BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA. Dalam sepuluh tahun terakhir terdapat beberapa perkembangan baru

Transkripsi

1 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi Sepsis Neonatorum Dalam sepuluh tahun terakhir terdapat beberapa perkembangan baru mengenai definisi sepsis. Salah satunya menurut The International Sepsis Definition Conferences (ISDC,2001), sepsis adalah sindrom klinis dengan adanya Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) dan infeksi. Sepsis merupakan suatu proses berkelanjutan mulai dari infeksi, SIRS, sepsis berat, renjatan/syok septik, disfungsi multiorgan, dan akhirnya kematian. 2,6 Sepsis ditandai dengan respon inflamasi sistemik dan bukti infeksi pada bulan pertama kehidupan, berupa perubahan temperatur tubuh, perubahan jumlah leukosit, takikardi, dan takipnea. 7,10 Sedangkan sepsis berat adalah sepsis yang ditandai dengan hipotensi atau disfungsi organ atau hipoperfusi organ. 7 Angka kejadian sepsis di Indonesia masih tinggi 8.7 sampai 30.29% dengan angka kematian sampai 49.9%. Sepsis awitan dini angka kematiannya lebih tinggi dibandingkan dengan sepsis awitan lambat. Sepsis merupakan penyebab kematian utama pada bayi, yaitu sekitar 30 sampai 50% di negara berkembang. 9,10 Sepsis neonatorum dibagi menjadi dua berdasarkan awitan munculnya sepsis yaitu: 5,6,11 Berdasarkan waktu terjadinya, sepsis neonatorum dapat diklasifikasikan menjadi dua 1

2 bentuk yaitu sepsis neonatorum awitan dini (SAD) dan sepsis neonatorum awitan lambat (SAL). 2 SAD merupakan infeksi perinatal yang terjadi segera dalam periode postnatal (kurang dari 72 jam) dan biasanya diperoleh pada saat proses kelahiran atau in utero. 16 Sepsis awitan lambat biasa bearasal dari lingkungan sekitar dan yang paling sering disebabkan oleh infeksi nosokomial yang didapat pada saat bayi dirawat inap di rumah sakit. 17 Di negara berkembang pembagian SAD dan SAL tidak jelas karena sebagian besar bayi tidak dilahirkan di rumah sakit. Oleh karena itu, penyebab infeksi tidak dapat diketahui apakah berasal dari jalan lahir (SAD) atau diperoleh dari lingkungan sekitar (SAL) Etiologi Perbedaan pola kuman penyebab sepsis antar negara berkembang telah diteliti oleh World Health Organization Young Infants Study Group pada tahun 1999 di empat negara berkembang yaitu Ethiopia, Philipina, Papua New Guinea dan Gambia. Penelitian tersebut mengemukakan bahwa kuman isolat yang tersering ditemukan pada kultur darah adalah Staphylococcus aureus (23%), Streptococcus pyogenes (20%) dan E. coli (18%). 19,20 Perbedaan pola kuman penyebab sepsis antar negara berkembang telah diteliti oleh World Health Organization Young Infants Study Group pada tahun 1999 di empat negara berkembang yaitu Ethiopia, Philipina, Papua New Guinea dan Gambia. Penelitian tersebut mengemukakan bahwa kuman isolat yang

3 tersering ditemukan pada kultur darah adalah Staphylococcus aureus (23%), Streptococcus pyogenes (20%) dan E. coli (18%). Tabel 1. Perubahan pola kuman penyebab sepsis neonatorum 20,21 19 Sumber: Aminullah A. Masalah terkini Sepsis neonatorum. 2005; Berdasarkan databased perinatologi RSHAM tahun didapatkan pola kuman berdasarkan hasil kultur darah Staphylococus sp 33%, klebsiela 23%, pseudomonas 28% untuk tahun 2008, tahun 2009 staphylococus 27%, enterobacter 18%, pseudomonas 16% dan tahun 2010 staphylococus 34%, pseudomonas 20%, enterobacter 14%. Pada cairan serebrospinal yang terjadi pada meningitis neonatus awitan dini banyak ditemukan bakteri gram negatif terutama Klebsiella sp dan E. Coli, sedangkan pada awitan lambat selain bakteri gram negatif juga ditemukan Streptococcus pneumoniae serotipe 2. E.coli biasa ditemukan pada neonatus yang tidak dilahirkan di rumah sakit serta pada usap vagina 22

