ABSOLUTE NEUTROPHIL COUNT SEBAGAI PREDIKTOR SEPSIS NEONATORUM ONSET DINI ABSOLUTE NEUTROPHIL COUNT AS A PREDICTOR OF EARLY ONSET NEONATAL SEPSIS

Transkripsi

1 ABSOLUTE NEUTROPHIL COUNT SEBAGAI PREDIKTOR SEPSIS NEONATORUM ONSET DINI ABSOLUTE NEUTROPHIL COUNT AS A PREDICTOR OF EARLY ONSET NEONATAL SEPSIS Hijrah Harmansyah, Ema Alasiry, Dasril Daud Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar Alamat Korespondensi : Hijrah Harmansyah Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar, HP : ( hijrahharmansyah@gmail.com)

2 Abstrak Angka kematian bayi baru lahir merupakan indikator kemajuan kesehatan suatu negara. Penelitian ini bertujuan mengidentifikasi pengaruh peningkatan serta penurunan ANC pada bayi baru lahir dari ibu dengan faktor risiko infeksi terhadap kemungkinan terjadinya SNOD. Desain penelitian kohort prospektif periode Desember 2013 Juli Subjek penelitian adalah bayi baru lahir dari ibu dengan faktor risiko infeksi yang lahir di RS.Wahidin Sudirohudoso dan jejaringnya. Jumlah sampel dibagi menjadi 3 kelompok (ANC <1800/mm 3, ANC /mm 3 dan ANC > 5400/mm 3 ). Masing-masing kelompok dipantau hingga terjadi outcome SNOD maupun tidak SNOD di usia 72 jam. Dari hasil penelitian didapatkan diperoleh 120 sampel. Tidak terdapat hubungan bermakna antara berat badan lahir dan usia gestasi terhadap outcome dengan nilai p=0,554 dan p=0,184. Didapatkan hubungan sangat bermakna antara kelompok ANC >5400/mm 3 dan ANC /mm 3 terhadap outcome (p = 0,000; OR 8,143; IK 95% 2,440-27,173). Analisis ROC pada kelompok ANC tinggi, didapatkan titik potong > /mm 3 dengan sensitivitas 89,47%; spesifisitas 80,95%; NPP 80,95%; NPN 89,47%; p=0,000; OR 36,125; IK95% 5, ,224. Kata kunci: SNOD, ANC, faktor prediktor Abstract Neonatal mortality rate is an indicator of health progress in a country. The research aimed to identify the effect of the increase and decrease of the ANC in Newborn of maternal risk factors for infection to the possibility of EOS. The design was prospective cohort study during December 2013 to July The subjects were Newborn of maternal risk factors for infection who born in Dr. Wahidin Sudirohusodo Hospital and network. The number of samples were divided into 3 groups ( ANC <1800/mm 3,ANC /mm 3 and ANC> 5400/mm 3 ). Each group monitored until an outcome EOS or not EOS at the age of 72 hour. The incidence of early onset neonatal sepsis in group of ANC > 5400/mm 3 is higher than the other group of ANC /mm 3. There was a significant difference between the two groups with p value of (p <0.01), OR 8.143, CI 95% ( ). This study obtained 120 samples. There was no significant association between birth weight and gestational age on the outcome with p=0,554 and p=0,184. Obtained a highly significant relationship between the ANC >5400/mm 3 and ANC /mm 3 to the outcome (p=0,000; OR 8,143; 95%CI 2,440-27,173). ROC analysis at high ANC group, obtained cut of point /mm 3 with a sensitivity of 89,47%; specificity of 80,95%; PPV 80,95%; NPV 89,47%; p=0,000; OR 36,125; 95%CI 5, ,224. Keywords: EOS, ANC, predictor factor

