Prosiding Kongres Obstetri dan Ginekologi Indonesia XVI Bandung BUKU II

Transkripsi

1

2 Prosiding Kongres Obstetri dan Ginekologi Indonesia XVI Bandung BUKU II Editor: Tono Djuwantono Wiryawan Permadi Dian Tjahyadi Yudi Mulyana Hidayat. Hartanto Bayuaji Anita Deborah Anwar Persatuan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI) 2015

3 Prosiding Kongres Obstetri dan Ginekologi Indonesia XVI Bandung BUKU II Penerbit: Dep./SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Unpad RSUPDr. Hasan Sadikin Bandung - Bekerja sama dengan POGI JI. Pasteur No. 38 Bandung Telp: , , Pes.3240 Fax Hak cipta dilindungi oleh undang-undang Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi buku ini tanpa ijin tertulis dari penerbit Penata Isi: David Halim, Edwin Kurniawan, Yanni Melliandari Achmad Design Cover: Tono Djuwantono, Wiryawan Permadi, Stanislaus Adiwibowo Widjanarko Copyright 2015 ISBN Sanksi Pelanggaran Pasal 72 Undang - Undang No 19 Tahun 2002 tentang Hak Cipta 1. Barangsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbutan sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (1) atau Pasal 49 ayat (1) dan ayat (2) dipidana dengan pidana penjara paling singkat 1 (satu) bulan dan/atau denda paling sedikit Rp ,00 (satu juta rupiah), atau pidana penjara paling lama 7 (tujuh) tahun dan/atau denda paling banyak Rp ,00 (lima miliar rupiah). 2. Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan, mengedarkan, atau menjual kepada umum suatu ciptaan atau barang hasil pelanggaran Hak Cipta atau Hak Terkait sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dipidana dengan pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan/atau denda paling banyak Rp ,00(lima ratus juta rupiah)

4 RISIKO KLINIS MOLA HIDATIDOSA KOMPLET SEBAGAI FAKTOR RISIKO MOLA PERSISTEN Yudi M. Hidayat, Sofie R Krisnadi, Supriadi Gandamihardja, Mieke H Satari, Bethy S. Hernowo, Bambang Sutrisna Pendahuluan Trofoblas adalah sel utama pembentuk plasenta. Penyakit yang berasal dari sel-sel ini disebut penyakit trofoblas gestasional (PTG). Mola hidatidosa komplet (MHK) adalah salah satu bentuk penyakit sel trofoblas yang patologis dan memiliki potensi berubah ke arah keganasan. Insidensi penyakit trofoblas, baik yang jinak maupun ganas, di Indonesia dan negara berkembang lainnya masih cukup tinggi dibandingkan dengan negara rnaju'" World Health Organization (WHO), melaporkan penelitian di negara barat angka kejadian mola hidatidosa (MH) sekitar 1:1.450 hingga 1:2.000 kehamilan dan angka kejadian koriokarsinoma 1: hingga 1:40.000,2 sedangkan pada penelitian di Indonesia insidensi MH 1:51 sampai 141 kehamilan, dan di Jawa Barat 1:28 sampai 1:105 kehamilan sedangkan di Kotamadya Bandung dan sekitarnya adalah 1:427 kehamilan dengan insidensi tumor trofoblas gestational (TTG) 1:822 keharnilan.v' Hal yang perlu diwaspadai adalah terjadinya keganasan (TTG), salah satunya adalah mola persisten pascaevakuasi MH yang insidensinya antara 20% sampai 30%. Keganasan ini berkembang sangat cepat dengan mortalitas tinggi yaitu 31-51%.2,6,7 Faktor risiko klinis yang diduga berperan terhadap keganasan pascamola yang diketahui sampai saat ini, yaitu: usia ~35 tahun, paritas ~4, besar uterus ~20 minggu, adanya kista lutein, gambaran histopatologi proliferasi trofoblas berlebih, dan kadar ~hcg serum praevakuasi diatas miu/ml, namun deteksi keganasan dengan variabel klinis yang diketahui belum memberikan hasil yang optirnal.s? Martaadisoebrata" melaporkan bahwa kejadian koriokarsinoma setelah 351

