RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR LUARAN BURUK PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DENPASAR ABSTRAK

Transkripsi

1 RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR LUARAN BURUK PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DENPASAR ABSTRAK Stroke merupakan penyebab utama kematian dan kecacatan di dunia. Hubungan bermakna berbagai penanda inflamasi dengan luaran buruk pada penderita stroke telah banyak diteliti, namun pemeriksaan penanda tersebut sering terkendala oleh keterbatasan biaya dan fasilitas. Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) adalah salah satu penanda inflamasi yang murah dan mudah diperiksa, namun masih jarang diteliti pada stroke, khususnya stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar. Penelitian ini merupakan suatu kohort prospektif pada penderita stroke iskemik akut yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar mulai bulan Oktober sampai Desember Pengukuran kadar RNL dilakukan 72 jam sejak awitan stroke. RNL dihitung dari rasio antara kadar neutrofil dengan limfosit dari pemeriksaan darah rutin. Luaran stroke digolongkan menjadi baik dan buruk berdasar perbandingan nilai NIHSS 1 saat pasien masuk dan NIHSS 2 pada hari ketujuh sejak awitan. Analisis statistik dilakukan secara bivariat dan multivariat. Penelitian melibatkan 62 orang yang memenuhi kriteria eligibilitas. Karakteristik subjek penelitian meliputi jenis kelamin, usia, awitan stroke, tipe stroke, kadar leukosit, neutrofil, limfosit, RNL, LED, CRP, NIHSS 1 dan 2. Median RNL didapatkan lebih tinggi pada kelompok luaran buruk (9,67) dibanding kelompok luaran baik (3,93). Analisis multivariat menunjukkan kadar RNL tinggi (RR 16,51; IK 95%: 1,62-168,79, p=0,018) dan infeksi terkait stroke (RR 60,62; IK 95%: 4,4-834,91, p=0,004) sebagai prediktor independen luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut. Kata kunci: RNL, luaran buruk, stroke iskemik akut. xi

2 HIGH NEUTROPHIL LYMPHOCYTE RATIO AS PREDICTOR OF POOR OUTCOME IN PATIENT WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE IN SANGLAH GENERAL HOSPITAL DENPASAR ABSTRACT Stroke is a major cause of death and disability worldwide. Significant relation between inflammatory marker and stroke outcome had been vastly researched, but measure of these markers was limited by minimal resources and facilities. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) is a low cost and easy marker to measure. Even so, only a few researches were studied on stroke patients, especially ischemic type. The aim of this study is to determine whether high NLR can be used as predictor of poor outcome in acute ischemic stroke patient. This is a prospective cohort study of acute ischemic stroke patients admitted to Sanglah General Hospital from October until December NLR was calculated from complete blood count obtained 72 hours from onset, using ratio of neutrophil count to lymphocyte count. Outcome was classified into poor and good, according to comparation of NIHSS score result taken on admission and 7 th day after the onset. Statistical analysis was performed using bivariate and multivariate test. A total of 62 patients were enrolled and met the criteria. Subject s characteristic described by sex, age, onset, stroke type, leucocyte count, neutrophil count, lymphocyte count, NLR, erythrocyte sedimentation rate, CRP, first and second NIHSS score. NLR median was higher in poor outcome group (9,67) compared to the good one (3,93). Multivariate statistical analysis revealed high NLR level (RR 16,51; CI 95%: 1,62-168,79, p=0,018) and stroke associated infection (RR 60,62; CI 95%: 4,4-834,91, p=0,004) are independent predictor of poor outcome in acute ischemic stroke patient. Keywords: NLR, poor outcome, acute ischemic stroke. xii

