DERAJAT PENYAKIT ACNE VULGARIS BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN KADAR MDA

Transkripsi

1 TESIS DERAJAT PENYAKIT ACNE VULGARIS BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN KADAR MDA ROSITA SARI SUTANTO PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013

2 TESIS DERAJAT PENYAKIT ACNE VULGARIS BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN KADAR MDA ROSITA SARI SUTANTO NIM PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013

3 DERAJAT PENYAKIT ACNE VULGARIS BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN KADAR MDA Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik (Combine Degree) Program Pascasarjana Universitas Udayana ROSITA SARI SUTANTO NIM PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013

4 DERAJAT PENYAKIT ACNE VULGARIS BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN KADAR MDA Tesis untuk Memperoleh Gelar Spesialis Kulit dan Kelamin Pada Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar ROSITA SARI SUTANTO NIM PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I BAGIAN/SMF ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN FAKULTAS KEDOKTERAN UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR 2013

5 Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL : 4 Juni 2013 Pembimbing I, Pembimbing II, Prof.dr.Made Swastika A., Sp.KK(K), FINS-DV dr.ketut Tangking W., MPH NIP NIP Mengetahui, Ketua Program Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana Prof.Dr.dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And., FAACS Prof. Dr. dr. Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP NIP

6 Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 30 Mei 2013 Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, No : 0735/UN14.4/HK/2013, Tanggal 29 Mei 2013 Ketua Sekretaris : Prof.dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINS-DV : dr. Ketut Tangking Widarsa, MPH 1. Prof.Dr.dr.N. Adiputra, MOH 2. Prof.dr. Nyoman Agus Bagiada, Sp.BIOK 3. Prof.Dr.dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And, FAACS

7 UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Ida Sang Hyang Widi Wasa / Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-nya maka tesis yang berjudul: Derajat Penyakit Acne Vulgaris Berhubungan Positif dengan Kadar MDA dapat diselesaikan. Penulis menyadari tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tugas akhir ini tidak akan terlaksana dengan baik. Oleh karena itu melalui kesempatan ini penulis sampaikan rasa terima kasih yang setulus-tulusnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada : - Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD (KHOM) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan program pendidikan dokter spesialis I di Universitas Udayana. - Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Raka Sudewi, Sp.S(K), atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Kekhususan Kedokteran Klinik (Combine Degree). - Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (Combine Degree), Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And., FAACS, yang telah memberikan kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Kekhususan Kedokteran Klinik (Combine Degree).

8 - Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr I Wayan Sutarga, MPHM atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar. - Kepala Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana dan pembimbing karya akhir penulis, Prof. dr. Made Swastika Adiguna, SpKK(K) FINS-DV yang telah memberikan kesempatan mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. - dr. Ketut Tangking Widarsa, MPH., selaku pembimbing kedua yang telah banyak memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran dalam penyusunan karya akhir ini. - Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Dr. dr. Made Wardhana, SpKK(K) yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan arahan sejak awal sampai pada akhir pendidikan penulis. - Prof. Dr. dr. N. Adiputra, MOH., Prof. dr. Nyoman Agus Bagiada, Sp.BIOK, dan Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And., FAACS., selaku penguji, yang telah memberikan bimbingan dan masukan dalam penyusunan, penyelesain karya akhir ini.

9 - Laboratorium Prodia Denpasar, yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk menggunakan prasarana dan sarana laboratorium untuk kelancaran penelitian ini serta segala bimbingan, petunjuk dan saran perbaikan sehingga memungkinkan karya akhir ini terwujud. - Semua kepala Divisi dan staf Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan. - Rekan-rekan sejawat PPDS I Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin atas pengertian, bantuan dan kerjasama yang baik selama masa pendidikan ini berlangsung. - Seluruh tenaga paramedis dan non medis di Unit Rawat Jalan yang telah membantu dan memberikan dukungan sehingga memungkinkan penulis menyelesaikan pendidikan. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terimakasih kepada ayah dr. Irwan Sutanto dan ibu dr. Winarni Abadi, yang telah dengan penuh kasih sayang dan cinta membesarkan, mendidik, mendukung dan selalu memberikan semangat kepada penulis hingga pendidikan ini dapat diselesaikan. Terima kasih pula kepada suami tercinta dr. Johannes Hartono serta anakku tersayang Jessica Nathania Hartono atas segala pengertian, kesabaran, dan pengorbanannya selama ini serta semangat yang tiada hentinya selama penulis menjalani program pendidikan ini. Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada keluarga, sahabat serta semua pihak yang belum tercantum namanya di sini yang telah membantu menyelesaikan karya akhir ini.

10 Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini sangat jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati penulis tetap mohon petunjuk kearah perbaikan sehingga hasil yang tertuang dalam karya akhir ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan. Denpasar, Juni 2013 Rosita Sari Sutanto

11 ABSTRAK DERAJAT PENYAKIT ACNE VULGARIS BERHUBUNGAN POSITIF DENGAN KADAR MDA Acne merupakan salah satu masalah kulit yang sering dijumpai di masyarakat dan bersifat kronis, berulang dan sering menimbulkan scar wajah yang permanen dan masalah psikososial. Hingga saat ini penyebab acne masih belum dapat dipahami sepenuhnya. Akhir akhir ini, beberapa ahli menyatakan bahwa Reactive Oxygen Species (ROS) dan stres oksidatif berperan dalam perkembangan lesi acne inflamasi. Salah satu biomarker stres oksidatif dalam sel adalah peroksidasi lipid dan produk akhirnya yang dikenal sebagai malondialdehid (MDA). Berdasarkan hal ini, maka peneliti ingin mengetahui hubungan antara derajat penyakit acne vulgaris dengan stres oksidatif, yang akan diukur dengan markernya yaitu MDA. Metode penelitian ini adalah cross sectional, analitik. Jumlah subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi adalah 64 orang. Terhadap semua subjek dilakukan pemeriksaan derajat penyakit acne vulgaris dan pengambilan darah vena sebagai bahan pemeriksaan kadar MDA. Berdasarkan uji korelasi Spearman didapatkan adanya korelasi positif sedang antara derajat acne vulgaris dengan kadar MDA (r = 0,566, p<0,05). Hasil penelitian ini mendukung teori bahwa pada acne vulgaris terdapat stres oksidatif. Semakin berat derajat acne vulgaris maka semakin tinggi kadar MDA, dimana MDA merupakan salah satu indikator dari stres oksidatif. Dari penelitian ini disimpulkan terdapat korelasi positif antara derajat acne vulgaris dengan kadar MDA. Hasil penelitian ini dapat dijadikan penelitian dasar bagi penelitian berikutnya yang meneliti keefektifan antioksidan dalam acne vulgaris dan sebagai landasan pertimbangan pemberian antioksidan dalam tatalaksana acne vulgaris. Kata kunci : MDA, perbedaan kadar MDA, derajat penyakit acne vulgaris, korelasi positif. ABSTRACT