5 352 I Kongres Obstetri dan Ginekologi Indonesia (KOG!) XVI 2015 MH pada usia ~35 tahun lebih tinggi (23,1%) dibandingkan dengan <35 tahun (17,9%). Begitu pula Jayarnasa'' melaporkan bahwa penderita MH usia ~35 tahun mempunyai risiko keganasan 2,1-3,8 kali lebih besar dibandingkan dengan usia <35 tahun.2,3,5-8 Salah satu bentuk keganasan (TIG) paling awal adalah mola persisten atau persistent trophoblastic disease (PTD) menurut Federation International of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Dilaporkan sebagian besar wanita dengan TIG berusia tahun dan 82,7% berusia kurang dari 40 tahun.? Penelitian Perbawati dkk-? di Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin (RSHS) Bandung pada tahun 2010 melaporkan bahwa penderita TIG pada tahun sebagian besar berusia muda (25-29 tahun), dengan paritas rendah dan sebagian besar didahului penyakit MHK. Di Indonesia, upaya menurunkan insidensi TIG dan deteksi dini keganasan pascaevakuasi MH masih belum optimal yang dapat dilihat dari masih tingginya angka kejadian keganasan pasca MH, baik pada kelompok risiko tinggi atau rendah. Di RSHS pada tahun , Sismawan dan Hidayat-' melaporkan angka kejadian TIG sebesar 38,2% dari penderita MH risiko rendah dan 61,8% dari penderita MH risiko tinggi, yang menunjukkan bahwa usaha pencegahan keganasan atas dasar faktor risiko klinis yang telah dilakukan belum optimal dan masih harus terus diperbaiki. Telah diketahui bahwa cye/in D1 berperan pada proses proliferasi sel dan cye/in D2, cye/in D3 pada perubahan sel menjadi matur (diferensiasi sel). Gangguan ekspresi cye/in D1, D2, dan D3 ditemukan pada keganasan seperti kanker payudara, duktus pankreas, karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, serta karsinoma esofagus. Saat ini diketahui bahwa terdapat peranan protein penekan tumor (tumor supresor protein) retinoblastoma (Rb) yang berperan mengontrol ekspresi melalui kelompok protein E2F, sehingga kerjasama Rb dengan E2F akan menghambat transkripsi proses pembentukan protein yang diperlukan untuk sintesis DNA.!2-20 Proses molekuler di atas diduga sebagai penyebab perubahan keganasan pasca MH, dan perlu dilakukan penelitian untuk membuktikan kebenaranya. Materials and Methods Subjek penelitian ini adalah seluruh penderita MHK dari tahun 2007 sampai 2011 yang dirawat di RSHS Bandung. Penelitian ini menggunakan desain retrospective

6 Risika Klinis Mala Hidatidasa Kamplet sebagai Faktar Risika Mala Persisten I 353 cohort untuk mengetahui hubungan faktor risiko demografi, klinis, laboratoris dan molekuler subjek penelitian pasien MHK dengan terjadinya keganasan (mola persisten/mp atau TTG) pascaevakuasi, dari pemantauan ~hcg. Dari rekam medis, dicatat variabel faktor risiko klinis, histopatologi, laboratoris, dan ekspresi gen yang diduga berperan dalarn kejadian mola persisten dengan penerapan konsep biologi molekuler yang akan didapatkan dari gambaran imunoekspresi eye/in D1, D3, dan Rb pada plasenta MHK. Penderita MHK pascaevakuasi dipantau selama minimal 6 bulan (untuk yang sudah kembali normal) atau sampai 1 tahun untuk mengetahui perkembangan ke arah M P atau keganasan melalui parameter kurva regresi ~hcg dari Mochizuki. Immunohistochemistry (IHC) The samples of primary tumors were fixed In 10% (vjv) formalin, embedded in paraffin, and 4 urn sections were processed with hematoxylin eosin (H&E). Tissue was evaluated by histological examination under light microscopy. Tissue sections were treated with monoclonal anti eye/in D1, D3, dan Rb mutant antibodies for immunohistochemical analysis. The sections were examined using light microscopy to establish the presence or absence of immunostaining and its distribution. Statistik Hasil penelitian dianalisis secara statistik untuk menguji hipotesis dengan menggunakan analisis uji chi-kuadrat atau uji-t yang tidak berpasangan untuk membandingkan antara dua kelompok pascaevakuasi mola yang menjadi MP atau keganasan dan yang kembali menjadi normal berdasarkan penilaian kurva regresi Mochizuki. Statistical analysis was performed by SPSs, version P < 0.05 was considered to be significant Hasil Telah dilakukan penelitian untuk mengetahui peranan imunoekspresi eye/in D1, D3, Rb mutant dan faktor-faktor risiko klinis pada kejadian mola persisten atau keganasan penderita pasca evakuasi mola. Telah dikumpulkan 146 subjek penelitian penderita MHK yang dilakukan tindakan kuretase di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSHS Bandung yang didiagnosis sebagai MHK. Dari 68 kasus yang