3 DAFTAR ISI SAMPUL DALAM... PRASYARAT GELAR... LEMBAR PENGESAHAN... PENETAPAN PANITIA PENGUJI... SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... UCAPAN TERIMA KASIH... ABSTRAK... ABSTRACT... DAFTAR ISI... DAFTAR GAMBAR... DAFTAR TABEL... DAFTAR SINGKATAN... DAFTAR LAMPIRAN... Halaman i ii iii iv v vi xi xii xiii xvi xvii xviii xx BAB I. PENDAHULUAN Latar Belakang Rumusan Masalah Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian... 4 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA Stroke Iskemik Definisi stroke iskemik Epidemiologi stroke iskemik Faktor risiko stroke iskemik Patofisiologi stroke iskemik akut Peranan Inflamasi Pada Stroke Iskemik Akut Peranan neutrofil pada stroke iskemik akut Peranan limfosit pada stroke iskemik akut Rasio neutrofil limfosit pada stroke iskemik akut C-Reactive Protein (CRP) pada stroke iskemik akut Laju Endap Darah (LED) pada stroke iskemik akut Peranan Imunitas Pada Stroke Iskemik Akut Luaran Perawatan Stroke BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS 30 PENELITIAN Kerangka Berpikir Konsep Penelitian Hipotesis xiii

4 BAB IV. METODE PENELITIAN Rancangan Penelitian Lokasi dan Waktu Penelitian Ruang Lingkup Penelitian Penentuan Sumber Data Populasi target Populasi terjangkau Sampling frame Kriteria subyek Kriteria inklusi Kriteria eksklusi Besar sampel Teknik pengambilan sampel Variabel Penelitian Klasifikasi variabel Definisi operasional Bahan Penelitian Instrumen Penelitian Prosedur Penelitian Analisis Data BAB V. HASIL PENELITIAN Karakteristik Subjek Penelitian Hubungan RNL dengan Luaran Perawatan Penderita Stroke 55 Iskemik Akut Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh Terhadap 56 Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut Faktor Risiko Independen Terhadap Luaran Perawatan 60 Penderita Stroke Iskemik Akut... BAB VI. PEMBAHASAN Karakteristik Subjek Penelitian Hubungan RNL dengan Luaran Perawatan Penderita Stroke 70 Iskemik Akut Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh Terhadap 73 Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut Hubungan tipe stroke dengan luaran perawatan penderita 73 stroke iskemik akut Hubungan LED dengan luaran perawatan penderita stroke 74 iskemik akut Hubungan CRP dengan luaran perawatan penderita stroke 75 iskemik akut Hubungan infeksi terkait stroke dengan luaran perawatan 76 penderita stroke iskemik akut Hubungan jenis kelamin dengan luaran perawatan 77 penderita stroke iskemik akut... xiv

5 6.3.6 Hubungan usia lanjut dengan luaran perawatan penderita 78 stroke iskemik akut Hubungan obesitas dengan luaran perawatan penderita 79 stroke iskemik akut Hubungan riwayat hipertensi dengan luaran perawatan 79 penderita stroke iskemik akut Hubungan riwayat dislipidemia dengan luaran perawatan 81 penderita stroke iskemik akut Hubungan riwayat DM dengan luaran perawatan 82 penderita stroke iskemik akut Hubungan riwayat merokok dengan luaran perawatan 83 penderita stroke iskemik akut Hubungan riwayat penggunaan alkohol dengan luaran 84 perawatan penderita stroke iskemik akut Faktor Risiko Independen Terhadap Luaran Perawatan 85 Penderita Stroke Iskemik Akut Kekuatan dan Kelemahan Penelitian BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN Simpulan Saran DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN xv

6 DAFTAR GAMBAR Halaman 2.1 Mekanisme efek patologis pada iskemia serebral Mekanisme patofisiologi pada iskemia serebral Diagram hubungan inflamasi dengan stroke iskemik akut Tahap aktivasi, adhesi, dan migrasi neutrofil pada stroke iskemik 15 akut Perubahan jumlah neutrofil dan limfosit pada darah setelah stroke 18 iskemik akut Imunodepresi pada stroke iskemik akut Kerangka teori penelitian Konsep penelitian Bagan rancangan penelitian Bagan alur penelitian xvi

7 DAFTAR TABEL Halaman 2.1 Faktor risiko stroke Karakteristik dasar subjek penelitian Karakteristik subjek penelitian berdasar luaran perawatan Analisis bivariat RNL dengan luaran perawatan penderita stroke 55 iskemik akut Analisis bivariat terhadap faktor-faktor lain yang mempengaruhi 57 luaran perawatan penderita stroke iskemik akut Analisis multivariat regresi logistik xvii

