BADAN POM RI 615.19 Ind P PEDOMAN PENILAIAN EFIKASI DAN KEAMANAN ANTIHIPERTENSI Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia 2004
I. PENDAHULUAN Pedoman ini berisi prinsip-prinsip umum untuk menilai aspek efikasi dan keamanan obat antihipertensi dalam rangka pemberian izin edar di Indonesia Dalam pedoman ini dijabarkan data yang diperlukan untuk menunjang aspek efikasi dan keamanan obat antihipertensi, baik dalam bentuk tunggal maupun dalam bentuk kombinasi tetap. Pedoman ini juga digunakan sebagai pedoman dalam pelaksanaan penilaian kembali obat antihipertensi yang beredar di Indonesia. Prinsip-prinsip lain yang tidak disebut dalam pedoman ini dapat dirujuk ke pedoman penilaian obat secara umum. II. PRINSIP UMUM PENILAIAN EFIKASI A. Dasar utama penilaian efikasi obat antihipertensi adalah efek obat terhadap tekanan darah sistolik (TDS) dan tekanan darah diastolik (TDD). Penurunan tekanan darah telah diterima sebagai surrogate endpoint yang sahih. B. Studi outcome mortalitas dan morbiditas yang formal biasanya tidak diperlukan untuk persetujuan pemasaran obat antihipertensi studi outcome hanya diperlukan jika ada kecurigaan akan adanya efek yang merugikan terhadap mortalitas dan/ atau morbiditas kardiovaskular. III. POPULASI STUDI A. Populasi penderita untuk studi obat antihipertensi baru harus mencakup berbagai jenis penderita hipertensi esensial, sebagai besar dengan keparahan ringan sampai sedang. Populasi studi harus mencakup kedua gender, dan penderita muda maupun lebih tua. Penderita dengan penyakit penyerta yang relevan ( misalnya diabetes melitus dan penyakit jantung koroner) harus tercakup, asalkan obat-obat yang digunakan tidak mempengaruhi tekanan darah sehingga mengganggu studi. Umumnya, semua subset populasi harus diikutsertakan dalam studi yang sama, daripada melakukan studi dalam subkelompok masing-masing. B. Pada penderita usia lanjut, khususnya yang berusia 70 tahun ke atas, dibutuhkan studi farmakokinetik khusus, kurva dosis-respons dan data keamanan C. Penderita dengan kerusakan organ target akibat hipertensi, umumnya tidak boleh diikutsertakan dalam uji klinik berpembanding plasebo kecuali untuk waktu yang sangat singkat. Mereka dapat diikutsertakan dalam uji klinik berpembanding obat aktif D. Penderita hipertensi berat, hipertensi sekunder, isolated systolic hypertension, hipertensi selama kehamilan, dan hipertensi pada anak harus diteliti secara terpisah, jika diminta indikasi khusus untuk penggunaan pada populasi tersebut. IV. PENILAIAN EFEKANTIHIPERTENSI A. Uji klinik untuk menilai efek antihipertensi 1. Endpoint
a) Endpoint primer Penurunan tekanan darah (TD) dari baseline(td awal sebelum pemberian obat) pada akhir studi atau setelah lama pengobatan yang telah ditetapkan sebelumnya, yang diukur pada akhir interval dosis (trough effect) pada posisi berbaring atau duduk, dbandingkan dengan penurunan pada kelompok plasebo. b) Endpoint sekunder - Kriteria respons, yaitu persentase penderita yang mencapai TD normal (penurunan TDS sampai < 140 mm Hg dan TDD< 90 mm Hg) dan/ atau penurunan TDS minimal 20 mm Hg dan/ atau TDD minimal 10 mm Hg; - Mula kerja (onset), yaitu waktu mulai timbulnya efek, diperoleh dengan mengukur trough effect setiap minggu atau setiap 2 minggu; - Bertahannya efikasi dan efek withdrawal, yang ditunjukkan dengan studi jangka panjang (6 bulan atau lebih) diikuti dengan fase withdrawal. 