FARMAKOKINETIKA Oleh Isnaini Definisi: Farmakologi: Kajian bahan-bahan yang berinteraksi dengan sistem kehidupan melalui proses kimia, khususnya melalui pengikatan molekul regulator dan pengaktifan atau penghambatan proses-proses tubuh yang normal
Lingkup Farmakologi: Farmakognosi adalah ilmu yang mempelajari bentuk makroskopik dan mikroskopik berbagai tumbuh-tumbuhan, dan organisme lainnya yang dapat digunakan dalam pengobatan. Farmasi adalah ilmu yang mempelajari cara membuat, memformulasikan, menyimpan, dan menyediakan obat. Farmakoterapi adalah ilmu yang mempelajari penggunaan obat untuk pencegahan dan penyembuhan penyakit. Farmakokinetik adalah aspek farmakologi yang mencakup nasib obat dalam tubuh, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya. Farmakodinamik adalah ilmu yang mempelajari cara kerja obat, efek obat terhadap fungsi berbagai organ dan pengaruh obat terhadap reaksi biokimia dan struktur organ. ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi (yakni, ekskresi dan metabolisme) obat (Shargel & Yu, 1988 ; Ganiswara, et al, 1995 ; Bauer, 2001) pada manusia atau hewan dan menggunakan informasi ini untuk meramalkan efek perubahan-perubahan dalam takaran, rejimen takaran, rute pemberian, dan keadaan fisiologis pada penimbunan dan disposisi obat (Lachman, et al, 1989).
Gambaran skematik peristiwa absorpsi, metabolisme, dan ekskresi dari obat-obat setelah berbagai rute pemberian dapat dilihat pada gambar dibawah ini (Ansel, 1989) efek obat Kuantitatif data kinetika obat hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh dengan intensitas efek yang ditimbulkannya. daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan.
Bioavailabilitas kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. Oleh karena itu bioavailabilitas suatu obat mempengaruhi daya terapetik, aktivitas klinik, dan aktivitas toksik obat. (Shargel & Yu, 1988 ). Absorpsi Penetrasi zat-zat melalui membran biologis dengan dua cara, yaitu: Difusi pasif Melalui mekanisme transpor khusus
Difusi Pasif Proses absorpsi karena perbedaan konsentrasi, dengan perjalanan obat terutama dari tempat yang konsentrasi tinggi ke tempat konsentrasi rendah. Laju difusi atau transpor melewati membran (dc/dt) menurut hukum Fick s pertama, yaitu: - (dc/dt) = Ka (C1 C2) Dimana: C1 = Konsentrasi obat pada tempat absorpsi C2 = Konsentrasi obat pada sisi membran yang lain Ka = Konstanta pembanding dc/dt = Laju difusi Ka tergantung pada koefisien difusi dari obat, ketebalan dan luas membran yang mengabsorbsi serta permeabilitas membran terhadap obat-obat tertentu. Membran sel bersifat lipoid sehingga sangat permeabel terhadap zat-zat yang larut dalam lemak. Makin besar afinitasnya untuk lemak dan makin hidrofobik zat tersebut, makin cepat laju penetrasinya ke dalam membran yang kaya lemak. Membran mengandung pori-pori yang berisi air atau saluran-saluran yang dapat menyebabkan lewatnya air dan zat-zat yang tidak larut lemak Pori-pori tersebut ukurannya berbeda dari membran yang satu ke membran yang lainnya sehingga sifat permeabilitas individual untuk obat-obat tertentu dan zat-zat lainnya sangat khas.