8 DAFTAR SINGKATAN SINGKATAN ACTH ACR ASTRAL ATF ATP CEBPB CNS CREB CRF CRP COX CT DAMP DM DNA DWI ECASS EDTA EGR FPR HDL HIF HMGB HPA HSP hs-crp ICAM ICE IFN IK IL IMT inos IRF JNC LDL LED LFA MMP MRI : Adrenocorticotropic Hormone : American College of Rheumatology : Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne : Activating Transcription Factor : Adenosine Triphosphate : CCAAT Enhancer Binding Protein-Beta : Canadian Neurological Scale : Cyclic AMP Response Element-Binding : Corticotropin Releasing Factor : C-reactive Protein : Cyclooxygenase : Computed Tomography : Damage-Associated Molecular Patterns : Diabetes Mellitus : Deoxyribonucleic Acid : Diffusion Weighted Imaging : European Cooperative Acute Stroke Study : Ethylene Diamine Tetra-acetic Acid : Early Growth Response : Formyl Peptide Receptor : High-density Lipoprotein : Hypoxia Inducible Factor : High Mobility Group Box : Hypothalamus-Pituitary-Adrenal : Heat Shock Protein : high sensitivity C-reactive Protein : Intercellular Adhesion Molecule : Interleukin 1β Converting Enzyme : Interferon : Interval Kepercayaan : Interleukin : Indeks Massa Tubuh : inducible Nitric Oxide Synthase : Interferon Regulatory Factor : Joint National Committee : Low-density Lipoprotein : Laju Endap Darah : Lymphocyte Function-associated Antigen : Matrix Metalloproteinase : Magnetic Resonance Imaging xviii

9 NFE2L2 : Nuclear Factor-E2-Like Factor 2 NF-KB : Nuclear Factor Kappa B NIHSS : National Institutes of Health Stroke Scale NK : Natural Killer NMDA : N-Methyl D-Aspartat NO : Nitric Oxide NPRS : Numeric Pain Rating Scale oxldl : oxidized Low-density Lipoprotein OR : Odds Ratio PAF : Platelet Activating Factor PPAR : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor PSGL : P-selectin Glycoprotein Ligand RNL : Rasio Neutrofil Limfosit ROS : Reactive Oxygen Species RR : Risiko Relatif RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat SAI : Stroke Associated Infection SSS : Scandinavian Stroke Scale STAT : Signal Transduction and Activator Transcription TG : Trigliserida TTGO : Tes Toleransi Glukosa Oral Th : T-helper TLR : Toll Like Receptor TNF : Tumor Necrotic Factor VLDL : very low-density lipoprotein WHO : World Health Organization xix

10 DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1 Surat keterangan kelaikan etik Surat ijin penelitian Informed consent Lembar pengumpulan data Worksheet the National Institutes of Health Stroke Scale 101 (NIHSS)... 6 Karakteristik subjek penelitian Hasil analisis SPSS xx

11 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Stroke menurut WHO (World Health Organization) adalah adanya tanda klinis fokal atau global yang terjadi mendadak, mengganggu fungsi serebral, dan berlangsung selama lebih dari 24 jam atau menimbulkan kematian, tanpa penyebab selain vaskular. Stroke dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu stroke iskemik dan hemoragik. Stroke iskemik lebih umum ditemukan dan memiliki mortalitas lebih rendah dibandingkan dengan stroke hemoragik. Meskipun demikian, stroke iskemik berkaitan dengan defisit neurologis berat yang menimbulkan kecacatan menetap. Stroke merupakan penyebab kedua disabilitas dan mortalitas setelah penyakit jantung iskemik di seluruh dunia (Mozaffarian dkk., 2015). Data di Indonesia menunjukkan kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan (Pokdi Stroke Perdossi, 2011). Data Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan (Balitbangkes) berdasar Sample Registration Survey 2014 menunjukkan stroke merupakan penyebab pertama kematian di Indonesia (Aditama, 2015). Salah satu faktor yang berperan dalam patogenesis stroke adalah inflamasi. Inflamasi merupakan respon terhadap cedera pada jaringan hidup yang memiliki vaskularisasi (Robbins dkk., 2010). Otak berespon terhadap proses iskemia melalui aktivasi sel darah putih setempat disertai produksi mediator pro-inflamasi yang 1

