TESIS KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKANRISIKO PENYAKIT PARKINSON KADEK TRISNADEWI

TESIS KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKANRISIKO PENYAKIT PARKINSON KADEK TRISNADEWI PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDIILMUBIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2014

TESIS KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKANRISIKO PENYAKIT PARKINSON KADEK TRISNADEWI NIM : 1290761020 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDIILMUBIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2014 i

KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKANRISIKO PENYAKIT PARKINSON Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Study Anti-Aging Medicine, Program Pascasarjana Universitas Udayana KADEK TRISNADEWI NIM : 1290761020 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2014 ii

Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 2 JULI 2014 Pembimbing I, Pembimbing II, Prof.Dr.dr.Wimpie I. Pangkahila,Sp.And,FAAC Dr.dr.Thomas Eko Purwata, Sp.S(K) NIP:194612131971071001 NIP. 195404201982111001 Mengetahui, Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana Prof. Dr.dr. Wimpie Pangkahila,SpAnd.FAACS Prof. Dr. dr.a.a.raka Sudewi, Sp. S (K) NIP : 19461213 1971071001 NIP : 195902151985102001 iii

Tesis ini Telah Diuji pada Tanggal 1 Juli 2014 Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No: 1926 /UN14.4/HK/2014, Tanggal 26 Juni 2014 Ketua :Prof. Dr.dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And., FAACS Sekretaris : Dr.dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K) Anggota : 1. Prof.dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH., Ph.D 2. Prof. Dr.dr. J. Alex Pangkahila, M.Sc., Sp.And 3. Dr.dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes. iv

v

UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas karunia dan izin Nya tesis yang berjudul Kadar Asam Urat Serum Rendah Meningkatkan Risiko Penyakit Parkinson dapat diselesaikan dalam rangka menyelesaikan pendidikan di Program Pascasarjana pada Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana. Tulisan ini disusun untuk memenuhi persyaratan tugas akhir studi yang dijalani Penulis untuk memperoleh Gelar Magister pada Program Magister Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik, Kekhususan Anti Aging Medicine, Program Pascasarjana Universitas Udayana. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyampaikan rasa hormat, rasa kagum dan penghargaan serta terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : Bapak Rektor, Dekan Fakultas Kedokteran dan Ibu Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Magister pada Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana. Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And, FAACS selaku ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana dan pembimbing I yang telah memberikan banyak sekali masukan dan bimbingan serta semangat kepada penulis selama penyusunan tesis ini.

Dr.dr. Thomas Eko Purwata,Sp.S(K), selaku pembimbing II, yang telah banyak memberikan bimbingan, banyak sumber masukan dan doronganserta semangat kepada penulis selama penyusunan tesis ini. Prof. Dr. dr. J Alex Pangkahila, M.Sc, Sp. And., Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D., dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes., selaku penguji yang telah banyak memberikan bimbingan dan masukan kepada penulis selama penyusunan tesis ini. dr. I Ketut Sumada, Sp.S dan dr. Candra Wiratni, Sp.S selaku supervisor neurologi di RSUD Wangaya atas bantuannya selama penulis melakukan penelitian. Para dosen pengajar dan rekan-rekan yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang selalu memberikan doa dan dorongan. Keluarga tercinta, suami (dr. I Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S) keempat anak tercinta (Tasya, Via, Vara, Varista) serta orang tua atas doa, dukungan dan pengertiannya selama menempuh pendidikan. Penulis juga sangat berterima kasih kepada semua pihak yang telah ikut membantu dalam pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini, semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa, Tuhan Yang Maha Esa, senantiasa melimpahkan berkat dan rahmat-nya kepada mereka semua. Akhir kata, tiada gading yang tidak retak, untuk itu penulis berharap dengan segala kekurangan dalam tugas akhir ini dapat memberikan manfaat bagi penulis

pribadi, bagi program pendidikan Magister Program Studi Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana, serta pihak-pihak lain yang berkepentingan. Denpasar, Juni 2014 Penulis, dr. Kadek Trisnadewi viii