7 354 I Kongres Obstetri dan Ginekologi Indonesia (KOGI) XVI 2015 memenuhi syarat, jumlah kasus MHK yang menjadi MP adalah 20 kasus (29%) dan kasus MHK yang kembali menjadi normal sebagai kontrol adalah 48 kasus (71%). Berdasarkan klasifikasi imunoekspresi eye/in 01, 03 dan Rb mutant terdapat perbedaan nilai histoskor tampak pada kasus MHK yang berkembang menjadi mola persisten lebih tinggi eye/in 01. (5,4 vs 3,8), eye/in 03 (10,9 vs 7,7), prb mutant (10,3 vs 5,8) (Tabel 2). Imunoekspresi eye/in 01, 03 dan prb mutant padamhk yang menjadi MP lebih tinggi dibandingkan MHK yang kembali normal (regresi) (Tabel 3). Nilai rasio Cye/in 01 yaitu 1,42, Cye/in 03 1,41, dan prb mutant sebesar 1,77. Uji statistik menunjukkan perbedaan yang bermakna pada proporsi eye/in 01 (p=0,021) dan Rb (0,024), sedangkan pada eye/in 03 tidak didapatkan perbedaan bermakna (p>0,05). Hubungan antara variabel klinis dan kejadian MP (Tabel 4) dengan menggunakan uji chi-square. Analisis bivariat terhadap variabel paritas, kista lutein dan besar uterus secara statistik tidak berbeda bermakna (p>0,05), sedangkan pada variabel usia (p=0,04), gambaran histopatologi proliferasi sel trofoblas berlebih pascaevakuasi (p=o,oo), begitu juga pada variabel kadar ~hcg serum (p=o,ol), secara statistik didapatkan perbedaan yang sangat bermakna dengan p<0,05. Perhitungan tabulasi silang antara variabel klinis dan imunoekspresi (Tabel 5) yang memberikan nilai signifikan terhadap kejadian MP dengan p<0,05 pada uji sebelumnya, secara statistik juga menunjukkan hubungan yang bermakna antara varia bel klinis ~hcg dan gambaran histopatologi dengan imunoekspresi eye/in 01 dan prb mutant, dengan nilai p<0,05. Perhitungan analisis multivariat dengan logistic regression menunjukkan hasil tiga variabel klinis (usia, gambaran histopatologi, kadar ~hcg serum dan dua variabel imunoekspresi (eye/in 01 dan Rb mutant) berhubungan bermakna secara statistik terhadap terjadinya mola persisten (nilai p<0,05), sedangkan variabel klinis paritas, besar uterus, kista lutein, dan imunoekspresi eye/in 03 tidak menunjukkan hubungan yang bermakna secara statistik (nilai p>0,05) (Table 6). Oari analisis multivariat tersebut didapatkan nilai z yang dijadikan sebagai patokan dasar untuk menghitung peranan setiap variabel dengan sistem pembobotan yang berpengaruh (faktor risiko) terhadap kejadian MP. Oidapatkan nilai bobot setiap varia bel (Tabel 7), yakni pada nilai z terendah Kadar ~hcg z =