3 PENDAHULUAN Kematian bayi baru lahir (BBL) merupakan indikator kemajuan kesehatan suatu negara (Aminullah., 2008). Menurut data Survey Demografi Kesehatan Indonesia (2007), tercatat sebanyak 34 kematian per 1000 kelahiran; tahun 2011 ini tercatat 27,95 kematian per 1000 kelahiran hidup. Di Sulawesi Selatan AKB dilaporkan 495 atau 3,31 kematian per 1000 kelahiran hidup (DINKES SULSEL., 2009). Angka kematian BBL masih jauh dari target yang ditetapkan oleh RPJMN yaitu 26 per kelahiran hidup. Target Pembangunan Milenium atau Millenium Development Goals (MDG s) yaitu 23 per kelahiran hidup (DEPKES RI., 2010). Meskipun infeksi dapat disebabkan oleh virus, jamur dan parasit namun infeksi bakteri berperan penting dalam sepsis neonatorum. Waktu paparan dapat terjadi selama dalam kandungan ( in utero), proses persalinan dan setelah lahir. Jika waktu paparan terjadi selama dalam kandungan atau proses persalinan dikelompokkan dalam sepsis neonatorum onset dini ( early onset) dan jika waktu paparan terjadi setelah lahir dikelompokkan sebagai sepsis neonatorum onset lambat ( late onset). Bila paparan ini berlanjut dan mikroorganisme penyebab memasuki aliran darah maka akan timbul respon tubuh mengeluarkan mikroorganisme tersebut. Berbagai respon sistemik tubuh akan memperlihatkan berbagai manifestasi klinis pada pasien, dan pada stadium lanjut menimbulkan perubahan fungsi organ tubuh. Hal ini tergantung pada virulensi kuman, perjalanan penyakit dan respon tubuh (Strunk, 2006; Aminullah, 2008). Sebagai respon terhadap infeksi bakteri, maka tubuh akan melepas neutrofil dari cadangannya di sumsum tulang ke sirkulasi yang selanjutnya akan bermigrasi ke tempat / sumber infeksi. Hal ini menyebabkan peningkatan jumlah netrofil di sirkulasi untuk menjamin ketersediaan netrofil untuk melakukan fagositosis terhadap bakteri. Namun, penelitian yang dilakukan pada binatang menunjukkan bahwa cadangan sumsum tulang neonatus sangat rendah. Hal ini menyebabkan terjadinya deplesi netrofil pada sepsis neonatorum, bahkan netrofil immatur dapat dijumpai di darah perifer. Monroe et al (2008), telah melaporkan neutropenia dan deplesi granulosit sumsum tulang pada neonatus yang terinfeksi

4 Streptococcus group B, baik pada manusia maupun hewan. Namun, penelitian yang dilakukan oleh Bhandari et al (2007), justru menunjukkan bahwa absolute neutrophil count (ANC) lebih tinggi pada bayi baru lahir yang mengalami sepsis dibandingkan yang tidak mengalami sepsis. Sehingga penelitian tentang sejauh mana peranan absolute neutrophil count (ANC) sebagai prediktor sepsis neonatorum penting dilakukan. Saat ini pemeriksaan kultur darah merupakan gold standar untuk diagnosis sepsis neonatorum. Namun, umumnya hasil biakan akan diketahui setelah 3 sampai 5 hari dan keakuratannya masih dipertanyakan karena hasil yang positif maupun negatif dapat ditemukan pada infeksi bakteri umum maupun akibat kontaminasi. Di satu sisi, keterlambatan dalam diagnosis pasien berpotensi mengancam kelangsungan hidup bayi. Telah dilaporkan bahwa C reaktive protein (CRP) meningkat pada 50-90% pasien sepsis neonatorum tapi protein ini juga dapat meningkat pada berbagai kerusakan tubuh non infeksi dengan nilai spesifitas 84% dan sensitifitas 23%, pemeriksaan ini pun memerlukan teknologi kedokteran yang canggih dan biaya mahal (Bellig et al., 2008). Selain itu adapula pemeriksaan IT ratio yang dilaporkan meningkat > 90% pada bayi dengan sepsis, tetapi keadaan ini dapat pula ditemukan pada penyakit saluran napas non infeksius (Anwer et al., 2009). Untuk itu, perlu penelitian petanda inflamasi lain yang lebih cepat, mudah, sederhana dan murah, diantaranya adalah hitung netrofil atau absolute neutrophil count (ANC) dalam kaitannya dengan kejadian sepsis neonatorum onset dini (SNOD). Mengingat keterbatasan sarana pemeriksaan penunjang di sebagian besar daerah di negara kita, maka masih sangat perlu pemeriksaan / parameter laboratorium sederhana yang dapat memprediksi kejadian sepsis sehingga membantu dalam diagnosis dan penatalaksanaan sepsis neonatorum. Sepanjang pengetahuan penulis, penelitian tentang absolute neutrophil count (ANC) sebagai prediktor terjadinya sepsis neonatorum onset dini (SNOD) belum pernah dilakukan di Sulawesi Selatan. Tujuan penelitian ini untuk mengidentifikasi pengaruh peningkatan serta penurunan ANC pada bayi baru lahir terhadap kemungkinan terjadinya Sepsis Neonatorum Onset Dini (SNOD).