ABSTRAK KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKAN RISIKO PENYAKIT PARKINSON Kadar asam uratserum rendah dapatmempengaruhi dan menonaktifkanrosdanrnsdalam selyang akan berujung pada kematian sel-sel pada pars compacta substansia nigra yang bertanggungjawab untuk terjadinya penyakit parkinson (PP). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar asam urat serum rendah dapat meningkatkan risiko PP. Penelitian ini menggunakan rancangan kasus-kontrol.penderita PP dimasukkan dalam kelompok kasus dan tanpa PP dalam kelompok kontrol. Dilakukan pemeriksaan kadar asam urat serum pada darah vena penderita yang telah menjalani puasa lebih kurang selama 8 jam. Kadar asam urat serum rendah apabila kadar asam urat serum 4.68mg/dl. Didapatkan 44 orang kasus dan 44 orang kontrol yang memenuhi kriteria eligibiltas dimasukkan sebagai sampel dan dilakukan matching umur dan jenis kelamin.didapatkan penderita PP laki-laki sebanyak 31(70,5%) orang dan perempuan sebanyak 13(29,5%). Faktor yang berhubungan dengan peningkatan risiko PP adalah kadar asam urat serum rendah OR=3,40; IK95%: 1,36-8,53, p=0,008 dan kebiasaan diit rendah purin OR=3,07; IK95%: 1,29-7,33, p=0,01. Analisis multivariat, hanya faktor kebiasaan diit rendah purin yang bermakna sebagai faktor risiko indepandent PP (OR=2,86;KI95%:1,02-8,02, p=0,046). Kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko PP sehingga perlu dilakukan upaya-upaya pengaturan pola makan terutama konsumsi bahan makanan yang mengandung cukup purin untuk mempertahankan kadar asam urat serum dalam rentang normal. Kata kunci: Kadar asam urat serum, risiko, penyakit parkinson ix

ABSTRACT LOW SERUM URIC ACID LEVEL INCREASED THE RISK OF PARKINSON'S DISEASE Low Uric acid serum level can affect and deactivate ROS and RNS substantially that will yield in the cells death of substansia nigra pars compacta which is responsible for the occurrence of Parkinson's Disease (PD). The aim of this study wasaimed at testing low serum levels of uric acid increased the risk of PD. A case control was performed as the design of this study. Patients with PD enrolled in the case group and patients without PD as control group. Examination of serum uric acid level in the patient s venous blood held after fasting for approximately 8 hours.uric acid was stated low when the rate is 4.68mg/dl. In this study, 44 cases and 44 controls who met the eligibility criteria included as a sample and matched according to age and sex. There were 31 males (70.5%) and 13 females (29.5%) PD patients in this study.factors associated with an increased risk of PD was a lower level of serum uric acid (OR = 3.40; CI 95%: 1.36-8.53, p = 0.008) and a low purine diet (OR = 3.07; CI 95%: 1.29-7.33, p = 0.01). Only a low purine diet became a significant and independent PD risk factor (OR = 2.86; CI 95% :1.02-8.02, p = 0.046) in multivariate analysis. Low serum uric acid level increased the risk of PD. Efforts need to be made based on dietary adjustments, especially food contained sufficient purine to maintain serum uric acid level within normal limit so that PD can be prevented. Key word: serum uric acid level, risk, Parkinson Disease x

DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL... i LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING... iii SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT v UCAPAN TERIMA KASIH.. vi ABSTRAK. ix ABSTRACT... x DAFTAR ISI... xi DAFTAR GAMBAR... xiv DAFTAR TABEL... xv DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG... xvii DAFTAR LAMPIRAN... xviii BAB I BAB II PENDAHULUAN... 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Rumusan Masalah... 7 1.3 Tujuan Penelitian... 7 1.4. Manfaat Penelitian... 7 KAJIAN PUSTAKA... 8 2.1 Penuaan dan Anti Aging Medicine.... 8 2.2 Penyakit Parkinson... 9 xi

BAB III BAB IV BAB V 2.3 Asam Urat... 16 2.4 Pengaruh Asam Urat Terhadap PP... 20 KERANGKA BERFIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN... 24 3.1 Kerangka Berfikir... 24 3.2 Kerangka Konsep... 26 3.3 Hipotesis... 26 METODE PENELITIAN... 27 4.1. Rancangan Penelitian... 27 4.2. Lokasi dan Waktu Penelitian... 28 4.3. Populasi Penelitian... 28 4.4. Besar Sampel... 30 4.5. Tehnik Pengambilan Sampel... 31 4.6. Variabel Penelitian.. 31 4.7. Instrumen Penelitian... 34 4.8. Prosedur Penelitian... 34 4.9. Alur Penelitian. 35 4.10. Analisis Statistik... 36 HASIL PENELITIAN. 37 5.1. Karakteristik dasar subyek penelitian 37 5.2. Hubungan Kadar Asam Urat Serum Rendah dengan PP 39 5.3. Analisis Bivariat Faktor Risiko PP. 40 xii