8 Risika Klinis Mala Hidatidasa Kamplet sebagai Faktar Risika Mala Persisten I 355 0,50 diberikan bobot 1 (0,5x2x10), sedangkan variabel risiko lainnya merupakan kelipatan nilai z dari masing-masing variabel terhadap nilai z kadar ~hcg serum, \ misanya bobot nilai usia dengan nilai z=2,02 (2,02/0,50 = 4 kali kadar ~hcg serum x10) didapatkan skor 40, bobot nilai paritas z = -1,46/0,5 = -2,9 kali x10 = - 29 dan seterusnya, sehinqqe didapatkan nilai bobot setiap variabel seperti tercantum pada Tabel7. Perhitungan varibel faktor risiko klinis dan imunoekspresi yang dimiliki penderita MHK dikalikan dengan bobot masing-masing variabel (Table 7), sehingga didapatkan skor total prediksi untuk kemungkinan terjadinya MP pada kasus MHK pada penelitian ini. Cara perhitungan model skor, misalnya: Sampel no. RM = Usia (36x40) + Paritas (2x-29) + Besar Uterus (19x32) + PA (lx65) + Kadar ~hcg serum (1 x 10) + Histoskor D1 (12x47) + Histoskor Rb (12x34) = 2963, maka sampel tersebut termasuk dalam MHK risiko tinggi. Perhitungan model sistem skoring yang dibuat (Tabel 8) terhadap setiap sampel penelitian MHK, didapatkan nilai total skor, cuff-off point, sensitivitas, dan spesifisitas sistem skoring prediksi MP yang dibuat pada penelitian ini. Dari perhitungan tersebut, didapatkan cut-off point pada nilai skor dengan sensitivitas 75,0% dan spesifisitas 75,0%. Pembahasan Hasil analisis beberapa variabel demografi, klinis, dan ekspresi dalam penelitian ini mendapatkan hasil sebagai berikut: Kadar phcg serum ~ mu/ml. Proliferasi sel trofoblas terutama sinsitiotrofoblas akan meningkatkan produksi ~hcg, sehingga kadarnya di dalam serum meningkat. Kadar ~hcg serum ~ rnu/rnl, merupakan variabel faktor risiko yang mempunyai hubungan bermakna dengan keja:dian MP (p=o,ol). Pada perhitungan bobot kadar ~hcg sebagai salah satu faktor risiko keganasan, didapatkan nilai z=0,5 yang merupakan nilai z paling rendah yang berarti variabel yang sangat penting yang berkaitan dengan variabel lainnya, sehingga kadar ~hcg serum dipakai sebagai patokan untuk menghitung bobot skor variabel faktor risiko yang lain, yakni jika nilai z kadar ~hcg serum 1 (artinya 2 x 0,5), maka variabel risiko lain dikali 2.