12 POSITIVE CORRELATION BETWEEN ACNE VULGARIS SEVERITY AND MDA LEVEL Acne is one of the most common skin problem in the community. It is a chronic, residive skin disorder. Acne can cause permanent facial scar and psychosocial problems. Until now, the exact etiology of acne remains unknown. Recently, some experts found that reactive oxygen species (ROS) and oxidative stress play role in inflammatory skin development. One of oxidative stress biomarker in cells is lipid peroxidation and its end product, known as malondialdehyde (MDA). Based on these, we would like to know the correlation between acne vulgaris severity and oxidative stress. Oxidative stress will be measured from its marker, MDA. This was an analytic, cross sectional study. Subjects who met inclusion and exclusion criterias were 64 persons. We performed examination to find out the acne vulgaris severity and took venous blood as specimens to check the MDA level. Spearman correlation test revealed positive correlation between acne severity and MDA level (r = 0,566, p < 0,05). This study supported the theory that there are oxidative stress in acne vulgaris. The more severe the acne severity, the higher was the MDA level. MDA is an indicator of oxidative stress. The conclusion of this study was there was positive correlation between acne vulgaris severity and MDA level. The result of this study can be used as a basis for the next study to assess the anti oxidant effectivity in acne vulgaris. Keywords : MDA, MDA level difference, acne vulgaris severity, positive correlation.

13 DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM. PRASYARAT GELAR LEMBAR PERSETUJUAN PENETAPAN PANITIA PENGUJI UCAPAN TERIMA KASIH SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ABSTRAK.. ABSTRACT DAFTAR ISI DAFTAR TABEL... DAFTAR GAMBAR DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN, DAN ISTILAH DAFTAR LAMPIRAN i ii iv v vi x xi xii xvi xvii xviii xx xxi BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Rumusan Masalah 1.3. Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian Manfaat teoritis

14 Manfaat praktis.. 4 BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1. Acne Vulgaris Pendahuluan Definisi Epidemiologi Etiopatogenesis Hiperproliferasi epidermis folikuler Produksi sebum berlebih Bakteri Propionibacterium acnes Inflamasi Manifestasi klinis Klasifikasi acne Diagnosis Terapi Komplikasi 2.2. Reactive Oxygen Species (ROS) Definisi Macam ROS Mekanisme pembentukan ROS Produk oksidasi

15 2.3. Stres Oksidatif 2.4. Hubungan Stres Oksidatif dan Acne Vulgaris BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1. Kerangka Berpikir Konsep Hipotesis BAB IV METODE PENELITIAN 4.1. Rancangan Penelitian 4.2. Lokasi dan Waktu Penelitian 4.3. Penentuan Sumber Data Populasi target Populasi terjangkau Kriteria inklusi Kriteria eksklusi Teknik pengambilan sampel Besar sampel 4.4. Variabel Penelitian

16 Definisi operasional variabel Bahan Penelitian 4.6. Instrumen Penelitian Alat-alat Reagen 4.7. Prosedur Penelitian Protokol penelitian Pengambilan data Pengambilan spesimen Pemeriksaan kadar MDA 4.8. Analisis Data BAB V HASIL PENELITIAN 5.1. Karakteristik Subjek 5.2. Frekuensi Derajat Penyakit Acne Vulgaris Kadar MDA pada Acne Vulgaris Derajat Ringan, Sedang, dan Berat 5.4. Korelasi Derajat Acne Vulgaris dengan kadar MDA BAB VI PEMBAHASAN 6.1. Karakteristik Subjek 6.2. Frekuensi Derajat Penyakit Acne Vulgaris Kadar MDA pada Acne Vulgaris Derajat Ringan, Sedang, dan Berat 6.4. Korelasi Derajat Acne Vulgaris dengan kadar MDA

17 BAB VII SIMPULAN DAN SARAN Simpulan 5.2. Saran.. DAFTAR PUSTAKA.. LAMPIRAN LAMPIRAN

18 DAFTAR TABEL Halaman 2.1. Klasifikasi ASEAN Grading Lehmann Biomarker Kerusakan Oksidatif 4.1. Definisi Operasional Acne Vulgaris Karakteristik Subjek penelitian Frekuensi Derajat Penyakit Acne Vulgaris Kadar MDA Kelompok Acne Vulgaris Derajat Ringan, Sedang, dan Berat Perbandingan Perbedaan Rerata Kadar MDA Kelompok Acne Vulgaris Derajat Ringan, Sedang, dan Berat

19 DAFTAR GAMBAR Halaman 3.1. Konsep Protokol Penelitian Scatter plot korelasi derajat acne vulgaris dengan kadar MDA

20 DAFTAR SINGKATAN Cl - = Ion Chlor Cu + = Ion cuprum Fe ++ = Ion fero DHT = Dihidrotestosteron DNA = Deoxyribosa Nucleic Acid H 2 O 2 = Hidrogen peroksida HOCl = Asam hipoklorit IgG = Imunoglobulin G IL-1 = Interleukin 1 IL-8 = Interleukin 8 IL-1β = Interleukin-1β LDL = Low Density Lipoprotein MDA = Malondialdehid NADH = Nikotinamida adenida dinukleotida

21 NADPH = Nicotinis adenine dinucleotide phospat hydrogen O 2 - = Radikal ion superoksida OOH = Radikal peroksil OH = Radikal hidroksil /O 2 = Singlet oksigen PUFA = Poly Unsaturated Fatty Acids ROS = Reactive oxygen species SOD = Superoksid dismutase TBAR = Tiobarbiturat Acid TNFα = Tumor Necrosis Factor-α XO = Xantin oksidase

22 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 Lampiran 2 Lampiran 3 Lampiran 4 Lampiran 5 Lampiran 6 Lampiran 7 Lampiran 8 Informed Consent.. Pernyataan Persetujuan Mengikuti Penelitian... Status Penelitian Kriteria Diagnosis Dermatitis Atopik Hanifin Rajka Ethical Clearance.. Surat IjinPenelitian... Karakteristik Subjek.. Hasil SPSS Penelitian... Halaman