2. Pembanding a) Pembanding plasebo Diperlukan untuk menilai efikasi antihipertensi obat uji. Ada 2 cara penggunaan pembanding plasebo: - diikutsertakan sejak awal studi sebagai salah satu kelompok yang paralel dengan kelompok obat uji. Penggunaan pembanding plasebo yang dilaksanakan secara tersamar adalah esensial karena pada pembacaan TD (kecuali pembacaan dengan ABPM) mudah terjadi kesalahan sistematik (bias), dan karena pada TD perubahan spontan yang besar dapat terjadi, sedangkan efek obat aktif seringkali kecil (penurunan TDD oleh obat hanya 4-5 mm Hg lebih besar dibanding penurunan oleh plasebo); - diikutsertakan pada akhir studi, yaitu pada fase withdrawal pada fase ini penderita dibagi 2 secara random, pada separuh penderita obat uji diteruskan sedangkan pada separuh penderita yang lain diberikan plasebo. b) Pembanding obat aktif Dipilih obat standar yang sekarang berlaku. Pembanding obat aktif diperlukan untuk: - Membandingkan efikasi antihipertensi obat uji dalam studi jangka panjang (6 bulan atau lebih); pada studi ini pembanding plasebo tidak boleh digunakan; - Membandingkan efikasi antihipertensi obat uji dalam jangka pendek bersama plasebo (3 kelompok paralel: obat uji, obat standar dan plasebo). Studi ini tidak hanya membandingkan efikasi dengan obat standar, tetapi juga menunjang efikasi antihipertensinya (vs. plasebo). Obat standar yang digunakan jika mungkin dari kelas yang sama. Studi ini terutama berguna
jika efek obat uji (vs plasebo) sangat kecil (misalnya 2 mm Hg) untuk mengetahui apakah efek yang kecil ini akibat populasi studinya atau kondisi studi lainnya (obat uji dan obat standar sama-sama memberikan efek yang kecil vs. plasebo) atau memang karena obatnya (obat standar memberikan efek yang lebih besar dibanding obat uji (vs plasebo). 3. Disain uji klinik a) Uji klinik jangka pendek (4-12 minggu) Studi efikasi jangka pendek harus acak tersamar ganda, dan umumnya harus berpembanding plasebo. Studi dosis-respons dan studi yang menggunakan pembanding obat standar maupun studi berpembanding plasebo sangat dianjurkan. Dosis respon yang bermakna secara statistik (kurva dosis responnya mempunyai slope 0) merupakan bukti efikasi obat yang kuat. Karena itu studi dosis respons dapat digunakan untuk menunjukkan efikasi tanpa harus menunjukkan superioritasnya terhadap plasebo. Berbagai disain efikasi jangka pendek, misalnya - Paralel/menyilang dengan dengan satu dosis tetap vs. plasebo; - Paralel dengan dosis yang ditingkatkan sesuai respons (unforced titration) vs. plasebo; - Paralel dengan dosis yang ditingkatkan ke dosis yang telah ditetapkan (forced titration) vs. plasebo; - Paralel dengan beberapa tingkat dosis yang telah ditetapkan (factorial design) vs. plasebo; - Semua disain jangka pendek terlampir. Template disain studi jangka pendek terlampir. b) Uji klinik jangka panjang (6 bulan atau lebih) Studi efikasi jangka panjang harus dilakukan untuk menunjukkan bertahannya efikasi dan ada/tidaknya efek withdrawal. Studi ini juga diperlukan untuk penilaian keamanan jangka panjang. Studi ini harus menggunakan obat standar sebagai pembanding aktif, dan sebaiknya diikuti dengan fase withdrawal. Disain lain diawali dengan 3 kelompok paralel (obat uji, obat standar dan plasebo), dengan plasebo hanya untuk jangka pendek( misalnya 1 bulan). Studi jangka panjang tanpa pembanding yang diikuti dengan fase withdrawal yang acak tersamar dan berpembanding plasebo, juga dapat menunjukkan efikasi jangka panjang. 4. Hubungan dosis respon (D/R) Hubungan D/R untuk efek yang menguntungkan (menurunkan TD) dan tidak menguntungkan dari obat antihipertensi harus ditunjukkan dengan studi D/R.