BAB VI 5.4. Analisis Multivariat Faktor-Faktor Risiko PP 43 PEMBAHASAN 45 6.1. Subyek Penelitian 45 6.2. Hubungan Kadar Asam Urat Serum Rendah dengan Risiko PP.. 47 6.3. Hubungan Pekerjaan dengan Risiko PP 48 6.4. Hubungan Riwayat Keluarga Menderita PP dengan Risiko PP.. 49 6.5. Hubungan Paparan Pestisida dengan Risiko PP 50 6.6. Hubungan Diit Rendah Purin dengan Risiko PP.. 51 6.7. Hubungan Kebiasaan Merokok dengan Risiko PP... 52 6.8. Hubungan Kebiasaan Minium Kopi dengan Risiko PP. 53 6.9. Analisis Multivariat. 54 SIMPULAN DAN SARAN 56 7.1. Simpulan. 56 7.2. Saran 56 DAFTAR PUSTAKA...... 57 LAMPIRAN-LAMPIRAN... 63 BAB VII xiii

DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 2.1. Urat sebagai produk akhir metabolisme purine dalam tubuh manusia. 19 Gambar 2.2. Hipotesis mekanisme selular neuroprotektif oleh urat..21 Gambar 2.3. Peranan biomarker urat dalam perkembangan PP 22 Gambar 3.1. Kerangka konsep.. 26 Gambar 4.1. Rancangan penelitian kasus-kontrol. 27 Gambar 4.2. Alur penelitian.. 35 iv xiv

DAFTAR TABEL Halaman Tabel 2.1. Daftar kandungan purin dalam makanan. 17 Tabel 5.1. Karakteristik dasar subyek penelitian.. 38 Tabel 5.2. Analisis Bivariat Kadar Asam Urat Serum Rendah Dengan PP 40 Tabel 5.3. Analisis Bivariat Factor Risiko PP 40 Tabel 5.4. Analisis Multivariat Faktor-Faktor Risiko PP.. 43 xv

DAFTAR SINGKATAN ARIC :theatherosclerosis Risk in Communities DNA : deoxyribonucleic acid GABA :gamma amino bitiric acid KTP : Kartu Tanda Penduduk NO :nitrite oxide PNS : Pegawai Negeri Sipil PP : Penyakit Parkinson RCT : Randomized Control Trial RNS :reactivenitrogen species ROS :reactive oxygen species UOx :urate oxidase xvi

DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Penjelasan dan Form Persetujuan Penelitian 63 Lampiran 2. Pernyataan Kesediaan Menjadi Responden... 65 Lampiran 3. Kuesioner penelitian... 66 Lampiran 4. Data SPSS.. 70 Lampiran Surat-surat.. 94

BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Pertambahan usia menyebabkan perubahan fisik dan fungsi berbagai organ tubuh mulai mengalami penurunan, baik tingkat seluler, organ, maupun sistem karena proses penuaan (Baskoro dan Konthen, 2008). Penuaaan merupakan proses fisiologis yang akan dialami oleh seluruh mahluk hidup. Dalam memasuki usia tua terdapat berbagai gejala, tanda dan keluhan yang disebut dengan sindroma penuaan yang timbul akibat keengganan/penolakan dan/atau kekurangsiapan seseorang/individu dalam menyongsong penuaan (Immanuel, 2008). Setelah mencapai usia dewasa, secara alamiah seluruh komponen tubuh tidak dapat berkembang lagi. Sebaliknya justru terjadi penurunan karena proses penuaan. Proses penuaan menyebabkan penurunan semua sistem atau fungsi tubuh yang meliputi sistem endokrin, sistem imun, sistem metabolisme, sistem seksual dan reproduksi, sistem kardiovaskuler, sistem gastrointestinal, sistem otot, dan sistem saraf tepi dan saraf pusat (Pangkahila, 2007). Mengingat angka harapan hidup semakin meningkat, pada tahun 1993 dicetuskankonsep Anti-Aging Medicine, konsep ini menganggap dan memperlakukan penuaanadalah suatu penyakit yang dapat dicegah, dihindari, dan diobati sehingga dapatkembali ke keadaan semula. Dengan demikian manusia tidak lagi harus membiarkanbegitu saja dirinya menjadi tua dengan segala keluhan, dan bila perlu 1