5 BAHAN DAN METODE Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan pendekatan cohort prospektif untuk mengidentifikasi pengaruh peningkatan serta penurunan ANC pada bayi baru lahir terhadap kemungkinan terjadinya Sepsis Neonatorum Onset Dini (SNOD). Penelitian ini dilakukan di IRD RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar dan jejaringnya, dilaksanakan mulai bulan Desember 2013 Juli 2014 dengan mengukur nilai ANC serum awal yang dikelompokkan menjadi ANC tinggi, rendah dan normal pada BBL dari ibu dengan faktor risiko infeksi untuk melihat kejadian SNOD atau tidak SNOD sampai usia 72 jam. Cara pengambilan sampel adalah consecutive sampling yaitu subyek penelitian diperoleh berdasarkan urutan masuknya di rumah sakit. Subyek penelitian adalah semua BBL dari ibu dengan faktor risiko infeksi, memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Jumlah ANC dihitung dan dikelompokkan menjadi kelompok ANC 5400/mm 3, /mm 3 dan <1800/mm 3 dan setelah itu dilakukan pengamatan sampai terjadi sepsis neonatorum onset dini. Data diperoleh dengan mencatat usia gestasi, jenis kelamin, faktor risiko ibu, dan menghitung jumlah ANC setiap bayi. Selanjutnya dilakukan analisis data berdasarkan faktor risiko tersebut dengan metode statistik yang sesuai meliputi analisis bivariat yang terdiri dari uji student t atau mann whitnney dan uji X 2 (Chi square) atau Fisher Exact test. HASIL PENELITIAN Penelitian telah dilaksanakan pada bulan Desember 2013 sampai Juli Telah diteliti 120 sampel yang memenuhi kriteria penelitian terdiri dari 69 (57,5%) laki-laki dan 51 (42,5%) perempuan. Terdapat 62 subjek (51,7%) dengan ibu demam dan 58 subjek (48,3%) ibu tidak demam. Ibu lekositosis yaitu 88 subjek (73,3%), sedangkan yang tidak lekositosis 32 subjek (26,7%). Ibu KPD sebanyak 61 subjek (50,8%) dan tidak KPD 59 subjek (49,2%). Terdapat 54 subjek (45,0%) subjek dengan warna ketuban keruh / hijau, sedangkan 66 subjek (55,0%) tidak disertai warna ketuban keruh / hijau. Karakteristik sampel yang ikut dalam penelitian ini dapat dilihat pada tabel 1.