23 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Acne merupakan salah satu masalah kulit yang sering dijumpai di masyarakat dan bersifat kronis dan berulang. Walaupun bukan merupakan suatu penyakit yang mengancam nyawa, namun acne dapat menyebabkan masalah psikologi yang berbeda-beda, mulai dari perasaan rendah diri hingga stres. Selain itu tidak jarang pula dapat terjadi scar yang permanen pada wajah. Menurut Kligman, tidak ada seorangpun yang sama sekali tidak pernah menderita acne. Di Amerika Serikat, tercatat lebih dari 17 juta penduduk yang menderita acne setiap tahunnya, di mana 75 hingga 95% di antaranya adalah usia remaja. Sedangkan pada satu studi prevalensi acne yang dilakukan di kota Palembang, dari 5204 sampel berusia 14 sampai 21 tahun, didapatkan angka prevalensi acne vulgaris sebesar 68,2% (Suryadi, 2008). Hingga saat ini penyebab acne masih belum dapat dipahami sepenuhnya. Walaupun patogenenesis acne adalah multifaktorial, namun telah diidentifikasi empat teori berkontribusi sebagai etiologi acne. Keempat etiologi tersebut adalah hiperproliferasi epidermis folikuler, produksi sebum yang berlebih, bakteri Propionibacterium acnes, dan inflamasi. Akhir akhir ini, beberapa ahli menyatakan bahwa Reactive Oxygen Species (ROS) dan stres oksidatif berperan dalam perkembangan lesi acne inflamasi. Dari beberapa penelitian yang telah dilakukan,

24 diduga bahwa stres oksidatif berperan dalam patogenesis acne. Namun, hal ini masih merupakan kontroversi, karena ada penelitian yang menyatakan bahwa korelasi antara stres oksidatif dan derajat penyakit acne vulgaris tidak signifikan. Propionibacterium acnes dianggap berperan penting dalam patogenesis acne dengan memproduksi faktor kemotaktik sehingga menyebabkan akumulasi netrofil pada daerah lesi acne. Setelah terjadi fagositosis oleh netrofil, akan dilepas enzim lisosom dan ROS. Dalam rangka perlindungan terhadap serangan ROS, tubuh manusia memiliki suatu sistem antioksidan yang terorganisir, baik antioksidan enzimatik maupun antioksidan non-enzimatik, yang bekerja secara sinergis. Antioksidan melindungi sel tubuh terhadap kerusakan oksidatif dan dapat mencegah produksi dari produk produk oksidatif. Ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan, di mana produksi ROS melebihi kapasitas antioksidan, berpotensi menyebabkan kerusakan, yang disebut dengan stres oksidatif. Salah satu biomarker stres oksidatif dalam sel adalah peroksidasi lipid dan produk akhirnya yang dikenal sebagai malondialdehid (MDA). Terdapat dugaan bahwa pada keadaan stres oksidatif, yang disertai dengan produk oksidatifnya, akan menyebabkan pelepasan mediator proinflamasi seperti sitokin pada tingkat seluler. Hal ini diduga akan menginduksi terjadinya inflamasi. Sebuah penelitian di Jepang menyatakan bahwa penderita acne inflamasi menunjukkan peningkatan kadar hidrogen peroksida yang diproduksi oleh netrofil secara signifikan, jika dibandingkan dengan kelompok kontrol (Akamatsu dkk.,

25 2003). Sedang pada penelitian lain yang dilakukan oleh Kurutas dkk. (2005), didapatkan bahwa terdapat penurunan aktivitas antioksidan Superoksid Dismutase (SOD) pada penderita acne. Di Indonesia, dari penelitian yang dilakukan oleh Surlinia (2010), didapatkan kesimpulan bahwa kadar MDA darah pada penderita acne inflamasi lebih tinggi secara bermakna dibandingkan dengan individu non acne vulgaris. Dari penelitian penelitian yang pernah dilakukan, diduga bahwa stres oksidatif berperan dalam patogenesis acne inflamasi. Penelitian yang dilakukan oleh Arican tidak berhasil menunjukkan hubungan yang bermakna (nilai r = 0,20 dan nilai p > 0,05) antara stres oksidatif dengan derajat penyakit acne vulgaris (Arican dkk., 2005). Berdasarkan data data tersebut, maka disusunlah permasalahan apakah terdapat hubungan antara derajat penyakit acne vulgaris dengan stres oksidatif, yang akan diukur dengan markernya yaitu MDA. 1.2 Rumusan Masalah Apakah terdapat korelasi antara derajat penyakit acne vulgaris dengan kadar MDA?

26 1.3 Tujuan Penelitian Untuk mengetahui korelasi positif derajat penyakit acne vulgaris dengan kadar MDA. 1.4 Manfaat Penelitian Manfaat teoritis Menambah wawasan keilmuan dan pemahaman tentang hubungan antara derajat penyakit acne vulgaris dengan kadar MDA Manfaat praktis Sebagai dasar pertimbangan tatalaksana acne vulgaris.

27 BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Acne Vulgaris Pendahuluan Acne merupakan salah satu masalah kulit yang sering dijumpai di masyarakat dan bersifat kronis serta kambuh kambuhan. Walaupun bukan merupakan suatu penyakit yang mengancam nyawa, namun acne dapat menyebabkan masalah psikologi yang berbeda-beda, mulai dari perasaan rendah diri hingga stress. Selain itu tidak jarang pula dapat terjadi scar pada wajah yang permanen. Tidak kurang dari 15-30% penderita acne memerlukan perawatan medis karena keparahan dan kondisi klinisnya, 2-7% di antaranya mengalami scar post acne yang bertahan lama (Zouboulis dkk., 2005) Definisi Acne vulgaris merupakan suatu keradangan kronis dari folikel pilosebasea yang ditandai dengan adanya komedo, papul, kista dan pustul pada daerah-daerah predileksi yaitu muka, bahu, lengan bagian atas, dada, dan punggung (Zaenglein dkk., 2008) Epidemiologi

28 Kligman mengatakan bahwa tidak ada seorangpun (artinya 100%) yang sama sekali tidak pernah menderita acne (Wasitaatmadja, 2007). Di Amerika Serikat saja, tercatat lebih dari 17 juta penduduk yang menderita acne setiap tahunnya, di mana 75 hingga 95% di antaranya adalah usia remaja (Baumann dan Keri, 2009). Pada suatu studi prevalensi acne yang dilakukan di kota Palembang, dari 5204 sampel berusia tahun, didapatkan bahwa usia terbanyak adalah tahun (Suryadi, 2008). Sedangkan berdasarkan sebuah penelitian retrospektif di Taiwan, didapatkan data kejadian acne sebesar 83 % pada laki-laki dan 87 % pada perempuan (Yu dkk., 2008). Acne derajat ringan seringkali dijumpai saat lahir, yang kemungkinan disebabkan karena stimulasi folikuler oleh androgen adrenal, dan dapat berlanjut hingga periode neonatal. Namun, pada mayoritas kasus, acne menjadi masalah yang signifikan sejak usia pubertas. Kasus terbanyak dijumpai pada pertengahan hingga akhir remaja. Setelah itu, insidennya menurun perlahan. Namun, pada wanita, acne dapat menetap hingga dekade ketiga bahkan lebih (Zaenglein dkk., 2008) Etiopatogenesis Etiologi acne vulgaris belum jelas sepenuhnya. Patogenesis acne adalah multifaktorial, namun telah diidentifikasi empat teori sebagai etiopatogenesis acne. Keempat patogenesis tersebut adalah hiperproliferasi epidermis folikuler, produksi sebum yang berlebih, bakteri Propionibacterium acnes (P. acnes), dan inflamasi (Zaenglein dkk., 2008).