9 356 I Kongres Obstetri Usia saat dan Ginekoiogi hamil Indonesia ~35 signifikan terhadap penelitian ini secara statistik (KOGI) XVI 2015 tahun. kejadian VariabeJ MP dengan usia nilai disimpulkan mempunyai (p=0,04) efek positif dan usia hubungan yang nilai z 2,02. Pada d5 tahun dengan kejadian MP dengan nilai z + 2,02. Hal ini berarti MHK pada usia ~35 mempunyai risiko 4 kali dibandingkan lebih dengan besar _untuk variabel terjadinya faktor keganasan pascaevakuasi risiko kadar ~hcg serum ~ mala rnu/rnl, Usia juga berperan sebagai faktor risiko kejadian atau insidensi kehamilan MHK. Paritas ~4. Variabel paritas tidak kejadian MP. Paritas lebih berperan (p>0,05), dan nilai z=-1,46). proteksi tingginya mempunyai sebagai faktor Pada penelitian terhadap bermakna didapatkan paritas (~4) dengan kejadian MP yag ditunjukkan kejadian keganasan pasca dengan risiko kejadian kehamilan ini secara statistik negatif 1,46. Hal ini berarti paritas ~4 mempunyai kali hubungan pengaruh evakuasi mala MHK efek dengan nilai z proteksi 2,9 (1,46/0,5) dibandingkan dengan variabel faktor risiko kadar ~hcg serum ~ mu/rnl, Besar uterus ~20 minggu. risiko prediksi MP, walaupun Variabel statistik multivariat tidak terdapat mendapatkan 3,2 (2xl,59) hubungan trofoblas terbentuk karena tidak akan membuat didapatkan waktu yang dilakukan lama korionik gonadotropin gejala sekunder terhadap (hcg) kejadian di dalam kavum uteri, semakin banyak sel kista lutein tidak bermakna yang terbentuk untuk efek posit if besar uterus semakin membesar. hubungan adalah kista di ovarium ini karena (p=0,23;z= + 1,59). Analisis secara statistik kadar harmon yang berlebihan Kista lutein. Variabel faktor risiko kejadian keganasan pasca evakuasi mala adalah kali lebih besar dibanding sel trofoblas variabel memakai variabel bermakna pasien MHK. Varia bel besar uterus ini merupakan proliferasi dijadikan besar uterus yang sebenarnya, dan pada nilai Z= + 1,59 sehingga uterus ~20 minggu terhadap dapat harus lebih berhati-hati tidak semua pasien MHK datang dengan analisis uterus terjadinya akibat kista dijadikan variabel dengan kejadian stimulasi lutein. faktor risiko MP, MP. Kicsta lutein hcg dan membutuhkan Pada kasus MHK yang cepat evakuasi di RS, stimulasi hcg akan segera hilang, sehingga tidak sempat terbentuk kista lutein; analisis statistik tidak menunjukkan hubungan bermakna (p>0,05). Gambaran histopatologi histopatologi proliferasi trofoblas. proliferasi berlebih trofolas adalah berlebih. manifestasi klinis Gambaran proses yang

10 Risiko Klinis Mola Hidatidosa Komplet sebagai Faktor Risiko Mola Persisten I 35 terjadi pada tingkat molekuler akibat siklus sel yang tidak terkontrol sehingga terjad proliferasi sel yang tidak terkendali. Pada penelitian ini didapat hubungan bermakna antara gambaran histopatologi proliferasi berlebih dan kejadian MP (p=o,oo) dan z+3,23. Hal ini berarti gambaran histopatologis proliferasi trofoblas berlebih secara statistik mempunyai efek risiko positif 6,5 x lebih besar dibandingkan dengan kadar hcg terhadap kejadian keganasan pasca evakuasi mola. Imunoekspresi eye/in D1. Dalam penelitian ini tampak imunoekspresi eye/in D1 mempunyai hubungan bermakna dengan kejadian MP secara statistik (p=o,02 s.d 0,03), dan terdapat perbedaan rasio kadar imunoekspresi pada histoskor eye/in \ D1 lebih tinggi pada MHK yang berkembang menjadi MP dibanding MHK yang kembali menjadi normal (5,40:3,77; 1,43 kali). Peningkatan imunoekspresi eye/in D1 berpengaruh pad a kecepatan siklus sel yang berlangsung pada MHK, menyebabkan proses fase G1jS pada siklus sel berlangsung terlalu cepat sehingga fungsi kontrol siklus sel tidak bekerja dengan baik. Pada perhitungan analisis multivariat didapatkan nilai z untuk eye/in D1 sebesar +2,34, artinya imunoekspresi cyclin D1 pada MHK mempunyai pengaruh 5 kali lebih besar dibandingkan dengan kadar hcg pada kejadian MP pada penderita pasca evakuasi MHK. Imunoekspresi eye/in D3. Dalam penelitian ini tampak imunoekspresi eye/in D3 tidak mempunyai hubungan dengan MP secara statistik (p>o,05), akan tetapi terdapat perbedaan rasio kadar ekspresi histoskor eye/in D3 lebih tinggi pada MHK yang berkembang menjadi MP dibandingkan dengan MHK yang kembali menjadi normal (10,85:9,93; l,09x). Imunoekspresi Cyclin D3 tidak didapatkan perbedaan yang bermakna kemungkinan disebabkan waktu pemantauan pada penelitian terlalu singkat 1 tahun, seperti diketahui Cyclin D3 berperan pada proses diferensiasi sel dan diferensiasi sel trofoblas pada mola yang akan rneniadi koriokarsinoma, mola invasif dan PSTT membutuhkan waktu yang cukup lama. Peningkatan imunoekspresi eye/in D3 bersama-sama dengan eye/in D1 memengaruhi kecepatan siklus sel yang berlangsung pada MHK, menyebabkan proses fase G1jS pada siklus sel berlangsung terlalu cepat sehingga fungsi kontrol siklus sel dan diferensiasi sel tidak bekerja dengan baik. Pada penelitian ini imunoekspresi eye/in D3 tidak dimasukkan ke dalam varia bel faktor prediksi keganasan karena tidak didapatkan hubungan bermakna secara statistik.