4 wanita di daerah pedesaan. 17,23 Sementara Klebsiella sp biasanya diisolasi dari neonatus yang dilahirkan di rumah sakit. Selain mikroorganisme di atas, patogen yang sering ditemukan adalah Pseudomonas, Enterobacter, dan Staphylococcus aureus. 20, Faktor risiko Terjadinya sepsis neonatorum dipengaruhi oleh faktor risiko pada ibu, bayi dan lain-lain. Faktor risiko ibu: 1,2,19 1. Ketuban pecah dini dan ketuban pecah lebih dari 18 jam. Bila ketuban pecah lebih dari 24 jam, kejadian sepsis pada bayi meningkat sekitar 1% dan bila disertai korioamnionitis, kejadian sepsis akan meningkat menjadi 4 kalinya. 2. Infeksi dan demam (lebih dari 38 C) pada masa peripartum akibat korioamnionitis, infeksi saluran kemih, kolonisasi vagina oleh Streptokokus grup B (SGB), kolonisasi perineal oleh E. coli, dan komplikasi obstetrik lainnya. 3. Cairan ketuban hijau keruh dan berbau. 4. Kehamilan multipel. 5. Persalinan dan kehamilan kurang bulan. 6. Faktor sosial ekonomi dan gizi ibu. Faktor risiko pada bayi: 1,2,19 1. Prematuritas dan berat lahir rendah

5 2. Asfiksia neonatorum 3. Resusitasi pada saat kelahiran, misalnya pada bayi yang mengalami fetal distress dan trauma pada proses persalinan. 4. Prosedur invasif seperti intubasi endotrakeal, pemakaian ventilator, kateter, infus, pembedahan, akses vena sentral, kateter intratorakal. 5. Bayi dengan galaktosemia (predisposisi untuk sepsis oleh E. coli), defek imun, atau asplenia. Faktor risiko lain: Beberapa kepustakaan menyebutkan bahwa sepsis neonatorum lebih sering terjadi pada bayi laki-laki daripada perempuan, pada bayi kulit hitam daripada kulit putih, pada bayi dengan status ekonomi rendah, dan sering terjadi akibat prosedur cuci tangan yang tidak benar pada tenaga kesehatan maupun anggota keluarga pasien, serta buruknya kebersihan di nicu. 24 Faktor-faktor di atas sering dijumpai dalam praktek sehari-hari dan masih menjadi masalah sampai saat ini. Hal ini merupakan salah satu penyebab tidak adanya perubahan pada angka kejadian sepsis neonatal dalam dekade terakhir ini. Faktor-faktor risiko ini walaupun tidak selalu berakhir dengan infeksi, harus tetap mendapatkan perhatian khusus terutama bila disertai gambaran klinis. 24,25,26

6 2.4. Gambaran Klinis Gambaran klinis sepsis neonatorum tidak spesifik. Gejala sepsis klasik yang ditemukan pada anak jarang ditemukan pada neonatus, namun keterlambatan dalam menegakkan diagnosis dapat berakibat fatal bagi kehidupan bayi. 24 Gejala klinis yang terlihat sangat berhubungan dengan karakteristik kuman penyebab dan respon tubuh terhadap masuknya kuman. 25 Gambaran klinik yang bervariasi tersebut dapat dilihat dalam tabel pada anak dan dewasa infeksi biasanya disertai dengan demam namun pada bayi baru lahir demam bukan merupakan tanda yang khas untuk infeksi. Berdasarkan penelitian hanya sekitar 10% bayi yang pada darahnya ditemukan bakteri akan mengalami demam, lebih banyak yang suhu tubuhnya normal atau malah rendah. 25 Janin yang terkena infeksi akan menderita takikardia, lahir dengan asfiksia dan memerlukan resusitasi karena nilai apgar rendah. Setelah lahir, bayi tampak lemah dan tampak gambaran klinis sepsis seperti hipo/hipertermia, hipoglikemia dan kadang-kadang hiperglikemia. Selanjutnya akan terlihat berbagai kelainan dan gangguan fungsi organ tubuh. Selain itu, terdapat kelainan susunan saraf pusat (letargi, refleks hisap buruk, menangis lemah kadang-kadang terdengar high pitch cry, bayi menjadi iritabel dan dapat disertai kejang), kelainan kardiovaskular (hipotensi, pucat, sianosis, dingin dan clummy skin). Bayi dapat pula memperlihatkan kelainan hematologik, gastrointestinal ataupun gangguan respirasi (perdarahan,