29 Hiperproliferasi epidermis folikuler Mekanisme yang mendasari perubahan infundibulum folikel masih belum jelas. Namun hipotesis yang menonjol adalah defisiensi asam linoleat lokal pada folikel, pengaruh IL-1, dan androgen, sebagai faktor utama yang terlibat dalam hiperkeratinisasi folikel (Jappe, 2003). Sejak tahun 1986, defisiensi asam linoleat merupakan faktor penting dalam etiologi acne (Jappe, 2003). Downing dkk. menyatakan bahwa semakin rendah konsentrasi asam linoleat, yang berkorelasi dengan tingginya sekresi sebum, menyebabkan defisiensi lokalisata asam lemak esensial pada epitel folikuler. Defisiensi ini kemudian bertanggungjawab terhadap penurunan fungsi barrier epitel dan hiperkeratosis folikuler, yang semakin memperparah acne (Bauman dan Keri, 2009). Baru-baru ini, Zouboulis menyatakan bahwa asam linoleat dapat meregulasi sekresi IL-8, dan menyebabkan terjadi reaksi inflamasi (Jappe, 2003). IL-1 juga berperan dalam terjadinya hiperproliferasi keratinosit. Jika ditambahkan IL-1, keratinosit folikuler manusia menunjukkan adanya hiperproliferasi dan pembentukan mikrokomedo (Zaenglein dkk., 2008). Kelenjar sebasea adalah organ target androgen, distimulasi untuk memproduksi sebum saat pubertas. Kelenjar sebasea mewakili densitas reseptor androgen yang berbanyak pada kulit manusia. Androgen yang paling penting adalah testosteron, yang diubah menjadi dihidrotestrosteron (DHT) oleh iso-enzim 5α reduktase tipe I (Jappe, 2003). Kulit penderita acne menunjukkan peningkatan

30 densitas reseptor androgen dan aktivitas 5α reduktase yang lebih tinggi. DHT adalah androgen poten yang berperan pada acne. Androgen menyebabkan peningkatan ukuran kelenjar sebasea, menstimulasi produksi sebum, serta menstimulasi proliferasi keratinosit pada duktus kelenjar sebasea dan acroinfundibulum (Zouboulis dkk., 2005). Hiperproliferasi epidermal folikuler menyebabkan terbentuknya lesi primer acne, yaitu mikrokomedo. Epitel folikel rambut bagian atas, infundibulum, menjadi hiperkeratotik dan disertai peningkatan kohesi keratinosit. Peningkatan sel dan kepekatannya menyebabkan sumbatan pada ostium folikuler. Sumbatan ini menyebabkan terjadinya akumulasi keratin, sebum dan bakteri pada folikel, yang kemudian menyebabkan dilatasi pada folikel rambut bagian atas, dan terjadi mikrokomedo (Zaenglein dkk., 2008) Produksi sebum berlebih Sebum disintesis oleh kelenjar sebasea secara kontinu dan disekresikan ke permukaan kulit melalui pori pori folikel rambut. Sekresi sebum ini diatur secara hormonal. Kelenjar sebasea terletak pada seluruh permukaan tubuh, namun jumlah kelenjar yang terbanyak didapatkan pada wajah, pungung, dada, dan bahu (Baumann dan Keri, 2009). Fungsi sebum pada manusia tidak diketahui pasti. Diduga bahwa sebum dapat mengurangi kehilangan air dari permukaan kulit dan menjaga kulit tetap lembut dan halus (Nelson dan Thiboutot, 2008).

31 Kelenjar sebasea mulai terbentuk pada minggu ke-13 hingga 16 kehidupan janin. Kelenjar sebasea mensekresikan lipid melalui sekresi holokrin. Selanjutnya, kelenjar ini menjadi aktif saat pubertas karena adanya peningkatan hormon androgen, khususnya hormon testosteron, yang memicu produksi sebum (Baumann dan Keri, 2009). Hormon androgen menyebabkan peningkatan ukuran kelenjar sebasea, menstimulasi produksi sebum, serta menstimulasi proliferasi keratinosit pada duktus kelenjar sebasea dan acroinfundibulum (Nelson dan Thiboutot, 2008 ; Zouboulis dkk., 2005). Dihidrotestosteron (DHT) adalah androgen poten yang berperan dalam terbentuknya acne. Enzim 17β-hidroksisteroid dehidrogenase dan 5α-reduktase adalah enzim yang berperan mengubah prekursor dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) menjadi DHT (Zaenglein dkk., 2008). Ketidakseimbangan antara produksi dan kapasitas sekresi sebum akan menyebabkan pembuntuan sebum pada folikel rambut (Baumann dan Keri, 2009). Selain itu, penderita acne memproduksi sebum yang lebih banyak, jika dibandingkan dengan yang tidak menderita acne. Salah satu komponen sebum yaitu trigliserida, berperan penting dalam patogenesis acne. Flora normal unit pilosebasea yaitu P. acnes akan memecah trigliserida menjadi asam lemak bebas. Asam lemak bebas ini akan menyebabkan terjadinya lebih banyak kolonisasi P. acnes, memicu inflamasi, dan selain itu juga bersifat komedogenik (Zaenglein dkk., 2008) Bakteri Propionibacterium acnes