mendapatkanpengobatan atau perawatan yang belum tentu berhasil (Pangkahila, 2007). Tujuan antiaging adalah mencegah penuaan dini, mencegah penyakit degeneratif dan mencapai usia tua tetap produktif dan sehat (Immanuel, 2008). Salah satu contoh penyakit degeneratif sistem saraf adalah penyakit Parkinson (PP). Penyakit Parkinson adalah suatu penyakit yang disebabkan karena penurunan kadar dopamin pada pars compacta substantia nigra. Penyakit ini ditandai dengan adanya tremor, rigiditas, bradikinesia/akinesia dan instabilitas postural.sejauh ini etiologi PP tidak diketahui (idiopatik), akan tetapi ada beberapa faktor risiko yang telah teridentifikasi. Beberapa teori mengemukakan bahwa usia lanjut, keturunan (genetik) dan lingkungan termasuk pola konsumsi bahan makanan merupakan faktor risiko yang tidak dapat diabaikan (Perdossi, 2003). Penyakit ini dijumpai pada segala bangsa, dan satu sampai lima diantara seribu penduduk menderita PP. Kebanyakan penderita mengalami penyakit ini pada usia antara 40-60 tahun, dengan perbandingan laki-laki dan perempuan adalah 5:4 (Perdossi, 2003). Prevalensi penyakit ini meningkat seiring bertambahnya usia. Prevalensinya kira-kira 1%pada umur 65 tahun dan meningkat 4-5% pada usia 85 tahun. PP disebabkan oleh matinya neuron dopamin di substansia nigra pars kompakta yang mengakibatkan habisnya dopamin di striatum (nucleus caudatus dan putamen) serta terdapatnya Lewy bodies (Widjaja, 2003). Proses kematian sel yang terjadi pada proses neurodegeneratif termasuk PP adalah merupakan interaksi dari 3 faktor utama yaitu faktor lingkungan termasuk

toksin, proses metabolisme neuronal dan proses penuaan. Ketiga faktor ini akanberpengaruh terhadap pembentukan radikal bebas, stres oksidatif dan eksitotoksisitas serta mempengaruhi kerentanan dari populasi neuron (Danielson et al., 2008). Stres oksidatif pada otak berpengaruh pada onsetpp dan mengarah pada peningkatan kerusakan oksidatif pada substansia nigra, yang tampak sebagai peroksidasi, oksidasi protein, dan oksidasi deoxyribonucleic acid(dna). Kerusakankerusakan itu kemungkinan termediasi melalui aktivitas toksik darinitrite oxide (NO) yang terlibat dalam pembentukan oksidasi spesies seperti peroxynitrite dan terakumulasi dari waktu ke waktu sehingga dapat menimbulkan terjadinya degenerasi mengalami sel nigra. Pasien PP diketahui penurunan dalam mempertahankan anti oksidan sel sehingga memungkinkan terjadinya reactive oxygen species(ros) dan reactive nitrogen species (RNS), dan pembentukan lainnya selama metabolisme sel dan stres oksidatif (Ghio et al., 2005). Asam urat adalah bahan normal dalam tubuh dan merupakan hasil akhir dari metabolisme purin.kadar normal asam urat dalam darah adalah 2-6 mg/dl untuk perempuan dan 3-7,2 mg/dl untuk laki-laki (Putra, 2006).Konsentrasi asam urat serum tinggi (hiperuricemia) jika lebih dari 7 mg/dl pada laki-laki dan lebih dari 6 mg/dl pada perempuan. Kadar asam urat serum rendah (hipouricemia) apabila kadar asam urat serum kurang dari 2,5 mg/dl pada laki-laki dan kurang dari 2 mg/dl pada perempuan (Martin et al.,2011). Penelitian yang dilakukan oleh Wisesa dan Suastika