6 Nilai rerata ANC tinggi terhadap outcome pada tabel 2 memperlihatkan hubungan sangat bermakna dengan nilai p=0,000 (p<0,01). Hubungan kelompok ANC tinggi dan normal terhadap outcome dalam tabel 3 memperlihatkan frekuensi kejadian SNOD pada kelompok ANC 5400/mm 3 lebih tinggi dibandingkan kelompok ANC /mm 3 dengan nilai masing-masing 47,9% dan 10%. Analisis statistik memperlihatkan perbedaan bermakna dengan nilai p=0,000 (p<0,01); OR 8,143; IK 95% (2,440 7,173) yang menunjukkan bahwa kelompok ANC 5400/mm 3 mempunyai peluang 8,1 kali mengalami SNOD dibandingkan dengan kelompok ANC /mm 3. Penentuan titik potong pada kelompok ANC 5400/mm 3 menunjukkan nilai memiliki Area Under Curve (AUC) terbesar dengan nilai 0,852; dengan nilai sensitivitas 89,47%, spesifitas 80,96%, nilai prediksi positif 80,95%, nilai prediksi negatif 89,47%, dan nilai p=0,000 (p<0,01). Hasil analisis statistik ini tergambar dalam tabel 4. Evaluasi hasil analisis titik potong ANC >10710/mm 3 terhadap outcome diperlihatkan pada tabel 5. Frekuensi kejadian SNOD pada kelompok ANC >10710/mm 3 sebesar 89,5% dan frekuensi kejadian tidak SNOD pada kelompok ANC <10710/mm 3 sebesar 71%. Analisis statistik menunjukkan perbedaan yang sangat bermakna antara titik potong nilai ANC >10710 /mm 3 dan kejadian SNOD dengan nilai p=0,000 (p<0,01). PEMBAHASAN Penelitian ini memperlihatkan perbedaan bermakna antara kelompok ANC 5400/mm 3 dibandingkan kelompok ANC /mm 3 dengan peluang 8,1 kali mengalami SNOD. Telah diteliti 120 sampel yang terdiri dari 69 subyek lakilaki dan 51 subyek perempuan. karakteristik sampel berupa jenis kelamin dan faktor risiko infeksi dari ibu menunjukkan nilai statistik yang tidak bermakna dengan nilai p>0,05. Hasil analisis statistik dalam karakteristik sampel ini, menunjukkan sampel yang homogen antara kelompok SNOD dan tidak SNOD. Terjadinya neutrofilia pada infeksi bakteri disebabkan oleh adanya aktivasi makrofag yang akan menghasilkan GM-CSF sehingga terjadi stimulasi

7 granulopoiesis dan peningkatan jumlah netrofil ke sirkulasi untuk melakukan fagositosis. Pada penelitian ini, kelompok ANC >5400/mm 3 didapatkan kejadian SNOD 8,1 kali lebih besar dibandingkan kelompok ANC /mm 3 dengan nilai p=0,000 ( p<0,01). Secara statistik, ini berarti ANC >5400/mm 3 sebagai faktor determinan untuk kejadian SNOD. Hasil yang didapatkan pada penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Bhandari et al (2007), yang menunjukkan nilai ANC lebih tinggi pada bayi baru lahir yang mengalami SNOD dibandingkan tidak SNOD. Nilai ANC tinggi pada kelompok SNOD memiliki nilai median 14433/mm 3 dan rentangan /mm 3. Sedangkan pada kelompok tidak SNOD memiliki nilai median 7380/mm 3, dan rentangan /mm 3. Hasil uji statistik antara kedua kelompok menunjukkan perbedaan bermakna, dengan nilai p=0,000. Hal ini sesuai dengan penelitian oleh Bhandari et al (2007), yang memperoleh hasil median nilai ANC serum bayi SNOD secara signifikan lebih tinggi dibandingkan tidak SNOD, dengan nilai p<0,05. Hasil di atas juga sesuai dengan penelitian Schlapbach et al (2010), Frakking et al (2006), Dzwonek et al (2008), serta Mohamed et al (2011), yang mendapatkan nilai ANC tinggi berhubungan dengan kejadian SNOD dengan hasil yang berbeda bermakna secara statistik. Hasil analisis di atas menunjukkan terdapat kejadian tidak SNOD pada kelompok ANC tinggi, sehingga pengambilan keputusan untuk menentukan SNOD berdasarkan nilai ANC >5400/mm 3 masih heterogen. Untuk itu perlu dilakukan penilaian ulang ANC dengan nilai yang homogen terhadap kejadian SNOD. Selanjutnya dilakukan analisis ROC untuk mencari titik potong yang dapat memprediksi kejadian SNOD, didapatkan hasil titik potong nilai ANC antara titik hingga Hasil perhitungan ketepatan nilai ANC pada setiap titik potong menunjukkan memiliki Area Under Curve (AUC) terbesar 0,852; nilai sensitivitas 89,4%, nilai spesifisitas 80,96%, nilai prediksi positif 80,95%, nilai prediksi negatif 89,47%, dan nilai p=0,000. Untuk itu dipilih nilai ANC sebagai titik potong karena nilai terendah dari AUC tertinggi dan