32 Acne bukan merupakan penyakit infeksi. Di antara spesies bakteri yang mengkolonisasi kulit normal sebagai flora normal, hanya bakteri yang mampu mengkolonisasi duktus folikuler dan bermultiplikasi lah yang dapat bersifat patogenik terhadap terjadinya acne. Hanya tiga spesies mikroorganisme yang dapat diasosiasikan dengan perkembangan lesi acne, yaitu propionibacteria, staphylococci koagulase negatif, dan jamur Malassezia. Namun, setelah terapi antifungal, penderita acne tidak menunjukkan perbaikan klinis, sehingga jamur dapat dieksklusikan. Staphylococci juga dapat dieksklusikan, mengingat terjadinya resistensi antibiotika pada kebanyakan penderita pada minggu pertama terapi, dan jumlahnya yang meningkat dengan cepat. Sehingga fokus ilmiah diarahkan ke Propionibacteria (Jappe, 2003). Propionibacteria merupakan bakteri gram positif, non motil, sel berbentuk batang yang pleomorfik, yang memfermentasi gula untuk menghasilkan asam propionat sebagai produk akhir pada proses metabolismenya. Propionibacteria acnes merupakan mikroorganisme penghuni predominan pada area kulit orang dewasa yang kaya akan kelenjar sebasea. Pada kulit manusia, Propionibacteria ditemukan sejak manusia lahir hingga meninggal. Analisis bakteriologi dan produksi sebum pada area tubuh multipel menunjukkan hubungan yang erat antara jumlah P. acnes dengan produksi sebum (Jappe, 2003). Patogenisitas Propionibacteria diduga disebabkan karena adanya dua hal, yaitu :

33 1. Produksi enzim eksoseluler dan produk ekstraseluler bioaktif lainnya, seperti protease, lipase, lecithinase, hyaluronat lipase, neuramidase, phospatase, phospolipase, proteinase, dan RNase. 2. Interaksi mikroorganisme dengan sistem imun manusia. Pada saat pubertas, jumlah P. acnes pada wajah dan pipi penderita acne meningkat drastis, dan saat dewasa akan menunjukkan jumlah yang konstan. Penelitian tentang DNA P.acnes yang dilakukan oleh Miura dkk., menemukan bahwa pada penderita acne berusia tahun didapatkan jumlah P.acnes di hidung dan dahi yang lebih tinggi secara signifikan daripada non acne. Namun pada penderita acne berusia lebih dari 15 tahun, tidak didapatkan perbedaan jumlah P.acnes yang signifikan (Miura dkk., 2010). Berdsarkan observasi yang dilakukan selama ini, diduga P. acnes berperan secara tidak langsung dalam patogenesis acne dengan merangsang komedo dan menghasilkan substansi substansi yang menyebabkan terjadinya ruptur komedo, sehingga memulai respon inflamasi Inflamasi Beberapa hipotesis menyatakan peran P.acnes dalam terbentuknya acne. Kerusakan jaringan kulit dapat merupakan akibat dari enzim bakteri yang memiliki sifat degradasi, dan mempengaruhi integritas sel epidermis kulit dan fungsi barier dinding folikuler folikel sebaseus. Hal ini menyebabkan pelepasan sitokin pro

34 inflamasi dari keratinosit, yang akan berdifusi ke dermis dan memicu inflamasi (Bruggemann, 2005). Terdapat dua macam respon inflamasi yang terjadi, yaitu : 1. Rupturnya epitel komedo. Komedo yang mengandung korneosit, rambut, sebum, dan campuran debris seluler akan memasuki dermis, dan memicu terjadinya reaksi inflamasi. 2. Netrofil berakumulasi di sekeliling komedo yang intak yangmana dinding epitelnya bersifat spongiotik. Hal ini menyebabkan terjadinya kebocoran substansi yang dapat berdifusi dari komedo. Pada saat ini, imunoglobulin seperti IgG, dan komplemen seperti C 3, dapat dideteksi pada pembuluh darah di sekitar komedo. Adanya faktor kemotaktik dengan berat molekul yang kecil, memungkinkan terjadinya difusi dari folikel yang intak menuju ke dermis, sehingga akan menarik netrofil. Setelah terjadi fagositosis, netrofil akan melepaskan enzim lisosomal dan Reactive Oxygen Species (ROS), yang akan menyebabkan kerusakan epitel folikuler, yang kemudian lebih lanjut akan mengawali terjadinya inflamasi. Selain itu, diketahui pula bahwa P. acnes merupakan aktivator komplemen jalur klasik dan alternatif yang poten. Aktivasi komplemen akan menyebabkan semakin banyaknya netrofil. Keseluruhan hal ini akan menyebabkan terjadinya inflamasi (Kurutas dkk., 2005) Manifestasi klinis

35 Lesi utama acne adalah mikrokomedo, atau mikrokomedone, yaitu pelebaran folikel rambut yang mengandung sebum dan P. acnes. Sedangkan lesi acne lainnya dapat berupa papul, pustul, nodul, dan kista pada daerah predileksi acne yaitu pada wajah, bahu, dada, punggung, dan lengan atas. Komedo yang tetap berada di bawah permukaan kulit tampak sebagai komedo white head, sedangkan komedo yang bagian ujungnya terbuka pada permukaan kulit disebut komedo black head karena secara klinis tampak berwarna hitam pada epidermis (Baumann dan Keri, 2009 ; Sukanto dkk., 2005). Scar dapat merupakan komplikasi dari acne, baik acne non-inflamasi maupun inflamasi. Ada empat tipe scar karena acne, yaitu : scar icepick, rolling, boxcar, dan hipertropik. Scar icepick adalah scar yang dalam dan sempit, dengan bagian terluasnya berada pada permukaan kulit dan semakin meruncing menuju satu titik ke dalam dermis. Scar rolling adalah scar yang dangkal, luas, dan tampak memiliki undulasi. Scar boxcar adalah scar yang luas dan berbatas tegas. Tidak seperti scar icepick, lebar permukaan dan dasar scar boxcar adalah sama. Pada beberapa kejadian yang jarang, terutama pada truncus, scar yang terbentuk dapat berupa scar hipertropik (Zaenglein dkk., 2008) Klasifikasi acne Selama ini, tidak terdapat standart internasional untuk pengelompokan dan sistem grading acne. Hal ini tidak jarang menimbulkan kesulitan dalam

36 pengelompokan acne. Saat ini, terdapat lebih dari 20 metode berbeda yang digunakan untuk mengklasifikasikan tingkat keparahan acne. Klasifikasi acne yang paling tua adalah klasifikasi oleh Pillsburry pada tahun 1956, yang mengelompokkan acne menjadi 4 skala berdasarkan perkiraan jumlah dan tipe lesi, serta luas keterlibatan kulit (Barratt dkk., 2009). Klasifikasi lainnya oleh Plewig dan Kligman, yang mengelompokkan acne vulgaris menjadi : 1. Acne komedonal a. Grade 1 : Kurang dari 10 komedo pada tiap sisi wajah b. Grade 2 : komedo pada tiap sisi wajah c. Grade 3 : komedo pada tiap sisi wajah d. Grade 4 : Lebih dari 50 komedo pada tiap sisi wajah 2. Acne papulopustul a. Grade 1 : Kurang dari 10 lesi pada tiap sisi wajah b. Grade 2 : lesi pada tiap sisi wajah c. Grade 3 : lesi pada tiap sisi wajah d. Grade 4 : Lebih dari 30 lesi pada tiap sisi wajah 3. Acne konglobata Klasifikasi ASEAN grading Lehmann 2003 yang mengelompokkan acne menjadi tiga kategori, yaitu ringan, sedang, dan berat sebagai berikut: Tabel 2.1. Klasifikasi ASEAN grading Lehmann 2003 (Wasitaatmadja, 2010)