11 358 I Kongres Obstetri dan Ginekologi Indonesia (KOGI) XVI 2015 Imunoekspresi Rb mutant. Dari hasil penelitian tampak telah terjadi peningkatan ekspresi prb mutant yang bermakna dan terdapat hubungan sangat bermakna dengan kejadian keganasan (p=0,03). Imunoekspresi Rb mutant sangat penting diketahui karena merupakan kunci penyimpangan dalam siklus sel terutama pada fase siklus G1/S. Pada, analisis multivariat didapatkan nilai z+1,68 berarti imunoekspresi mutant protein Rb mempunyai pengaruh pada kejadian mola persisten atau keganasan pascaevakuai MHK 3 kali lebih besar dibandingkan dengan hcg. Dari kesemua variabel yang berpengaruh pada proses terjadinya MP pascaevakuasi MHK pada penelitian ini, dapat dibuat suatu model tabel prediksi risiko MP sesuai tabel 4.9, dengan model seperti di bawah ini: Perhitungan faktor risiko = A, data pasien = B, bobot setiap variabel = C, skor D = B x C, dan ditemukan total skor dari setiap variabel. Contoh: Faktor risiko usia 40=(2,02/0,5x10), paritas -29=(-1,46/0,5x10), besar uterus 32=(1,59/0,5x10), gambaran histopatologi 65=(3,23/0,5x10), kadar ~hcg 10=(0,5/0,5x 10), Histoskor D1 47 = (2,34/0,5x10), Histoskor Rb 34=(1,68/0,5x10). Dari model tersebut didapatkan nilai cut-off point pada skor 2.384, sehingga didapatkan interpretasi hasil skoring prediksi risiko mola persisten adalah sebagai berikut: 1. Total skor <2.384 : pasien penderita mola hidatidosa komplit (MHK) risiko rendah 2. Total skor ~2.384 : pasen penderita mola hidatidosa komplit (MHK) risiko tinggi Kesimpulan Berdasarkan hasil penelitian dapat diambil simpulan sebagai berikut: Imunoekspresi eye/in D1 lebih kuat pada pasien MHK yang berkembang menjadi MP dibanding pasien MHK yang kembali menjadi normal (regresi). Tidak didapatkan hubungan faktor risiko peningkatan imunoekspresi eye/in D3 pada MP pasca evakuasi MHK. Imunoekspresi Rb mutant lebih kuat pada pasien MHK yang berkembang menjadi MP dibanding pasien MHK yang kembali menjadi normal (regresi). Terdapat hubungan faktor risiko klinis usia, gambaran histopatologi proliferasi berlebih, kadar ~hcg serum ~ miu/ml, imunoekspresi eye/in D1 dan imunoekspresi prb mutant yang kuat terhadap kejadian MP. Didapatkan variabel klinis: usia d5 tahun dengan bobot (40), ~hcg ~ miu/ml (10), gambaran histopatologi proliferasi