8 setelah dilakukan analisis statistik diperoleh nilai OR yang tinggi pada kelompok ANC > Hasil ini menunjukkan nilai ANC >10710/mm 3 dapat digunakan sebagai faktor determinan SNOD dengan risiko tiga puluh enam kali lebih besar dibandingkan yang memiliki nilai ANC < 10710/mm 3. Hasil ini mendukung teori-teori sebelumnya yang menyatakan bahwa BBL dari ibu dengan faktor risiko infeksi dan memiliki nilai ANC tinggi berisiko mengalami sepsis neonatorum (Schlapbach et al., 2010). Pada bayi baru lahir imunitas nonspesifik yang memegang peranan penting dalam eliminasi kuman patogen, sehingga jika BBL yang memiliki nilai ANC tinggi dapat memprediksi proses infeksi berat yang sedang terjadi. Prediksi ini akan bertambah besar pada BBL dari ibu dengan risiko infeksi. KESIMPULAN DAN SARAN Berdasarkan hasil penelitian disimpulkan bahwa Kejadian SNOD lebih banyak dijumpai pada bayi dengan ANC tinggi dibandingkan dengan ANC normal maupun ANC rendah. Kejadian SNOD pada BBL dari ibu faktor risiko infeksi dengan nilai ANC >10710/mm 3 dapat digunakan sebagai faktor determinan SNOD tiga puluh enam kali lebih besar dibandingkan yang memiliki nilai ANC <10710/mm 3. Dari hasil penelitian ini, maka disarankan untuk dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai perbandingan nilai ANC yang diukur secara serial untuk mendeteksi perubahan nilai ANC serum BBL dan saat bayi mengalami sepsis guna menjelaskan patomekanisme sistem imun BBL..

9 DAFTAR PUSTAKA Anwer., Khurshid., Mustafa., & Sulthan. (2009). Rapid Identification of neonatal sepsis. Diakses 5 Oktober Available from: Aminullah A. (2008). Sepsis pada Bayi Baru Lahir. Jakarta: IDAI. Bellig L. & Ohning BL. (2008). Neonatal Sepsis. Diakses 17 November Available from: Bhandari V., Wang C., Rinder C., & Rinder H. (2007). Hematologic Profile of Sepsis in Neonates: Neutrophil CD64 as a Diagnostic Marker. Diakses 10 November Available from: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (2010). Survei Demografi dan Kesehatan Indonesia. Diakses 12 Desember Available from: Dinas Kesehatan Provinsi Sulawesi Selatan. (2009). Profil Kesehatan Provinsi Sulawesi Selatan Tahun Diakses 14 Agustus Available from: Dzwonek AB., Neth OW., Thiebaut R., Gulczynska E., Chilton M., & Hellwig T. (2008). The Role of Mannose-Binding Lectin in Susceptibility to Infection in Preterm Neonates. Philadelphia. International Pediatric Research Foundation. Frakking FNJ., Brouwer N., Eijkelenburg NKA., Merkus MP., Kuijpers TW., Offringa M., et al. (2006). Low Mannose-binding Lectin (MBL) Levels in Neonates with Pneumonia and Sepsis. Diakses 8 Juni Available from: /j x/full.pdf Mohamed WAW. & Saeed MA. (2011). Mannose-Binding Lectin Serum Levels in Neonatal Sepsis and Septic Shock. Diakses 17 Oktober Available from: Monroe BL., et al. (2008). The neonatal blood count in health and disease. Philadelpia: J Pediatr. Schlapbach LJ., Mattmann M., Thiel S., Boillat C., Otth M., Nelle M., et al. (2010). Differential Role of the Lectin Pathway of Complement Activation in Susceptibility to Neonatal Sepsis. Moscow. AAP Strunk T. & Burgner D. (2006). Genetic Susceptibility to Neonatal Infection. Current Opinion in Infection Disease. Diakses 22 Februari Available from: ceptibilityto neonatalinection.7.aspx