Studi D/R menggunakan disain kelompok paralel acak dosis tetap atau dosis yang dititrasi, sedikitnya 3 dosis (selain plasebo) yang dapat menunjukkan bagian- bagian kritis dari kurva D/R, yaitu dosis efekti yang rendah, dosis pada bagian yang curam, dan dosis yang terkecil yang memberikan efek maksimal. Jika slope kurva D/R positif, maka studi D/R telah menunjukkan efikasi tanpa memerlukan plasebo. Jika semua dosis memberikan efek yang sama berarti tidak ada hubungan D/R. 5. Rasio trough/peak (T/P) Efek obat selama interval dosis dievaluasi menggunakan alat ABPM (Ambulatory blood pressure monitoring), yaitu alat untuk mengukur TD secara otomatis selama 24 jam; tetapi dapat juga dilakukan dengan mengukur TD disekitar waktu tercapainya kadar obat tertinggi dalam dara(peak level) dan pada kadar obat yang terendah (trough level), yaitu sesaat sebelum dosis berikut. Rasio T/P adalah rasio antara penurunan TD terkecil dengan penurunan TD terbesar yang ditimbulkan oleh obat setelah dikurangi dengan efek plasebo. Efek plasebo ini diperlukan untuk rasio T/P, diukur setelah tercapai keadaan dimana TD telah menjadi stabil. Rasio T/D ini di ukur pada studi awal pengembangan obat. Walaupun dianjurkan persyaratan rasio T/P minimal 50%, namun interpretasi rasio ini umumnya fleksibel. Tujuannya diperlukan kendali TD yang cukup sampai akhir interval dosis tanpa penurunan TD yang terlebih pada efek yang tertinggi. Hal ini perlu diperhatikan karena adanya keinginan untuk menggunakan interval dosis yang panjang (misalnya untuk mendapatkan claim dosis sekali sehari) pada obat yang kerjanya singkat. 6. Analisis data a. laporan uji klinik yang digunakan untuk memastikan efikasi harus mencakup analisis intention-to-treat. Bagi pasien yang tidak menyelesaikan studi, TD terakhir diambil sebagai nilai pada kunjungan-kunjungan berikutnya (LOCF = last observation carried forward). b. Pada uji klinik dengan disain menyilang, harus digunakan analisis yang sesuai untuk menghilangkan atau memperhitungkan efek carry-over. B. Studi farmakodinamik Studi farmakodinamik harus dilakukan untuk menilai efek obat terhadap berbagai organ/sistem seperti efek hemodinamik, efek pada ginjal dan efek neurohumoral. Umumnya, perlu ditunjukkan besarnya, dosis respon, dan lamanya efek tersebut. Studi ini biasanya harus berpembanding plasebo.
C. Studi farmakokinetik Studi khusus harus dilakukan pada pasien usia lanjut dan bergantung pada cara eliminasinya, pada pasien dengan berbagai derajat disfungsi ginjal dan/atau disfungsi hati. V. PENILAIAN KEAMANAN Database dari sekitar 1500 penderita (termasuk 300-600) penderita selam 6 bulan dan 100 penderita selama 1 tahun) biasanya cukup untuk menunjukkan keamanan obat-obat yang diberikan secara kronik, tetapi jumlah ini mungkin terlalu kecil untuk obat antihipertensi yang digunakan sangat lama dan sangat luas oleh populasi penderita yang asimtomatik. Disamping penilaian keamanan yang biasa, harus diperhatikan penurunan tekanan darah yang berlebihan (hipotensi), terutama sewaktu berdiri (hipotensi ortostatik), dan fenomena rebound. Bergantung pada obatnya, mungkin perlu diteliti efek pada ritme jantung atau konduksi jantung, efek coronary steal, efek pada faktor-faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular (misalnya gula darah, lipid darah), dan efek pada kerusakan organ target. VI. Pemberian bersama obat antihipertensi lain Oleh karena obat antihipertensi sering digunakan dalam kombinasi, maka penting untuk menilai efikasi dan keamanan suatu obat antihipertensi baru dalam kombinasi dengan obat antihipertensi lain. Informasi mengenai penggunaan obat antihipertensi dalam kombinasi dapat diperoleh dari: - studi faktorial yang formal; - penggunaan kombinasi dalam uji klinik jangka pendek dan jangka panjang; - studi add on, dimana obat kedua ditambahkan pada nonresponder terhadap obat pertama, atau sebaliknya. VII. Produk kombinasi tetap Tujuan terapi kombinasi adalah untuk meningkatkan efikasi dan /atau keamanan dibandingkan masing-masing obat. Masing-masing obat tersebut harus mempunyai cara kerja yang komplementer sehingga ikut memberikan efek antihipertensi, dan kombinasi menghasilkan efek antihipertensi yang aditif atau efek samping yang berkurang. A. Terapi lini kedua Biasanya kombinasinya tetap digunakan untuk menggantikan kombinasi tidak tetap TD normal dicapai dengan dosis yang sama untuk masingmasing obat dalam kombinasi, dan kombinasi tersebut dapat ditoleransi dengan baik. Umumnya kombinasi tetap tersebut tidak boleh diberikan pada awal terapi. 1. Tujuan kombinasi tetap untuk meningkatkan efikasi
