Proses Pembentukan asam urat

Transkripsi

1 Proses Pembentukan asam urat Asam urat merupakan hasil akhir dari metabolisme purin, baik purin yang herasal dari bahan pangan maupun darihasil pemecahan purin asam nukleat tubuh. Dalam serum, urat terutama berada dalam bentuk natrium urat,sedangkan dalam saluran urin, urat dalam bentuk asam urat.pada orang normal, jumlah pool asam urat kurang lebih mg dengan kecepatan turn over 600 mg/hari.berdasarkan pool asam urat ini, penderita gout dapat dihedakan 2 grup. Grup pertama terdiri dari penderita goutyang mengalami sedikit kenaikan dari besarnya total pool yaitu ± mg dengan turn over normal ± 650 mg/had.grup kedua, penderita gout dengan kenaikan yang jelas dari besarnya pool ± mg dengan turn over ± 1.200mg (Kuntjoro, 1975).Kandungan normal natrium urat di dalam serum kurang dari 7 mg/dl (Martin et.al., 1984). Berdasarkan penelitianlahoratorium klinis, kadar asam urat normal untuk wanita berkisar 2,4-5,7 mg/dl dan untuk pria berkisar 3,4-7mg/dl. Jika kadar asam urat serum melebihi standar di atas maka disebut hiperurisemia.enzim penting yang berperan dalam sintesis asam urat ini adalah xantin oksidase yang sangat aktif bekerja dalamhad, usus halus, dan ginjal. Tanpa hantuan enzim ini, asam urat tidak dapat dihentuk (Martin et.al., 1984).Mekanisme turn over dari asam urat dapat dilihat pada Turn over asam urat.peningkatan kadar asam urat dalam serum dapat disebabkan oleh meningkatnya produksi asam urat ataumenurunnya pengeluaran asam urat. Apabila produksi asam urat meningkat, akan terjadi peningkatan pool asamurat, hiperurisemia, dan pengeluaran asam urat melalui urin meningkat. Peningkatan produksi asam urat dapatdisebabkan oleh tingginya konsumsi bahan pangan yang mengandung purin atau meningkatnya sintesa purin dalamtubuh, misalnya terserang penyakit inborn errors of metabolisme purin pada tumor. Penurunan pengeluaran asamurat dapat menyebabkan peningkatan pool asam urat dan hiperurisemia. Terjadinya penurunan pengeluaran asamurat biasanya disebabkan adanya gangguan ginjal atau pengaruh pemberian obat atau pengaruh beberapa jenis zatgizi yang dapat menghambat pengeluaran asam urat.bahan pangan yang tinggi kandungan purinnya dapat meningkatkan kadar asam urat dalam urin antara 0,5-0,75g/ml purin yang dikonsumsi. Konsumsi lemak atau minyak tinggi (seperti makanan yang digoreng, santan, margarin,atau mentega) dan buah-buahan yang mengandung lemak tinggi (seperti durian dan alpukat) dapat mengganggupengeluaran asam urat. Konsumsi alkohol dapat meningkatkan kadar asam urat serum karena menurunkanpengeluaran asam urat dari ginjal. Keadaan kelaparan menyebabkan meningkatnya keton bodies. Mengonsumsikarbohidrat sederhana seperti gula, permen, harum manis, dan gulali juga dapat meningkatkan kadar asam uratserum (Soegih, 1991).Penderita hipertensi dan hiperkolesterolemia cenderung berisiko terkena hiperurisemia. Hal ini dikarenakan beberapaohat anti hipertensi, terutama thiazide diduga secara tidak langsung mempengaruhi metabolisme lemak yang padaakhirnya mengurangi pengeluaran asam urat (Kuntjoro, 1975).Olahraga atau gerakan fisik akan menyebabkan peningkatan asam laktat. Asam laktat tersebut akan menurunkanpengeluaran asam urat. Namun, kenaikan asam lakktat hanya berlangsung sebentar raja dan akan kembali normaldalam beberapa jam kemudian (Soegih, 1991). Diduga terjadinya penumpukan asam urat di sambungan-sambungantulang karena di sini terjadi proses glikolisis yang memproduksi asam laktat.konsumsi cairan yang tinggi, terutama dari minuman, dapat membantu pengeluaran asam urat sehingga