12 Risiko Klinis Mola Hidatidosa Komplet sebagai Faktor Risiko Mola Persisten I sel trofoblas berlebih (65), dan variabel imunoekspresi: eye/in D1 (47) dan Rb mu (34) yang berpengaruh pada kejadan MP. Masih terdapat wanita di Indonesia dengan kehamilan pada usia tua 21 tahun yang akan meningkatkan kehamilan patologis yang salah satunya ada kehamilan MHK. I?roses molekuler peningkatan imunoekspresi eye/in D1 ya berpengaruh pada kecepatan siklus sel (terutama fase G1/S) dan gangguan funq tumor supresor gen (mutasi Rb) sebagai kunci dalam memahami patogene terjadinya mola persisten. Didapatkan model aplikasi skor prediksi risiko mo persisten dari variabel-variabel klinis dan imunoekspresi yang berpengaruh terhada kejadian mola persisten dengan nilai cut-off point Dihasilkan model aplika] skor prediksi risiko mola persisten Bandung Trophoblastic Centre untuk dijadikat acuan memilah penderita MHK risiko tinggi dan risiko rendah. References 1. Martaadisoebrata D. Perkembangan penyakit trofoblas gestasional di Jawa Barat dan peranan RSHS dalam upaya penanggulangannya. Bandung: Risalah seminar sehari penyakit trofoblas gestasional; WHO. Gestational trophoblastic diseases, Report of WHO Scientific Group. ed. Geneva; Irianti S, Martaadisoebrata D, Anwar AD. Studi epidemiologi penyakit trofoblas gestasional di kotamadya Bandung dan sekitarnya. Bali: KOGI XI; Benjamin E. Pathology of gestasional trophoblastic disease. Edisi ke-1. Turkey: GUNES Publishing; Martaadisoebrata D. Problematik penyakit trofoblas ditinjau dari segi epidemiologi serta pengelolaan [Disertasi]. Bandung: Universitas Padjadjaran; Ober WB. Choriocarcinoma: historical notes. Dalam: Szulman AE, Buchsbaum HJ, penyunting. Gestational trophoblastic disease. Edisi ke-l New York: Springer- Verlag; him Hernandez E, Huh W. Gestational trophoblastic neoplasia [diunduh 26 Januari 2011]. Tersed ia dari: overview. 8. Jayamasa, Kurnen A, Dasuki D. Hubungan antara umur dan paritas terhadap degenerasi maligna molahidatidosa. Bandung: PIT VIII POGI; 1992.

13 360 I Kongres Obstetri dan Ginekologi Indonesia (KOGI) XVI Tse KY, Ngan HY. Gestational trophoblastic disease. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2012;26(3): Perbawati RI. Gambaran epidemiologi klinik tumor trofoblas gestasional di Rumah Sakit Hasan Sadikin periode tahun Bandung. Tesis. Bandung: Universitas Padjadjaran; 201). 11. Sismawan HB, Hidayat YM. Kejadian tumor trofoblas gestasional (TTG) pada pasien pasca evakuasi molahidatidosa dan faktor risiko yang mempengaruhinya di RSHS Bandung periode Bandung: Universitas Padjadjaran; Andreeff M, Goodrich DW, Koeffer HP. Cell proliferation and differentiation. Dalam: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, penyunting. Holland-Frei cancer medicine. Edisi ke-7. USA: BC Decker Inc; him Arnold A, Papanikolaou A. Cyclin D1 in breast cancer pathogenesis. J Clin One. 2005;23: Jiang W, Zhang YJ, Khan SM. Altered expression of the cyclin D1 and retinoblastoma genes in human esophageal cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90: Cheung AN, Srivastava G, Pittaluga S, Man TK, Ngan H, Collins RJ. Expression of c-myc and c-frns oncogenes in trophoblastic cells in hydatidiform mole and normal human placenta. J Clin Pathol. 1993;46(3): Capparuccia L, Marzioni D, Giordano A, Fazioli F, De Nictolis M, Busso N, dkk. PPARy expression in normal human placenta, hydatidiform mole and choriocarcinoma. Mol Hum Reprod. 2002;8(6): Bartkova J, Lukas J, Strauss M, Bartek J. Cyclin D3: requirement for G1/S transition and high abundance in quiescent tissues suggest a dual role in proliferation and differentiation. Oncogene. 1998;17(8): Liu JH, Mu ZM, Chang KS. PML suppresses oncogenic transformation of NIH/3T3 cells by activated neu. J Exp Med. 1995;181: Fagan R, Flint KJ, Jones N. Phosphorylation of E2F-1 modulates its interaction with the Retinoblastoma gene product and the adenoviral E4 19 kda protein. Cell. 1994;78(5): Nevins JR. E2F: a link between the Rb tumor suppressor protein and viral oncoproteins. Science. 1992;258(5081):424-9.