37 Derajat Komedo Papul / pustul Nodul Ringan < 20 < 15 Tidak ada Sedang < 5 Berat >100 > 50 > Diagnosis Diagnosis acne vulgaris ditegakkan dengan anamnesis dan pemeriksaan klinis. Keluhan penderita dapat berupa gatal atau sakit, tetapi pada umumnya keluhan penderita lebih bersifat kosmetik. Pada pemeriksaan fisik ditemukan komedo, baik komedo terbuka maupun komedo tertutup. Adanya komedo diperlukan untuk menegakkan diagnosis acne vulgaris (Wolff dan Johnson, 2009). Selain itu, dapat pula ditemukan papul, pustul, nodul, dan kista pada daerah daerah predileksi yang mempunyai banyak kelenjar lemak. Secara umum, pemeriksaan laboratorium bukan merupakan indikasi untuk penderita acne vulgaris, kecuali jika dicurigai adanya hiperandrogenism (Zaenglein dkk., 2008) Terapi Terapi acne vulgaris terdiri dari beberapa modalitas, antara lain (James dkk., 2006 ; Zaenglein dkk., 2008 ; Ascenso dan Marques, 2009). 1. Terapi topikal. a. Retinoid topikal.

38 Retinoid topikal akan menormalkan proses keratinasi epitel folikuler, sehingga dapat mengurangi komedo dan menghambat terbentuknya lesi baru. Selain itu, juga memiliki efek anti inflamasi. b. Benzoil Peroksida. Benzoil Peroksida memiliki efek anti bakterial yang poten. Selain itu, dalam penggunaannya tidak akan terjadi resistensi P.acnes. c. Antibakterial topikal. Eritromycin dan Clindamycin merupakan antibaktrial topikal yang paling sering digunakan. Penggunaan antibiotik jenis ini saja akan menyebabkan peningkatan resistensi P.acnes. Penggunaan kombinasi dengan Benzoil Peroksida dapat mengatasai masalah ini. d. Sulfur, sodium sulfacetamide, resorcin, dan asam salisilat. Walaupun kelompok obat ini merupakan obat lama, namun penggunaanya masih sering dijumpai. Produk kombinasi antara sulfur dan sulfacetamida cukup efektif dalam mengatasi acne dan rosacea. 2. Terapi sistemik. a. Antibiotika oral. Antibiotika oral digunakan untuk pengobatan acne vulgaris derajat sedang hingga berat, atau pada kegagalan serta intoleransi terhadap terapi topikal. Pada umumnya memerlukan 6-8 minggu untuk menilai efikasinya. Beberapa antibiotika yang tersedia antara lain : Tetrasiklin,

39 Doksisiklin, Minosiklin, Eritomycin, Clindamycin, dan Trimetoprim- Sulfametoxazole. b. Terapi hormonal. Tujuan terapi hormonal adalah untuk melawan efek androgen pada kelenjar sebasea. Adapun jenis jenis yang dapat digunakan adalah : kontrasepsi oral, kortikosteroid, antiandrogen, agonis Gonadotropinreleasing hormone. c. Isotretinoin. Penggunaan isotretinoin oral disetujui untuk kasus acne berat, rekalsitran, dan tipe nodular. Pada terapi ini, perlu diberikan edukasi yang baik kepada penderita karena obat ini memiliki banyak efek samping. Efek samping yang paling serius adalah efek teratogenik. 3. Modalitas lainnya. a. Kortikosteroid intralesi. Kortikosteroid intralesi paling efektif untuk mengurangi inflamasi pada acne vulgaris tipe noduler. Dosis yang direkomendasikan adalah injeksi suspensi Triamsinolon asetat 2,5-10 mg/ml sebanyak 0,05-0,25 ml per lesi. Kadang memerlukan dosis ulangan dalam interval 2 hingga 3 minggu. b. Fototerapi dan laser. Penggunaan terapi fotodinamik dan berbagai jenis laser masih dalam tahap penyelidikann. Walaupun terapi ini dapat menghancurkan

40 kelenjar sebasea dan membunuh P.acnes, namun metode ini masih dianggap kurang efektif Komplikasi Semua tipe acne berpotensi meninggalkan sekuele. Hampir semua lesi acne akan meninggalkan makula eritema yang bersifat sementara setelah lesi sembuh. Pada warna kulit yang lebih gelap, hiperpigmentasi post inflamasi dapat bertahan berbulanbulan setelah lesi acne sembuh. Acne juga dapat menyebabkan terjadinya scar pada beberapa individu. Selain itu, adanya acne juga menyebabkan dampak psikologis. Dikatakan 30 50% penderita acne mengalami gangguan psikiatrik karena adanya acne (Zaenglein dkk., 2008). 2.2 Reactive Oxygen Species (ROS) Definisi ROS adalah molekul yang mengandung oksigen, bersifat sangat reaktif, yang secara alami didapatkan dalam jumlah kecil akibat dari reaksi metabolik tubuh, dan dapat bereaksi serta merusak biomakromolekul seperti lipid, protein, atau DNA (Wu dan Cederbaum, 2003). Istilah ROS digunakan untuk mendeskripsikan beberapa molekul dan radikal bebas yang berasal dari molekul oksigen (Turrens, 2003). Radikal bebas adalah suatu spesies atau senyawa independen yang mengandung satu