Disain uji klinik berikut dapat diterima untuk pendaftaran, tetapi minimal 1 studi pivotal harus dilakukan pada populasi penderita yang TD-nya tidak dapat dinormalkan dengan monoterapi salah satu komponen. a) Terapi add-on: obat kedua ditambahkan pada nonresponder obat pertama, atau sebaliknya. Hasilnya harus menunjukkan penambahan penurunan TD diastolik dan sistolik duduk atau berbaring yang bermakna secara statistik dan relevan secara klinik (misalnya penurunan TDD duduk bertambah > 2 mm Hg), dan lebih baik lagi jika menunjukkan juga peningkatan response rate(td< 140/90 mm Hg) yang bermakna secara statistik. b) Studi kelompok paralel: membandingkan kombinasi vs. masingmasing komponen dengan dosis terapi yang sama. Hasilnya harus menunjukkan bahwa efikasi kombinasi superior dibanding efikasi masing-masing komponen (bermakna secara statistik dan relevan secara klinik, misalnya penurunan TDD duduk > 2 mm Hg. c) Disain faktorial: plasebo dan satu atau lebih dosis obat uji T dan obat lain D (biasanya diuretik) diteliti sendiri dan dalam semua kombinasinya dalam uji klinik paralel acak jangka pendek. Disain ini paling cocok untuk menemukan dosis yang tepat dari masing-masing komponen untuk kombinasi tetap. Template disain faktorial adalah sebagai berikut : Obat T Pla T Dosis 1 Dosis 2 Pla D Pla T 1 T 2 Obat D Dosis 1 D 1 T 1 D 1 T2D1 Dosis 2 D 2 T 1 D 2 T2D2 Hasilnya harus menunjukkan bahwa kombinasi mempunyai efek yang lebih besar dibandingkan masing-masing komponen. Pada disain ini tidak ada informasi mengenai nonresponder terhadap salah satu obat. 2. Tujuan kombinasi tetap untuk mengurangi efek samping. Misalnya kombinasi 2 diuretik yang salah satunya mempunyai efek hemat kalium. Hasil studi harus menunjukkan bahwa keamanan kombinasi superior dibanding keamanan masing-masing komponen sedangkan efikasinya sebanding B. Terapi lini pertama
Kombinasi tetap 2 obat antihipertensi dapat digunakan sebagai lini pertama jika masing-masing komponen menggunakan dosis subterapi, dengan tujuan untuk mengurangi efek samping yang bergantung pada dosis Kombinasi tetap dosis rendah ini dapat di-claim untuk terapi lini pertama jika : 1. Dapat ditunjukkan bahwa setiap komponen mempunyai kontribusi dalam kombinasi tetap tersebut. - Penurunan TD oleh kombinasi harus lebih besar dibanding placebo ( bermakna secara statistic dan relevan secara klinik, misalnya penurunan TDD duduk>2mm Hg ) - Penurunan TD oleh kombinasi harus lebih besar dibanding masing-masing komponen pada dosis subterapi yang sama seperti dalam kombinasi tetap ( paling sedikit bermakna secara statistic ); - response rate kombinasi harus lebih besar dibanding plasebo (bermakna secara statistik dan relevan secara klinik) 2. Dapat ditunjukkan adanya pengurangan efek samping yang bergantung pada dosis oleh kombinasi tetap dosis rendah dibanding oleh komponennya pada dosis terapi yang kecil: - penurunan TD oleh kombinasi sebanding, yaitu sedikitnya tidak inferior (misalnya penurunan TDD duduk < 2 mm Hg) dibanding oleh masing-masing komponen pada dosis terapi yang kecil; - response rate dan keamanan kombinasi cenderung lebih baik dibanding masing-masing komponen pada dosis terapi yang terkecil. Dengan demikian, penggunaan kelompok plasebo dalam studi ini berguna untuk menilai efek kombinasi tersebut.
LAMPIRAN DISAIN STUDI JANGKA PENDEK (T = Obat uji; P = Plasebo) A. Paralel/menyilang dengan satu dosis tetap vs. plasebo Kelompok A T4mg B. Paralel dengan dosis yang ditingkatkan sesuai respon ( unforced titration ) vs.plasebo T(8mg) Kelompok A T(4mg) T 2mg Kelompok B P P P () : Jika diperlukan untuk mencapai tujuan C. Paralel dengan dosis yang ditingkatkan ke dosis yang telah ditetapkan (forced titration ) vs plasebo Kelompok A T2mg T4 mg T8 mg Kelompok B P P P D. Paralel dengan beberapa tingkat dosis yang telah ditetapkan ( factorial design ) vs plasebo Kelompok A T2mg Kelompok B Kelompok C Kelompok D T4mg T8mg P Atau Kelompok A T2mg T2mg Tmg Kelompok B T2mg T4mg T4mg Kelompok C T2mg T4mg T8mg Kelompok D P P P E. Disain di atas dengan pembanding obat aktif