Sebagian besar obat merupakan asam atau basa organik lemah. Membran sel lebih permeabel terhadap bentuk tidak terion dari obat dibandingkan dengan bentuk terionnya, karena: 1. kelarutan dari bentuk tak terion yang lebih besar dalam lemak 2. sifat muatan membran sel banyak yang menghasilkan pengikatan dan penolakan obat terion. 3. ion-ion menjadi dihidrasi melalui penggabungan dengan molekul-molekul air (partikel yang lebih besar daripada molekul yang tidak terdisosiasi). Derajat ionisasi menurut persamaan Henderson-Hassebalch: Untuk suatu asam : ph = pka + log Konsentrasi garam (terion) Konsentrasi asam (tak terion) Untuk suatu basa : ph = pka + log Konsentrasi basa (tak terion) Konsentrasi garam (terion)
Mekanisme Transpor Khusus Asam-asam amino dan glukosa membentuk kompleks antara obat dengan pembawa (carrier) yang ada dimembran misalnya enzim atau zat lain. Yang termasuk mekanisme transpor khusus adalah: Transpor aktif Difusi dengan bantuan (facilitated diffusion) Faktor-faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas obat 1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan dengan absorpsi obat ph medium Adanya pori-pori Banyaknya vili dan mikrovili yang ada di daerah duodenum dan usus halus Sifat kapiler membran sel. Jumlah pembawa Waktu transit obat dalam saluran cerna Gerakan peristaltik dari duodenum Aliran (perfusi) darah dari saluran cerna Adanya makanan dan obat lain didalam saluran cerna Adanya penyakit
Untuk obat yang diberikan secara oral, bioavailabilitasnya mungkin kurang dari 100% karena: 1. Obat diabsorpsi tidak sempurna 2. Eliminasi lintas pertama (First-Pass Elimination) Obat diabsorpsi menembus dinding usus, darah vena porta mengirimkan obat ke hati sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Obat dapat dimetabolis di dalam dinding usus atau bahkan di dalam darah vena porta. hati dapat mengekskresikan obat ke dalam empedu. 3. Laju absorpsi
DISTRIBUSI kebanyakan obat didistribusikan melalui cairan tubuh dengan cara yang relatif lebih mudah dan lebih cepat dibandingkan dengan eliminasi atau pengeluaran. Selama dalam sirkulasi sistemik obat mungkin terikat ke protein darah dan menunda lewatnya ke jaringan sekitarnya. contoh spironolakton 90% terikat dalam protein plasma, penisillin G 60% terikat, dan amoksisillin hanya 20% terikat. Kompleks obat protein ini bersifat reversibel (Ansel, 1989). Penggunaan obat pada wanita hamil harus hati-hati karena obat-obat tertentu bisa menembus plasenta dan masuk kejaringan dan darah fetus. Contoh gas anestetik, barbiturat umumnya, sulfonamid, salisilat, quinin, meperidin, morfin dan obat lainnya. METABOLISME OBAT (BIOTRANSFORMASI) kebanyakan obat-obat mengalami biotransformasi sebelum ekskresi. Biotransformasi adalah suatu batasan yang digunakan untuk menyatakan perubahan-perubahan kimia yang terjadi dengan obat-obat dalam tubuh. biotransformasi obat mengakibatkan konversinya menjadi suatu senyawa yang lebih mudah larut dalam air, lebih mudah terionisasi, kemampuan mengikat protein plasma dan jaringan kurang, kemampuan disimpan dalam jaringan lemak kurang, dan kurang mampu mempenetrasi membran sel, dengan demikian menyebabkan senyawa kurang aktif sehingga menjadi kurang toksis dan lebih mudah diekskresikan. Ada empat reaksi kimia pokok yang terlibat dalam metabolisme obat: oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan konjugasi.
Beberapa contoh biotransformasi yang terjadi dalam tubuh: 1. Salisilamid Salisilamid glukuronida (aktif) Konjugasi (tidak aktif) 2. Fenasetin Asetaminofen Asetaminofen glukuronida (aktif) de-etilasi (aktif) konjugasi (tidak aktif) 3. Prontosil Sulfanilamid Asetilsulfanilamid (tidak aktif) reduksi (aktif) asetilasi (tidak aktif) faktor yang mempengaruhi metabolisme obat, yaitu: 1.Perbedaan individual 2.Faktor genetik 3.Diet dan faktor lingkungan 4.Umur dan jenis kelamin 5.Adanya interaksi antarobat selama metabolisme 6.Interaksi antara obat-obat dan persenyawaan endogen 7.Penyakit yang mempengaruhi metabolisme obat
EKSKRESI (ELIMINASI) OBAT Obat dieliminasikan dengan berbagai rute, yaitu: Ginjal Feses untuk obat yang sukar diabsorpsi dan tinggal dalam saluran lambung usus setelah pemberian oral. empedu bila reabsorpsi obat dari saluran lambung-usus minimal. Paru-paru untuk obat yang mudah menguap melalui ekspirasi pernapasan. Kelenjar keringat, air liur, dan susu.