41 atau lebih elektron tidak berpasangan pada orbital atom atau molekul nya (Gabrielli dkk., 2012) Macam ROS Macam-macam ROS adalah sebagai berikut (Kooter, 2004) : 1. Radikal ion superoksida (O 2 - ). 2. Radikal Peroksil ( OOH). 3. Hidrogen Peroksida (H 2 O 2 ). 4. Radikal Hidroksil ( OH). 5. Singlet Oksigen (/O 2 ) Mekanisme pembentukan ROS ROS akan terbentuk setiap saat dalam berbagai kegiatan, bahkan ketika kita sedang bernapas. Radikal bebas dapat terbentuk melalui 2 cara, yaitu secara endogen (sebagai respons normal proses biokimia intrasel maupun ekstrasel, misalnya rantai respirasi, fagositosis, sintesis prostaglandin, dan sistem sitokrom P450) dan secara eksogen (misalnya merokok, sinar ultraviolet, obat-obatan, pestisida, pelarut industri, polusi, makanan, serta injeksi ataupun absorpsi melalui kulit) (Kumar, 2011 ; Winarsi, 2007). Pada umumnya, kadar ROS yang rendah penting untuk fungsi fisiologi normal, seperti misalnya ekspresi gen, pertumbuhan sel dan pertahanan terhadap infeksi. Aktivasi makrofag dan netrofil merupakan bentuk mekanisme pertahanan

42 tubuh terhadap serangan infeksi mikroorganisme. Dalam hal ini enzim oksidase dan oksigenase akan membentuk berbagai senyawa radikal bebas dan ROS, termasuk asam hipoklorit (HOCl), yang akan menyerang dan menghancurkan virus atau bakteri. Namun di sisi lain, terbentuknya senyawa radikal tersebut sangat berbahaya karena juga berpotensi menyerang sel tubuh (Kunwar dan Priyadarsini, 2011 ; Winarsi, 2007). Berikut pembentukan masing masing ROS : 1. Radikal ion superoksida (O 2 - ) Pembentukan radikal ion superoksida ini melalui beberapa mekanisme berikut : a. Reaksi samping dalam reaksi yang melibatkan Fe ++ b. Reaksi dalam mitokondria dan granulosit yang dikatalisis oleh NADH/NADPH oksidase. c. Reaksi yang dikatalisis oleh Xantin Oksidase (XO). 2. Radikal Peroksil ( OOH) Radikal peroksil terbentuk melalui reaksi : O H + OOH Radikal peroksil sangat reaktif, dan akan membentuk radikal baru melalui reaksi : OOH + XH X + H 2 O 2

43 H 2 O 2 dapat tereduksi melalui reaksi Fenton, dan menghasilkan oksidan yang sangat kuat yaitu radikal hidroksil ( OH) (Urbanski dan Beresewicz, 2000). 3. Hidrogen Peroksida (H 2 O 2 ) H 2 O 2 terbentuk karena aktivitas enzim oksidase yang mengkatalisis reaksi dalam retikuloendoplasmik (mikrosom) dan peroksisom, melalui reaksi : R H 2 + O 2 R + H 2 O 2 4. Radikal Hidroksil ( OH) Radikal hidroksil merupakan senyawa yang paling reaktif dan berbahaya. Radikal hidroksil bukan merupakan produk primer proses biologis, melainkan berasal dari H 2 O 2 dan O 2 -. Keberadaan H 2 O 2 dapat berbahaya bila bersamasama dengan O 2 - karena akan membentuk radikal hidroksil melalui reaksi Haber-Weiss berikut : O H 2 O 2 O 2 + OH - + OH 5. Singlet Oksigen (O 2 ) Merupakan bentuk oksigen yang memiliki reaktivitas jauh lebih tinggi dibanding oksigen bentuk ground state. Senyawa ini terbentuk melalui reaksi yang dikatalisis oleh beberapa enzim, antara lain : a. Enzim monooksigenase : 2 ROOH 2 ROH + /O 2 b. Enzim prostaglandin endoperoksida sintetase : 2PGG 2 2PGH 2 + /O 2 c. Enzim mieloperoksidase H 2 O 2 + Cl - H 2 O + ClO - ClO - + H 2 O 2 H 2 O + Cl - + O 2 /

44 2 H 2 O 2 2 H 2 O + /O Produk oksidasi ROS bersifat toksik terhadap sel karena dapat bereaksi dengan makromolekul, seperti lipid, protein, dan DNA (Wu dan Cederbaum, 2003). Reaksi awal akan menghasilkan radikal kedua, yang kemudian dapat bereaksi dengan makromolekul kedua, dan menyebabkan terjadinya reaksi berantai. Senyawa radikal bebas dapat merusak komponen penyusun sel, yaitu (Winarsi, 2007) : 1. Lipid, terutama asam lemak tidak jenuh yang merupakan komponen penting fosfolipid penyusun membran sel. 2. DNA, yang merupakan perangkat genetik sel. 3. Protein, yang berperan sebagai enzim, reseptor, antibodi, dan penyusun matriks serta sitoskeleton. Di antara makromolekul tersebut, target yang paling rentan adalah asam lemak tidak jenuh (Poly Unsaturated Fatty Acids/PUFA). Kerusakan oksidatif pada senyawa lipid terjadi ketika radikal bebas bereaksi dengan senyawa PUFA. Jembatan metilen yang dimiliki PUFA merupakan sasaran utama bagi radikal bebas, yang akan membentuk radikal alkil, peroksil, dan alkoksil. Reaksi berantai yang ditimbulkan oleh peroksidasi lipid bersifat sangat merusak, dan menyebabkan baik efek secara langsung maupun secara tidak langsung. Selama terjadi kerusakan oleh peroksidasi

45 lipid, akan dilepaskan produk-produk toksik yang dapat merusak pada area yang jauh dari area terbentuknya reaksi peroksidasi lipid, bertindak sebagai second messenger Bentuk radikal asam lemak tersebut adalah diena terkonjugasi, termasuk di dalamnya hidroperoksida, alkohol, aldehid, atupun alkana (Devasagayam, dkk., 2004 ; Winarsi, 2007). 2.3 Stres Oksidatif Dalam rangka perlindungan terhadap serangan ROS, tubuh manusia memiliki suatu mekanisme proteksi untuk mencegah pembentukan ROS atau mendetoksifikasi ROS. Mekanisme tersebut adalah sistem antioksidan yang terorganisir, baik antioksidan enzimatik maupun antioksidan non-enzimatik, yang bekerja secara sinergis. Molekul antioksidan pada kulit berinteraksi dengan ROS atau produknya dengan cara mengeliminasi atau meminimalisasi efeknya yang merugikan (Winarsi, 2007; Bickers dan Athar, 2006). Secara umum, antioksidan dikelompokkan menjadi dua, yaitu : antioksidan enzimatis (misalnya Superoksida Dismutase/SOD, katalase, dan glutation peroksidase), dan antioksidan non-enzimatis (misalnya tokoferol, karotenoid, dan asam askorbat). Secara fisiologis terdapat dua sistem pertahanan tubuh, yaitu (Winarsi, 2007) : 1. Sistem pertahanan preventif, yang dilakukan oleh kelompok antioksidan sekunder atau disebut juga dengan antioksidan non-enzimatis. Dalam hal ini,