(2009) terhadap 80 orang penduduk suku Bali mendapatkan kadar rata-rata asam urat serum adalah 5,49 ± 1,38mg/dl. Peningkatankadar asam terhadapterjadinyaartritisgout(kristal uratberkontribusi uratmenumpukdanmenimbulkanperadangan padasendi) danbatu ginjal. Selain itu,hipertensi, miokard infark, gagal jantung kongestif, stroke dan penyakitginjalsemuanyatelahberkorelasi dengankadar tinggi asam urat serum. Di dikaitkandengantingkatasam sisi lainmultiple uratberkurang. sclerosisdanoptikneuritistelah Namun,masih belum jelas apakahperubahan kadar asamuratadalah penyebabatau konsekuensidari penyakitpenyakit ini (Cipriani et al., 2010). Asam urat adalah sebuah antioksidan dan chelator besi dalam tubuh manusia. Asam urat menunjukkan scavenge hydroxylradicals dan peroxynitrate, yang berperanan sebagai mediator sentral kerusakan oksidatif pada patogenesis PP. (Andreadou et al., 2009). Asam uratdapatmempengaruhidan menonaktifkanrosdanrnsdalam sel. Asamuratjuga memilikiion logamsifatkompleksyangdapat mengurangirosdanrns.bila terjadi penurunan kadar asam urat serum dalam darah, maka ROSdanRNSyang terbentuk akan berpengaruh pula terhadap proses pembentukan radikal bebas, stres oksidatif dan eksitotoksisitas. Proses ini akan menyebabkan terjadinya kerusakan DNA, peroksidasi lipid dan kerusakan protein yang akan berujung pada kematian sel-sel khususnya pada pars compacta substansia nigra yang bertanggungjawab untuk terjadinya PP(Danielson et al., 2008).

Pola makan dan komposisi bahan makanan mempengaruhi kadar asam urat dalam darah. Komposisi dan pola konsumsi umum makanan pada masyarakat Indonesia berbeda dengan pola makan dan komposisi makanan masyarakat asing. Di Indonesia sebagian besar penduduknya mengkonsumsi bahan makanan yang mengandung kandungan purin rendah seperti nasi, ubi, singkong, roti, susu, dan telor sedangkan bahan makanan yang mengandung purin tinggi (100-1000mg/100gr makanan) seperti otak, hati, jantung, jeroan daging bebek dan purin sedang (9100mg/100gr makanan) seperti daging sapi dan ikan, ayam, udang, tahu, tempe serta asparagus dikonsumsi dalam jumlah terbatas dan jarang. Berbeda dengan negara lain yang pola dan komposisi bahan makanannya lebih banyak mengandung purin sedang dan tinggi (Instalasi Gizi RSCM, 2011). Church and Ward melaporkan bahwa asam urat secara signifikan lebih rendah pada 54% substansia nigra penderita PP dibanding kontrol yang telah dilakukan matching terhadap usia (Gong et al., 2012). Studi pertama yang dilakukan untuk mengetahui kadar asam urat plasma pada penderita PP dibandingkan kontrol menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Penelitian ini hanya melibatkan kontrol dalam jumlah kecil dan tidak mempertimbangkan faktor perancu seperti obat yang dikonsumsi, indeks basal metabolisme, jenis kelamin dan nutrisi (Gong et al., 2012). Hasil dari the Rotterdam study menyimpulkan bahwa kadar asam urat serum yang tinggi berkorelasi secara signifikan dengan penurunan risiko PP (HR: 0,71%; 95%CI 0,51-0,98) (de Lau et al., 2005).

Pada penelitian prospektif terbesar terakhir, Weisskoft et al. (2007)disimpulkan pula bahwa kadar asam urat plasma rendah pada individu dengan PP mendahului onset keluhan neurologis dan bukan merupakan konsekuensi dari perubahan diet, perilaku atau jenis obat di awal perjalanan penyakitnya. Hubungan antara kadaruratdarah danrisikoppdireplikasi dalamkohort prospektifkeempat dari studi yang dilakukan oleh the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC).Pada penelitian ini disimpulkan plasmauratditemukanberbanding terbalikdikaitkan dengankejadian penyakit PP. Odds ratio(or) untuk terjadinyappantarakuartiltertinggi danterendahdaribaseline plasmauratadalah0,4(95% CI: 02-0,8) untuk seluruhpopulasi setelah dilakukan adjusted terhadap usia, jenis kelamin dan ras (O Reilly et al., 2010). Penelitian yang dilakukan oleh Jessus et al.(2013) di Spanyol Selatan terhadap 161 pasien PP dan 178 kontrol bertujuan untuk membandingkan konsentrasi asam urat dalam plasma subyek penelitian. Dari penelitian ini diperoleh hasil penderita PP memiliki kadar asam urat serum lebih rendah secara signifikan dibandingkan kontrol (4.68 ± 1.66 mg/dl vs 5.37 ±1.60 mg/dl). Sampai saat ini, di Indonesia belum ditemukan penelitian untuk mengetahui kadar rata-rata asam urat serum pada penderita PP dan apakah keadaan di Indonesia umumnya dan di Bali khususnya serupa dengan hasil penelitian yang dilakukan di negara-negara lainnya,mengingat pola konsumsi dan jenis kandungan dalam makanan yang berbeda dengan negara lain tempat penelitian sebelumnya dilakukan. Hal inilah yang mendasari penulis untuk melakukan penelitian dengan judul di atas.