7 ikterus, muntah, diare, distensi abdomen, intoleransi minum, waktu pengosongan lambung yang memanjang, takipnea, apnea, merintih dan retraksi) Tabel 2. Gambaran klinis sepsis neonatorum. 19 Sumber : Aminullah A. Masalah terkini sepsis neonatorum. 2005; Patofisiologi sepsis neonatorum Infeksi organisme akan melepaskan toksin mikrobial yang merangsang suatu kompleks kaskade untuk menimbulkan respon inflamasi sistemik. 28 Respon

8 sepsis terhadap bakteri gram negatif dimulai dengan pelepasan lipopolisakarida (LPS), yaitu endotoksin dari dinding sel bakteri. Lipopolisakarida merupakan komponen penting pada membran luar bakteri Gram negatif dan memiliki peranan penting dalam menginduksi sepsis. Lipopolisakarida mengikat protein spesifik dalam plasma yaitu lipoprotein binding protein (LPB). Selanjutnya kompleks LPS-LPB ini berikatan dengan CD14, yaitu reseptor pada membran makrofag. CD14 akan mempresentasikan LPS kepada Toll-like receptor 4 (TLR4) yaitu reseptor untuk transduksi sinyal sehingga terjadi aktivasi makrofag. Bakteri gram positif dapat menimbulkan sepsis melalui dua mekanisme, yakni dengan menghasilkan eksotoksin yang bekerja sebagai superantigen dan melepaskan fragmen dinding sel yang merangsang sel imun. Superantigen mengaktifkan sejumlah besar sel T untuk menghasilkan sitokin proinflamasi dalam jumlah yang sangat banyak. Bakteri gram positif yang tidak mengeluarkan eksotoksin dapat menginduksi syok dengan merangsang respon imun non spesifik melalui mekanisme yang sama dengan bakteri gram negatif. 31 Kedua kelompok organisme diatas, memicu kaskade sepsis yang dimulai dengan pelepasan mediator inflamasi sepsis. Mediator inflamasi primer dilepaskan dari sel-sel akibat aktivasi makrofag. Pelepasan mediator ini akan mengaktivasi sistem koagulasi dan komplemen. 31,

9 Sitokin proinflamasi juga dapat mempengaruhi fungsi organ secara langsung atau secara tidak langsung melalui mediator sekunder (nitric oxide, tromboksan, leukotrien, platelet activating factor (PAF), prostaglandin), dan komplemen. 33 Kerusakan utama akibat aktivasi makrofag terjadi pada endotel dan selanjutnya akan menimbulkan migrasi leukosit serta pembentukan mikrotrombi sehingga menyebabkan kerusakan organ. 13 Aktivasi endotel akan meningkatkan jumlah reseptor trombin pada permukaan sel untuk melokalisasi koagulasi pada tempat yang mengalami cedera. Cedera pada endotel ini juga berkaitan dengan gangguan fibrinolisis. Hal ini disebabkan oleh penurunan jumlah reseptor pada permukaan sel untuk sintesis dan ekspresi molekul antitrombik. Selain itu, inflamasi pada sel endotel akan menyebabkan vasodilatasi pada otot polos pembuluh darah. Gambar 1. patofisiologi sepsis ,34

10 Sumber : Short MA. Adv Neonat Care 2004;5: Peranan IT rasio pada sepsis neonatorum IT rasio merupakan perbandingan antara neutrofil imatur dengan neutrofil total pada sediaan hapus darah tepi. Neutrofil imatur berupa metamyelocytes, myelocytes, promyelocytes dan myeloblast yang biasa dijumpai pada keadaan sepsis, sehingga menyebabkan peningkatan rasio neutrofil immatur dengan neutrofil total. 35,36 Pemeriksaan IT rasio yaitu dengan menghitung semua bentuk neutrofil immatur pada sediaan hapusan darah tepi dibagikan dengan jumlah total neutrofil baik immatur maupun matur, rasio maksimum yang dapat diterima untuk menyingkirkan diagnosis sepsis pada 24 jam pertama kehidupan