Beberapa parameter farmakokinetik pada sediaan oral, yaitu : Tetapan Laju Absorpsi (Ka) dan Waktu Paruh Absorpsi (t½a) Tetapan laju absorpsi (Ka) adalah tetapan laju absorpsi order kesatu dengan satuan waktu-1. Ka diperoleh dengan membuat kurva antara waktu absorpsi dengan log Cpdiff kemudian diregresikan sehingga diperoleh persamaan regresi. Harga Ka dapat dihitung dengan rumus: Ka (waktu-1) = 2, 303 x (-slope) atau Ka (waktu-1) = 2,303 x (-b) Sedangkan t½a dihitung dengan menggunakan rumus: t½a = 0, 693/Ka
2. Tetapan kecepatan eliminasi (Ke) dan waktu paruh eliminasi (t ½e ) Tetapan laju eliminasi (Ke) adalah tetapan laju eliminasi order kesatu dengan satuan waktu -1. Harga Ke diperoleh dengan membuat kurva antara waktu eliminasi dengan log Cp kemudian diregresikan sehingga diperoleh persamaan regresi. Harga Ke diperoleh dengan rumus: Ke (waktu -1 ) = 2,303 x (-slope) atau Ke (waktu -1 ) = 2,303 x (-b) t ½e = 0,693/Ke 3. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar maksimum (t maks ) t maks adalah waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat. Waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimum tidak tergantung pada dosis tetapi tergantung pada tetapan laju absorpsi (Ka) dan eliminasi (Ke). Harga t maks dapat dihitung sebagai berikut: In (Ka/Ke) T maks = Ka Ke
4. Kadar maksimum dalam darah (Cp maks ) Cp maks adalah konsentrasi plasma puncak menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian obat secara oral Pada konsentrasi maksimum, laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi, sehingga harga Cp maks dapat dihitung dengan rumus di bawah ini: Cp maks = Cp o (e -Ke.tmaks e -Ka.tmaks ) 5. Volume distribusi (Vd) Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan laju eliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di dalam tubuh. Vd = Do x F x Ka Cp o (Ka Ke)
6. Area di bawah kurva (AUC) AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC merupakan area di bawah kurva kadar obat dalam plasma waktu dari t = 0 sampai t = ~ (lihat gambar 2). Harga AUC dapat diperoleh dengan cara: a. AUC dari 0 - n jam, dapat dihitung dengan rumus luas segitiga yaitu ½ x alas x tinggi b. AUC dari waktu n 1 n x dihitung dengan rumus C n-1 + C n (t n t n-1) 2 c. AUC dari waktu n x - ~ dihitung dengan rumus Cp nx Ke 7. Klirens total (Cl tot ) Klirens adalah volume plasma yang dibersihkan dari obat persatuan waktu oleh seluruh tubuh (ml/menit). Klirens obat merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya. Klirens total adalah jumlah total seluruh jalur klirens di dalam tubuh termasuk klirens melalui ginjal dan hepar. Cl tot = Vd. Ke
8. Volume kompartemen sentral (Vp) Volume kompartemen sentral berguna untuk menggambarkan perubahan konsentrasi obat karena merupakan kompartemen yang diambil sebagai kompartemen cuplikan. Vp berguna dalam menentukan klirens obat. Besaran Vp memberikan petunjuk adanya distribusi obat di dalam tubuh. Harga Vp dapat dihitung dengan menggunakan rumus: Vp = Do Ke x [AUC] ~ 9. Jumlah obat terabsorpsi, persen obat terabsorpsi dan persen obat tidak terabsorpsi a. Jumlah obat terabsorpsi menurut waktu dapat dihitung dengan menggunakan rumus: Ab Cp + Ke [AUC] t = Ab ~ Ke [AUC] o b. Persen obat terabsorpsi dapat dihitung dengan menggunakan rumus: Ab % terabsorpsi = x 100% Ab ~ c. Persen obat tidak terabsorpsi : % obat tidak terabsorpsi = 100% - % obat terabsorpsi
KEGUNAAN FARMAKOKINETIKA 1. Bidang farmakologi a. Mekanisme kerja suatu obat dalam tubuh, khususnya untuk mengetahui senyawa yang mana yang sebenarnya bekerja dalam tubuh; apakah senyawa asalnya, metabolitnya atau kedua-duanya. b. Menentukan hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh dengan intensitas efek yang ditimbulkannya. Dengan demikian daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan. (Cahyati, 1985) lanjutan 2. Bidang farmasi klinik a) Untuk memilih route pemberian obat yang paling tepat. b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapat dihitung aturan dosis yang tepat untuk setiap individu (dosage regimen individualization). c) Data farmakokiketika suatu obat diperlukan dalam penyusunan aturan dosis yang rasional. d) Dapat membantu menerangkan mekanisme interaksi obat, baik antara obat dengan obat maupun antara obat dengan makanan atau minuman.
3. Bidang toksikologi Farmakokinetika dapat membantu menemukan sebab-sebab terjadinya efek toksik dari pemakaian suatu obat.