1.2. Rumusan Masalah Dari uraian diatas dapat dibuat rumusan masalah sebagai berikut: Apakah kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko PP? 1.3. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui asam urat serum rendah dapat meningkatkan risiko PP. 1.4. Manfaat Penelitian 1.4.1. Manfaat Akademik Untuk ilmu pengetahuan dan penelitian pada umumnya, dapat digunakan sebagai data dasar untuk penelitian lebih lanjut terkait peranan asam urat serum dengan PP termasuk dapat digunakan pula untuk menilai progresivitas dari PP. Dalam bidang Anti Aging Medicine, kalau penelitian terbukti, maka dapat digunakan sebagai upaya pencegahan terjadinya penyakit Parkinson. 1.4.2. Manfaat Praktis Apabila terbukti kadar asam urat serum rendah sebagai faktor risiko PP, maka dapat dilakukan upaya-upaya untuk mempertahankan kadar asam urat serum selalu dalam rentang nilai normal sehingga penyakit-penyakit degeneratif terkait kadar asam urat serum rendah dapat dicegah. Subyek penelitian juga mendapat manfaat yaitu

dapat diketahui kadar asam urat serumnya sehingga dapat dilakukan upaya-upaya untuk mempertahankan kadar asam urat serum pada rentang nilai normal. BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1. Penuaan dan Anti Aging Medicine Setelah mencapai usia dewasa, secara alami seluruh komponen tubuh tidak dapat berkembang lagi. Sebaliknya terjadi penurunan akibat proses penuaan. Pada umumnya menjadi tua dianggap hal yang lumrah sehingga semua masalah yang muncul dianggap memang seharusnya dialami. Padahal terdapat banyak faktor yang berpengaruh terhadap proses penuaan. Faktor-faktor ini dapat dibagi menjadi faktor internal dan faktor eksternal.beberapa faktor internal adalah radikal bebas, hormon yang berkurang, dan genetik.faktor eksternal yang utama adalah pola hidup yang tidak sehat, polusi lingkungan dan stres.faktor-faktor ini dapat dicegah, diperlambat bahkan mungkin dihambat sehingga kualitas hidup dapat dipertahankan. Lebih jauh lagi usia harapan hidup dapat lebih panjang dengan kualitas hidup yang baik (Pangkahila, 2007). Usia harapan hidup yang lebih panjang disertai kualitas hidup yang optimal inilah konsep baru dari ilmu kedokteran anti penuaan atau Anti Aging Medicine (AAM). AAM ini didefinisikan sebagai bagian ilmu kedokteran yang didasarkan

pada penggunaan ilmu pengetahuan dan teknologi kedokteran terkini untuk melakukan deteksi dini, pencegahan, pengobatan, dan perbaikan ke keadaan semula berbagai disfungsi, kelainan, dan penyakit yang berkaitan dengan penuaanyang bertujuaan untuk memperpanjang hidup dalam keadaan sehat. Dengan definisi AAM tersebut, tampak bahwa terdapat paradigma yang baru. Yakni di antaranya manusia bukanlah orang terhukum yang terperangkap dalam takdir genetik dan penuaan dapat dianggap sama dengan penyakit yang dapat dicegah, diobati bahkan dikembalikan ke keadaan semula (Pangkahila, 2007). Dengan mengingat faktor-faktor yang berpengaruh dalam proses penuaan, dapatlah ditentukan faktor mana yang perlu dihindari atau diatasi sehingga proses penuaan dapat dicegah atau dihambat. Bermodalkan kesadaran tentang pentingnya menjaga kesehatan dan menghindari berbagai faktor penyebab proses penuaan dilengkapi dengan pengobatan, masyarakat memiliki kesempatan untuk hidup lebih sehat dan berusia lebih panjang dengan kualitas hidup yang baik (Pangkahila, 2007). 2.2. Penyakit Parkinson Penyakit Parkinson (PP) ditemukan pertama kali oleh James Parkinson pada tahun 1817.Penyakit ini bersifat kronis dan progresif serta berkaitan dengan proses penuaan. Gejala utamanya berupa gejala motorik karena kelainan di otak. Penyakit ini adalah salah satu penyakit neurodegeneratif yang paling banyak dialami pada usia lanjut dan jarang di bawah umur 30 tahun. Biasanya mulai timbul pada usia 40-70