10 Tabel 1. Karakteristik sampel Karaktersitik Sampel Outcome SNOD Tidak SNOD Jenis Kelamin Laki-laki 19 (15,8%) 50 (41,7%) Perempuan 11 (9,2%) 40 (33,3%) Suhu Ibu Demam 16 (13,3%) 46 (38,3%) Tidak Demam 14 (11,7%) 44 (36,7%) Leukosit Ibu Leukositosis 23 (19,2%) 65 (54,2%) Normal 7 (5,8%) 25 (20,8%) Ketuban Pecah Dini (KPD) KPD 15 (12,5%) 46 (38,3%) Tidak KPD 15 (12,5%) 44 (36,7%) Warna Ketuban Keruh 15 (12,5%) 39 (32,5%) Jernih 15 (12,5%) 51 (42,5%) Total 69 (57,5%) 51 (42,5%) 62 (51,7%) 58 (48,3%) 88 (73,3%) 32 (26,7%) 61 (50,8%) 59 (49,2%) 54 (45%) 66 (55%) Nilai P 0,455 0,833 0,634 0,916 0,525 Tabel 2 : Nilai rerata ANC tinggi terhadap outcome ANC tinggi Outcome (> 5400/mm 3 ) SNOD Tidak SNOD Mean Median Simpang baku Rentangan Uji Mann-Whitney = 48,000 z = -4,103 p = 0,000

11 Tabel 3. Hubungan kelompok ANC tinggi dan normal terhadap outcome Nilai ANC Outcome SNOD Tidak SNOD Total ANC Tinggi 19 (47,5%) 21 (52,5%) 40 (100%) ANC Normal 4 (10,0%) 36 (90,0%) 40 (100%) Total 23 (28,8%) 57 (71,3%) 80 (100%) Chi-square(X 2 ) = 13,730 df = 1 p = 0,000 OR = 8,143 IK95% = 2,440-27,173 Tabel 4. Sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif, dan nilai prediksi negatif dari setiap titik potong ANC tinggi ANC (/mm 3 ) Sensitivitas (%) Spesifitas (%) NPP (%) NPN (%) AUC ,47 71,42 73,91 88,23 0,805 0, ,47 76,19 77,27 88,88 0,828 0, ,47 80,95 80,95 89,47 0,852 0, ,21 80,95 80,00 85,00 0,826 0, ,95 78,94 80,95 0,799 0, ,68 80,95 73,68 80, , ,68 85,71 73,68 85, , ,42 90,47 68,42 90, ,001 NPP: Nilai Prediksi Positif NPN: Nilai Prediksi Negatif AUC: Area Under The Curve p Tabel 5. Evaluasi hasil analisis titik potong ANC tinggi > 10710/mm 3 terhadap outcome ANC (/mm3) SNOD Tidak SNOD n (%) n (%) > (89,5) 4 (19) < (10,5) 17 (71) Total 19 (100) 21 (100) Chi-Square(X 2 ) = 19,839 p = 0,000 OR = 36,125 (IK95% 5, ,224)