2 dapatmenurunkan kadar asam urat dalam darah. Sehaiknya, minum sebanyak 2,5 liter atau 10 gelas sehari. Selain itu,sayuran dan huah yang hanyak mengandung air, seperti semangka, melon, hlewah, nanas, belimbing, jambu air,maupun huah lainnya sangat baik dikonsumsi. Pada umumnya, buah sangat sedikit atau hahkan tidak mengandungpurin. Apakah dan Bagaimana Proses Metabolisme Purin? Pada manusia, asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin, sedangkan purin adalah protein yang termasuk golongan nukleo protein. Purin berasal atau didapat dari makanan dan berasal dari penghancuran sel-sel tubuh yang sudah tua. Pembuatan atau sintesis purin juga bisa dilalcukan oleh tubuh sendiri dari bahanbahan seperti: - CO, - Glutamin - Glisin - Asam aspartat - Asam folat Diduga metabolit purin diangkut ke hati, lalu mengalami oksidasi menjadi asam urat. Kelebihan asam urat dibuang melalui ginjal dan usus. Asam urat adalah asam lemah yang pada ph normal akan terionisasi di dalam darah dan jaringan, menjadi ion urat. Dengan berbagai kation yang ada, ion urat akan mem- bentuk garam. Sembilan puluh delapan persen asam urat extraselluler (di luar sel) akan membentuk garam Mono Sodium Urat (MSU). Pada arthritis gout terjadi pembentukan kristal MSU-Monohidrat (MSUM). Beberapa faktor yang berperan pada pembentukan kristal MSUM, antara lain: - konsentrasi MSU di tempat terjadinya kristal - temperatur lokal - ada tidaknya zat yang mempertahankan kelarutan asam urat di dalam cairan sendi (seperti proteolikan) - berkurangnya jumlah air dalam cairan sendi Kelarutan garam urat dan asam urat amat penting dalam pembentukan kristal. Garam urat lebih mudah larut di: - plasma - cairan sendi - urin Kelarutan asam urat di urin akan meningkat bila ph lebih dari 4. Secara umum darah manusia mampu menampung asam urat sampai tingkatan tertentu. Tetapi bila kadar asam urat plasma melebihi daya larutnya, misal >7 mg/dl, maka plasma darah menjadi amat jenuh. Keadaan ini disebut hiperurisemia. Pada keadaan hiperurisemia ini, darah tidak mampu lagi menampung asam urat sehingga terjadi pengendapan kristal urat di berbagai organ seperti sendi dan ginjal. Untuk

3 mempertahankan konsentrasi asam urat darah dalam batas-batas normal, asam urat tersebut harus dikeluarkan dari tubuh. Untuk itu asam urat ini melalui aliran darah dan dikeluarkan melalui ginjal. Metabolisme Purin dan Pirimidin Nukleotida purin dan pirimidin disintesis di dalm tubuh pada tingkat yang sesuai dengan kebutuhan fisiologis. Mekanisme intraselular dan pengaturan ukuran nukleotida trifosfat (NTPs), meningkat selama pertumbuhan atau regenerasi jaringan ketika sel-sel membelah dengan cepat. Penyelidikan awal biosintesis nukleotida dikerjakan oleh burung, yang kemudian digunakan Escherichia coli. Isotop prekursor merpati yang diumpankan bersumber dari setiap atom pada basa purin. Tiga proses berkontribusi pada nukleotida purin biosintesis adalah: 1. sintesis dari amphibolic peralihan (sintesis de novo), 2. phosphoribosylation dari purin, dan 3. fosforilasi nukleosida purin. Fosforilasi nukleotida purini Inositol monofosfat (IMP) merupakan nukleotida induk yang merupakan asal pembentukan AMP maupun GMP. Sintesis IMP dari intermediate amfibolik α-d-ribosa-5-fosfat. Tahapan sintesis selanjutnya adalah: Disamping sebagai intermediate pertama yang terbentuk dalam lintasan de novo biosintesis purin, 5-fosforibosil-1-pirofosfat (PRPP) merupakan intermediate dalam lintasan penyelamatan purin, dalam biosintesis NAD+ serta NADP+, dan dalam biosintesis nukleotida pirimidin. Sintesis PRPP,melibatkan pemindahan pirofosfat dari ATP kepada karbon 1 senyawa α-d-ribosa-5-fosfat dan dikatalisis oleh enzim PRPP sintetase. Pembentukan ikatan N-glikosidat dilakukan dengan menggunakan glutamine sebagai donor nitrogen dan membentuk senyawa 5-fosfo-β-D-ribosilam. Kondensasi 5-fosfo-β-D-ribosilam dengan glisisn membentuk senyawa glisinamida ribosal-5-fosfat. Atom karbon 8 pada IMP berasal dari gugus formil senyawa N5, N10-meteniltetrahidrofolat yang membentuk formil glisinamida ribosal-5-fosfat. Suatu reaksi yang dikatalisi oleh enzim glisinsmida ribosal-5fosfatformiltransferase. Pemindahan nitrogen amida glutamine ke formil glisinamida ribosal-5-fosfat akan membentuk fosmiglisinamida ribosil-5-fosfat. Dengan dikatalisis oleh enzim formilglisinamida-5-fosfat sintetase..