11 adalah pada kebanyakan neonatus IT rasio turun menjadi 0,12 pada 60 jam pertama kehidupan. 9 Philip dan Hewitz (1980) mendapatkan bahwa perbandingan batang dan total neutrofil lebih besar 0.2 mempunyai sensitivitas sebesar 90% dan spesifisitas 78%. 14 Rodwell et al (1988) sensitivitas IT ratio 96% dengan spesifisitas 71%, 37 Monroe dkk (1997) yang menggunakan kriteria IT ratio lebih besar dari 0.15 mendapatkan sensitivitas sebesar 89% dan spesifisitas sebesar 94%. 15 Franz A.R.et al (1999) menggunakan IT ratio >0.2 memiliki sensitivitas 89 % dan spesifisitas 82%, 38 Ramaswamy (2006) menggunakan IT ratio > 0.2 memiliki sensitivitas sebesar 93.75% dan spesifisitas 85.48%. 13 perhitungan perbandingan imatur dan total neutrofil ini dapat dipakai sebagai diagnosis dini sepsis neonatorum dengan biaya murah dan cepat dibandingkan bila harus menunggu hasil kultur darah yang memerlukan waktu yang lama dan biaya yang tidak murah, sehingga dapat menurunkan angka mortalitas dan morbiditas neonatus akibat sepsis. Sumsum tulang merupakan tempat penyimpanan terbesar neutrofil matur, yang mengandung sekitar 7 kali jumlah neutrofil dalam sirkulasi. Produksi neutrofil matur memerlukan waktu sekitar 14 hari pada keadaan normal, tetapi produksi dapat lebih cepat pada keadaan stres. 39 Peningkatan hitung neutrofil pada keadaan infeksi adalah karena pelepasan neutrofil dari sumsum tulang. Neutrofil bentuk batang dan neutrofil matur berfungsi penuh untuk fagositosis, kemotaksis dan membunuh bakteri. 40 9

12 Neutrofil merupakan sel pertahanan tubuh non spesifik yang pertama kali mengatasi adanya antigen dengan memfagosit antigen tersebut. 39 Secara in vivo, proses fagositosis diawali dengan migrasi neutrofil. Neutrofil menuju jaringan terinfeksi dengan cara merangkak dan diarahkan oleh suatu kemotaktik faktor (kemoatraktan) sehingga neutrofil akan bergerak ke arah konsentrasi kemoatraktan lebih tinggi. Kemoatraktan yang mengarahkan gerak neutrofil antara lain adalah produk bakterial, formil-methionil-leucocilprotein (F MLP), lektin, komplemen C5a, iikalikrein dan faktor Hageman. Setelah berada di lokasi di mana bakteri tersebut berada, akan terjadi perlekatan antara bakteri dengan neutrofil. Perlekatan tersebut dipermudah oleh proses opsonisasi, sehingga opsonin yang mengikat bakteri mudah melekat pada reseptornya di membran neutrofil. 38 Setelah melekat, neutrofil akan membentuk pseudopodia yang dijulurkan di sekitar bakteri, mengelilingi bakteri dan berfusi membentuk vesikel vakuola fagosom. Membran yang menyelimuti bakteri, sedikit-demi sedikit menjauh dari permukaan membran dan fagosom dimasukkan ke dalam sel. Bakteri yang berada dalam fagosom selanjutnya dibunuh oleh mekanisme bakterisidal. Infeksi akan menyebabkan pelepasan neutrofil dalam sirkulasi, mengakibatkan peningkatan jumlah neutrofil dalam waktu cepat. Cadangan neutrofil neonatus dalam sumsum tulang lebih kecil dibandingkan dewasa sehingga pada keadaan sepsis akan cepat habis. Penurunan jumlah maupun penurunan fungsi neutrofil akan menyebabkan keadaan imuno compromised 34-36

13 sehingga neonatus rentan terhadap infeksi. Cadangan neutrofil dalam sumsum tulang terdiri dari metamielosit, batang, dan segmen. Pada orang dewasa cadangan tersebut 14 kali lebih banyak dibandingkan neutrofil di dalam sirkulasi darah, namun pada neonatus cadangan tersebut hanya 2 kali jumlah neutrofil dalam sirkulasi. Akibatnya bila terjadi infeksi bakteri dan sel stem pada neonatus tidak mampu meningkatkan proliferasi guna memenuhi kebutuhan neutrofil. 8,9 Pada keadaan sepsis jumlah leukosit juga dapat meningkat sampai puluhan ribu. Peningkatan cepat ini dipacu oleh adanya infeksi yang menyebabkan pelepasan leukosit khususnya neutrofil dari sumsum tulang dan juga oleh karena kontrol granulosit coloni stimulating factor (GCSF) yang dikeluarkan oleh limfosit dan monosit pada saat terjadi infeksi. Sistem granulopoetik pada bayi baru lahir masih belum berkembang dengan baik. Neutropenia yang ditemukan pada sepsis neonatorum terjadi karena defisiensi Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM- CSF). GM-CSF merupakan regulator fisiologis terhadap produksi dan fungsi neutrofil. Fungsinya adalah untuk menstimulasi proliferasi prekursor neutrofil dan meningkatkan aktivitas kemotaksis, fagositosis, memproduksi superoksida dan bakterisida. 34 Pada penelitian yang dilakukan Monroe dkk (1997) neutropeni ditemukan pada 77% kasus yang terbukti adanya infeksi bakteri. Di samping 9