tahun dan mencapai puncak pada dekade keenam. Ras dan etnik tidak mempengaruhi penyakit ini.pp terjadi lebih banyak pada laki-laki dibanding perempuan dengan perbandingan 3:2.Di Amerika utarapp meliputi 1 juta penderita atau 1% dari populasi berusia lebih dari 60 tahun. Prevalensi PP 160 per 100.000 populasi dan angka kejadiannya berkisar 20 per 100.000 populasi. Keduanya meningkat seiring bertambahnya usia. Pada usia 70 tahun, prevalensi mencapai 120 dan angka insiden 55 kasus per 100.000 populasi pertahun. Kematian biasanya tidak disebabkan oleh PP sendiri tetapi oleh karena terjadinya infeksi sekunder (Perdossi, 2003). Terdapat beberapa faktor yang diketahui dapat meningkatkan risiko menderita PP. Risiko semakin meningkat seiring meningkatnya usia. Dari jenis kelamin, lakilaki lebih mudah terkena PP dibanding wanita (Elbaz et al., 2002; Eedenet al., 2003). Faktor genetik juga merupakan faktor risiko PP. Beberapa tahun terakhir, sejumlah mutasi genetik yang spesifik penyebab PP telah ditemukan termasuk dalam populasi tertentu dan terdapat dalam suatu kasus minoritas PP. Seseorang yang menderita PP kemungkinan mempunyai keluarga yang menderita PP. Namun hal ini tidak berarti bahwa penyakit tersebut telah diturunkan secara genetik (Perdossi, 2003). Faktor lain yang juga menjadi salah satu faktor risiko terpenting adalah faktor lingkungan. Faktor ini meliputi antara lain penggunaan pestisida, tinggal di daerah rural, konsumsi air sumur, paparan herbisida.kebanyakan kasus penyakit PP idiopatik diduga disebabkan oleh kombinasi faktor genetik dan lingkungan.kebanyakan orang dengan PP tidak mempunyai penyebab spesifik.namun beberapa diantaranya dapat

disebabkan karena keturunan, toksin/racun, trauma kepala dan bisa juga diinduksi oleh obat-obatan (Nutt&Wooten., 2005).Pada studi yang membedakan antara jenis pestisida, herbisida dan insektisida tampaknya secara dominan berhubungan dengan peningkatan risiko PP (Brown et al., 2006). Secara umum dapat dikatakan bahwa PP terjadi karena penurunan kadar dopamin akibat kematian sel neuron di pars kompakta substansia nigra sebesar 4050% yang disertai adanya inklusi sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies). Lesi primer pada PP adalah degenerasi sel saraf yang mengandung neuromelanin dalam batang otak., khususnya di substansia nigra pars kompakta, yang menjadi terlihat pucat dengan mata telanjang. Dalam kondisi normal (fisiologik), pelepasan dopamin dari ujung saraf nigrostriatum akan merangsang reseptor D1(eksitatorik) dan reseptor D2(inhibitorik) yang berada di dendrit output neuron striatum. Output striatum disalurkan ke globus palidus segmen interna atau substansia nigra pars retikularis lewat 2 jalur yaitu jalur direk D1 dan jalur indirek berkaitan dengan reseptor D2. Bila masukan direk dan indirek seimbang, maka tidak akan ada kelainan gerak (Clarke&Moore, 2007). Pada penderita PP, terjadi degenerasi kerusakan substansia nigra pars kompakta dan saraf dopaminergik nigrostriatum sehingga tidak ada rangsangan terhadap reseptor D1 maupun D2. Gejala PP belum muncul sampai lebih dari 50% sel saraf dopaminergik rusak dan dopamin berkurang 80%.Reseptor D1 yang eksitatorik tidak terangsang sehingga jalur direk dengan neurotransmiter gamma amino butiric acid (GABA) yang bersifat inhibitorik tidak teraktivasi.