4 Dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim aminoimadazol karboksilat ribosil 5- fosfat.sintetase, terjadi kehilangan air yang disertai penutupan cincin imidazol akan membentuk senyawa aminoimidazol ribosil-5-fosfat. Adisi CO2 kepada formil glisinamida ribosal-5-fosfat berfungsi menambahkan atom yang akan menjadi karbon 6 pada IMP. Reaksi tersebtu dikatalisi oleh enzim aminoimadazol ribosil 5-fosfat karboksilase. Kondensasi aspartat dengan aminoimadazol karboksilat ribosil 5-fosfat yang dikatalisis oleh enzim suksinil karboksamida ribosil-5-fosfat sintetase membentuk senyawa aminoimidazol suksisnil karbaksamida ribosil-5-fosfat. Pembebasan gugus suksinil dari senyawa aminoimidazol suksisnil karbaksamida ribosil-5-fosfat sebagai fumarat, yang dikatalisis oleh enzim adenilosuksinase, membentuk senyawa aminoimidazol karbaksamida ribosil-5-fosfat. Karbon 2 pada IMP ditambahkan dalam sebuah reaksi yang melibatkan derivat tetrahidrofolat sekunder dan enzim formiltransferase sekunder membentuk senyawa formimidomidazol karboksamida ribosil-5-fosfat. Penutupan cincin senyawa formimidomidazol karboksamida ribosil-5-fosfat yang dikatalisi oleh enzim IMP siklohidrolase membentuk nukleotida purin pertama. Konversi purin, ribonukleosida purin, dan deoksribonukleosida purin menjadi mononukleotida melibatkan sejumlah reaksi yang memrlukan energi yang kecil dibanding energi pada sintesis de novo. Mekanismenya adalah Fosforibolisasi purin bebas (Pu) oleh PRPP, yang membentuk derivat 5 mononukleotida (Pu-RP). Fosforibolisasi purin bergantung PRPP dikatalisis oleh enzim adenine fosforibosiltransferase dan hipoxatiguanin atau guanine menjadi IMP atau GMP. Enzim adenosine kinase mengkatalisis reaksi fosforilasi adenosine menjadi AMP atau deoksiadenosin menjadi damp. Enzim deoksistidin kinase mengkatalisis memfosforilasi dioksistidin, deoksiadenosin, dan 2 -dioksiguanosin, masing-masing menjadi dcmp, damp, dan dgmp. Gangguan metabolisme purin beserta abnormalitas enzim yang menyertainya. Gangguan klinis Enzim defek Ciri gangguan klinis Gout HGPRTase* Overproduksi dan oversekresi purin Sindrom Lesch-Nyhan HGPRTase* Overproduksi dan oversekresi purin Imonodefisiensi Adenosine deaminase Imunodefisiensi kombinasi (sel T dan B), deoksiadenosinuria Imunidefisiensi Fosforilase nukleosida purin Defisiensi sel T,

5 inosiuria, deoksiinosinuria, guanosinuria, deoksiguanosinuria, hipourisemia Batu ginjal Adenine fosforibosiltransferase Nefrolitiasis 2,8-dihidroksiadenin Xantinuria Xantin oksidase Nefrolitiasis xantin, hipourisemia Gout Gout adalah suatu penyakit yang ditandai dengan serangan mendadak dan berulang serta adanya arthritis yang terasa sangat nyeri karena adanya endapan Kristal monosodium urat atau asam urat, yang terkumpul di dalam sendi sebagai akibat dari tingginya kadar asam urat di dalam darah (hiperurisemia). Dilihat dari penyebabnya, arthritis gout termasuk kelainan metabolik. Manusia mengubah adenosin dan guanosin menjadi asam urat. Pertama-tama Adenosin dikonversi menjadi inosine oleh adenosin deaminase. Pada mamalia lain selain primata tingkat tinggi, asam urat uricase mengkonversi ke watersoluble allantoin produk. Namun, karena kurangnya uricase pada manusia, produk akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam urat. (Murray, Robert K. Harper s Illustrated Biochemistry. Lange Medical Books./Mc.Graw-Hill) Sumber asam urat berasal dari: Asam urat endogen sebagai hasil metabolisme nukloprotein jaringan. Seperti kita ketahu, nucleoprotein terdiri dari protein dan asam nukleat, dan asam nukleat merupakan kumpulan nukleotida yang terdiri dari basa purin dan pirimidin, karbohidrat serta fosfat. Asam urat eksogen, yang berasal dari makanan yang mengandung nukleoprotein. Hasil sintesis tubuh langsung yang menghasilkan sejumlah besar asam urat karena adanya kelainan enzim yang sifatnya diturunkan, atau karena penyakit tertentu (misalnya kanker darah), di mana sel-sel berkembang berlipat ganda dan dihancurkan dalam waktu yang singkat.