14 itu peningkatan jumlah neutrofil muda banding neutrofil total berperan sebagai prediktor sepsis pada neonatus. Di samping perubahan dalam jumlah, terjadi juga perubahan bentuk dari sel neutrofil yaitu adanya peningkatan granuler toksik atau 15 hipergranulasi, dan vakuolisasi. Vakuolisasi pada sitoplasma neutrofil merupakan bentuk abnormal yang berhubungan secara signifikan dengan bakteriemia. Dapat disimpulkan bahwa tanda-tanda perubahan neutrofil yang dapat membantu menegakkan diagnosis sepsis adalah peningkatan jumlah batang atau rasio batang dengan total neutrofil, adanya toksik granuler, vakuolisasi. 9 Penelitian terhadap neutrofil pada penderita bakteriemi yang dilakukan oleh Zipusky dkk (1997) mendapatkan bahwa hipergranulasi, dohl bodies dan vakuolisasi masing-masing didapatkan pada 75%, 29%, dan 24% pada pasien dengan bakteriemi. 40 Sepsis dapat menyebabkan perubahan-perubahan pada sistem hematologi yaitu terdapatnya perubahan baik morfologi maupun jumlah dari eritrosit, leukosit maupun trombosit. Pada keadaan infeksi dapat terjadi perubahan jumlah seperti peningkatan jumlah atau justru penurunan jumlah leukosit. Penurunan jumlah leukosit khususnya PMN ini disebakan karenapeningkatan destruksi PMN setelah fagositosis bakteri dan adanya agregasi PMN akibat pengaruh komplemen yang menyebabkan peredaran neutrofil dalam sirkulasi berkurang. 35

15 Sepsis juga menyebabkan terjadinya hemolisis eritrosit yang pada akhirnya dapat menyebabkan penurunan kadar hemoglobin. Sepsis dapat juga menyebabkan terjadinya trombositopeni akibat proses destruksi yang berlebihan dan akibat pemakaian trombosit berlebihan karena proses DIC serta penekanan pada sumsum tulang. Dari berbagai bakteri yang menyebkan sepsis, bakteri gram negatif seperti E. coli, proteus, klebsiella merupkan penyebab tersering terjadinya trombositopenia. 3, Diagnosis Sepsis neonatorum Diagnosis klinis sepsis neonatal mempunyai masalah tersendiri. Gambaran klinis sepsis neonatal tidak spesifik. Tanda dan gejala sepsis neonatal tidak spesifik dan tidak berbeda dengan penyakit non infeksi pada neonatus seperti sindrom gangguan nafas, perdarahan intrakranial dan lain-lain. Sampai saat ini biakan darah masih merupakan baku emas dalam diagnosis sepsis pada neonatus. Pemeriksaan ini mempunyai kelemahan yaitu hasil biakan kuman baru diketahui setelah 3 sampai 5 hari, sedangkan pengobatan tidak boleh terlambat karena tingginya mortalitas akibat infeksi pada neonatus. Keterlambatan dalam diagnosis pasien berpotensi mengancam kelangsungan hidup bayi, selain itu akan berpengaruh pula pada prognosis pasien 16,17. Pengobatan yang hanya berdasarkan gejala klinis dan faktor-faktor risiko akan menyebabkan over treatment atau under treatment. Suatu uji 17

16 diagnostik diperlukan untuk membantu menegakkan diagnosis sepsis pada neonatus secara lebih cepat dan akurat guna mengurangi jumlah neonatus yang mendapat pengelolaan kurang tepat Kerangka Konseptual 2,17 Faktor organisme: Jenis kuman Faktor Risiko Ketuban pecah dini chorioamnitis BBLR Proses persalinan DIAGNOSIS SEPSIS Gejala klinis : Sesak nafas letargi tachipnoe demam SEPTIK WORK UP Darah Rutin CRP Ratio neutrofil imatur dan total Kultur darah Gambar 2-2. Kerangka konseptual = yang diteliti