Reseptor D2 yang inhibitorik tidak terangsang, sehingga jalur indirek dari putamen ke globus palidus segmen eksterna yang GABAnergik tidak ada yang menghambat sehingga fungsi inhibitorik terhadap globus palidus segmen eksterna berlebihan.fungsi inhibisi dari saraf GABAnergik dari globus palidus segmen eksterna ke nukleus subtalamikus meningkat akibat inhibisi. Terjadi peningkatan output nukleus subtalamikus ke globus palidus segmen interna/substansia nigra pars retikularis melalui saraf glutainergik yang eksitatorik, akibatnya terjadi peningkatan kegiatan neuron globus palidus/substansia nigra. Keadaan ini diperhebat oleh lemahnya fungsi inhibitorik dari jalur langsung, sehingga output ganglia basalis menjadi berlebihan kearah thalamus. Saraf eferen dari globus palidus segmen interna ke talamus adalah GABAnergik sehingga kegiatan talamus akan tertekan dan selanjutnya rangsangan dari talamus ke korteks lewat saraf glutaminergik akan menurun dan output korteks motorik ke neuron motorik medula spinalis melemah, maka akan terjadi hipokinesia (Clarke&Moore, 2007). Terdapat 2 hipotesis yang juga disebut sebagai mekanisme degenerasi neuronal pada PP yaitu: 1) hipotesis radikal bebas dan 2) hipotesis neurotoksin. Pada hipotesis radikal bebas, diduga bahwa oksidasi enzimatik dari dopamin dapat merusak neuron nigrostriatal, karena proses ini menghasilkan hidrogen peroksid dan radikal oksi lainnya. Walaupun ada mekanisme pelindung untuk mencegah kerusakan akibat stres oksidatif, namun pada usia lanjut mungkin mekanisme ini gagal. Pada hipotesis neurotoksin, diduga satu macam atau lebih zat neurotoksin berperan pada proses neurodegenerasi pada PP. Pandangan saat ini menekankan pentingnya ganglia

basal dalam menyusun rencana neurofisiologi yang dibutuhkan dalam melakukan gerakan, dan bagian yang diperankan oleh serebelum ialah mengevaluasi informasi yang didapat sebagai umpan balik mengenai pelaksanaan gerakan. Ganglia basal tugas primernya adalah mengumpulkan program untuk gerakan, sedangkan serebelum memonitor dan melakukan pembetulan kesalahan yang terjadi sewaktu program gerakan diimplementasikan.salah satu gambaran dari gangguan ekstrapiramidal adalah gerakan involunter.dasar patologinya mencakup lesi di ganglia basalis(kaudatus, putamen, palidum, nukleus subtalamus) dan batang otak (substansia nigra, nukleus rubra, lokus sereleus) (Clarke&Moore, 2007). Karakteristik penting (ciri kardinal) dari PP diketahui sebagai TRAP yaitu terdiri dari tremor saat istirahat, rigiditas roda gigi (cogwheel rigidity), akinesia / bradikinesia, dan kegagalan refleks postural.diagnosis PP didasarkan pada riwayat klinik dan pemeriksaan fisik (Nutt & Wooten, 2005). Pendekatan diagnosis PP menurut kriteria Hughes adalah sebagai berikut : (1) possible secara klinik, adanya satu dari ciri klinik utama yaitu tremor istirahat, rigiditas, bradikinesia dan kegagalan refleks postural; (2) probable secara klinik, kombinasi dari dua ciri klinik utama (termasuk kegagalan refleks postural), sebagai alternatif satu dari tiga ciri klinik pertama yang terjadi secara asimetris; (3) definite secara klinik, kombinasi tiga dari empat klinik utama, sebagai alternatif dua ciri klinik dengan satu ciri klinik yang terjadi secara asimatris (Agoes et al., 2000). Perjalanan PP ditemukan dengan pentahapan menurut Hoehn dan Yahr (Hoen & Yahr Staging of Parkinson's disease): (1) stadium satu, terdapat gejala dan tanda