pada Action Level 0.5 μm 4 poin 5 poin 5 μm 4 poin 5s poin