12 2 menyebabkan infiltrasi berbagai sel radang (neutrofil, monosit, makrofag) ke jaringan otak (Jin dkk., 2010). Beberapa penelitian telah membuktikan akumulasi sel radang pada area infark yang terjadi jam sejak awitan berkaitan dengan beratnya kerusakan jaringan otak dan buruknya luaran pasien setelah stroke iskemik (Elkind dkk., 2004; Donnan dkk., 2008). Hubungan berbagai penanda inflamasi, terutama C-reactive protein (CRP) dengan luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut telah banyak diteliti (Whiteley dkk., 2009; Gondowardaja, 2014). Namun pemeriksaan penanda tersebut dibatasi oleh fasilitas dan biaya pemeriksaan yang tidak murah. Selain itu, hasil yang didapat dari beberapa penelitian (Danesh dkk., 2004; Tall, 2004) mulai meragukan kegunaan CRP sebagai penanda inflamasi. Oleh karena itu, dikembangkan berbagai penelitian untuk mencari penanda inflamasi lain yang mudah diukur dan murah, namun masih tetap reliabel untuk digunakan. Salah satu penanda inflamasi yang dapat digunakan adalah rasio neutrofil dengan limfosit (RNL). Kadar neutrofil dan limfosit didapat dari hitung diferensial leukosit yang merupakan salah satu komponen pemeriksaan darah rutin (Zahorec, 2001). Berbagai penelitian menunjukkan peningkatan neutrofil (neutrofilia) dan penurunan limfosit (limfositopenia) segera setelah iskemia serebral (Zahorec, 2001; Jin dkk., 2010; Gokhan dkk., 2013, Jickling dkk., 2015). Neutrofilia dan limfositopenia yang terjadi sebagai respon inflamasi akut tersebut menjadi dasar pengukuran rasio neutrofil dengan limfosit yang dikenal sebagai RNL. Peningkatan RNL telah banyak diteliti sebagai faktor prediktor luaran buruk pada berbagai kondisi, seperti penyakit kardiovaskular (Arbel dkk., 2012) dan

13 3 keganasan (Templeton dkk., 2014). Namun masih jarang dilakukan penelitian tentang RNL sebagai prediktor luaran pada penderita stroke, terutama tipe iskemik. Penelitian Oh dkk. (2009) menunjukkan bahwa RNL meningkat pada penderita stroke iskemik dibanding orang normal, terutama tipe aterosklerosis pembuluh darah besar dan kardioemboli. Penelitian Park dkk. (2010) menunjukkan bahwa RNL saat masuk dapat digunakan sebagai prediktor luaran fungsional setelah tiga bulan pada penderita stroke iskemik. Penelitian Gokhan dkk. (2013) menyimpulkan bahwa RNL dapat digunakan sebagai penanda yang sederhana dan mudah diukur untuk memprediksi prognosis dan mortalitas pada penderita stroke iskemik dan hemoragik. Penelitian Tokgoz dkk. (2014) menyimpulkan RNL merupakan prediktor mortalitas dalam 30 hari pada penderita stroke iskemik akut, tanpa dipengaruhi oleh luas infark. Penelitian terbaru oleh Zhao dkk. (2015) menyimpulkan RNL berkaitan dengan lama dan biaya perawatan pada pasien dengan stroke iskemik akut. Berdasarkan uraian tersebut maka diusulkan penelitian tentang kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar. 1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan di atas dapat dirumuskan masalah sebagai berikut: apakah RNL tinggi dapat digunakan sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar?

14 4 1.3 Tujuan Penelitian Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar. 1.4 Manfaat Penelitian Manfaat ilmiah Penelitian ini diharapkan dapat membuktikan RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut sehingga dapat memperkuat pemahaman tentang peran inflamasi dalam patogenesis stroke iskemik dan perburukan stroke selama proses perawatan, serta untuk mendukung teori mengenai proses imunodepresi yang berlangsung saat stroke iskemik akut Manfaat praktis Bila terbukti RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut, diharapkan dapat dilakukan evaluasi rutin RNL pada semua pasien stroke iskemik akut sebagai upaya deteksi dini, sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan optimal untuk mencegah perburukan lebih lanjut pada penderita stroke iskemik akut.