46 terbentuknya ROS dihambat dengan cara pengkelatan metal atau dirusak pembentukannya, sehingga tidak akan bereaksi dengan komponen seluler. 2. Sistem pertahanan melalui pemutusan reaksi radikal berantai, yang dilakukan oleh kelompok antioksidan primer atau antioksidan enzimatis. Pada kondisi kondisi tertentu, terjadi masalah ketika produksi ROS melebihi eliminasinya, yang bisa disebabkan karena produksi berlebihan selama terjadi trauma atau karena kerusakan sistem antioksidan alami. Keadaan di mana terjadi ketidakseimbangan antara ROS dan antioksidan, disebut dengan stres oksidatif (DeHaven, 2007). Sebuah postulat Teori Radikal Bebas menyatakan bahwa, dengan terakumulasinya kerusakan akibat radikal bebas dan stres oksidatif, maka sejumlah proses biokimia dan proses seluler mulai berjalan secara tidak normal (DeHaven, 2007). Di samping memiliki reaktivitas yang sangat tinggi, radikal bebas juga bersifat tidak stabil dan berumur sangat singkat. Oleh karena itu, maka pengukuran stres oksidatif dilakukan berdasarkan pengukuran biomarker dari kerusakan oksidatif pada makromolekul seperti lipid, protein, dan DNA. Secara tidak langsung, stres oksidatif juga dapat diukur dengan mengestimasi kapasitas pertahanan antioksidan pada serum, plasma, atau cairan tubuh lainnya (Deverts, 2007 ; Winarsi, 2007). Berikut ini tabel yang menunjukkan biomarker daripada kerusakan oksidatif pada makromolekul : Tabel 2.2. Biomarker Kerusakan Oksidatif (Deverts, 2007)

47 Biomarker Availabilitas 1. Peroksidasi lipid Malondialdehid (MDA) Plasma, serum, saliva, urine, kondensat ekshalasi nafas 2. Oksidasi Protein Karbonil protein Plasma, serum 3. Oksidasi DNA 8-hidroksi-2-deoksiguanosin Plasma, serum, urine Oksidasi lipid merupakan hasil kerja radikal bebas yang diketahui paling awal dan paling mudah pengukurannya. Karena itulah, reaksi ini paling sering dilakukan untuk mempelajari stres oksidatif (Winarsi, 2007). Malondialdehid (MDA) adalah senyawa dialdehida yang merupakan produk akhir peroksidasi lipid dalam tubuh. MDA adalah alat ukur yang paling banyak digunakan sebagai indikator peroksidasi lipid (Fuchs dkk., 2001). Senyawa ini memiliki tiga rantai karbon, dengan rumus molekul C 3 H 4 O 2. MDA dapat bereaksi dengan komponen nukleofilik atau elektrofilik. Aktivitas non-spesifiknya, MDA dapat berikatan dengan berbagai molekul biologis seperti protein, asam nukleat dan aminofosfolipid secara kovalen (Winarsi, 2007). MDA merupakan produk oksidasi asam lemak tidak jenuh oleh radikal bebas. Di samping itu, MDA juga merupakan metabolit komponen sel yang dihasilkan oleh radikal bebas. Oleh sebab itu, konsentrasi MDA yang tinggi menunjukkan adanya

48 proses oksidasi dalam membran sel. Status antioksidan yang tinggi biasanya diikuti oleh penurunan kadar MDA (Winarsi, 2007). 2.4 Hubungan Stres Oksidatif dan Acne Vulgaris Propionibacterium acnes dianggap berperan penting dalam patogenesis acne. P. acnes akan melepas faktor-faktor kemotaktik dan mediator pro inflamasi ke arah lesi yang berperan dalam terjadinya respon inflamasi (Thiboutot, 2000). Aktivasi sel sel ini kemudian akan memproduksi seumlah sitokin seperti TNFα, IL-1β, dan IL-8 (Grange dkk., 2009). Makrofag dan netrofil mengandung sejumlah enzim yang disebut kompleks NADPH oksidase, yang bila diaktivasi akan menghasilkan radikal superoksida dan hidrogen peroksida (Wu dan Cederbaum, 2003). Setelah proses fagositosis, netrofil akan melepas enzim lisosom dan ROS, yang akan menyebabkan kerusakan epitel folikuler, yang kemudian lebih lanjut akan mengawali terjadinya inflamasi (Kurutas dkk., 2005). Beberapa antioksidan enzimatis, seperti glutathion peroksidase dan superoksida dismutase pada penderita acne dilaporkan dengan kadar yang lebih rendah dibandingkan penderita non acne (Abulnaja, 2009). Peningkatan produksi ROS yang dapat disertai dengan penurunan kadar antioksidan menyebabkan terjadinya stres oksidatif. Beberapa penelitian mengungkapkan adanya hubungan antara stres oksidatif dengan acne inflamasi. Sebuah penelitian di Jepang bertujuan untuk mengetahui kadar Hidrogen Peroksida (H 2 O 2 ) yang dihasilkan oleh netrofil pada penderita acne inflamasi, acne

49 komedonal, yang dibandingkan dengan kelompok kontrol. Dari penelitian ini didapatkan bahwa penderita acne inflamasi menunjukkan peningkatan kadar H 2 O 2 secara signifikan. Sebaliknya, pada penderita acne komedonal yang dibandingkan dengan dengan kelompok kontrol, tidak menunjukkan perbedaan kadar H 2 O 2 yang bermakna (Akamatsu dkk., 2003). Penelitian lain yang dilakukan oleh Kurutas, bertujuan untuk menilai kadar antioksidan pada penderita acne. Pada penelitian tersebut didapatkan bahwa kadar Superoksid Dismutase (SOD) pada penderita acne lebih rendah secara signifikan (p<0,001). Aktivitas SOD yang rendah ini akan menyebabkan peningkatan kadar radikal ion superoksida pada epidermis (Kurutas dkk., 2005). Arican dkk. (2005) melakukan sebuah penelitian kasus kontrol untuk mengetahui akibat dari stres oksidatif pada penderita acne vulgaris. Pada penelitian ini didapatkan bahwa kadar MDA pada penderita acne lebih tinggi secara signifikan jika dibandingkan dengan kelompok kontrol ( p < 0,001 ). Penelitian di Indonesia oleh Surlinia (2010) yang bertujuan untuk mengetahui perbandingan kadar MDA pada penderita acne inflamasi dan individu sehat, didapatkan hasil bahwa kadar MDA darah pada penderita acne inflamasi lebih tinggi secara bermakna dibandingkan dengan individu sehat. Dari penelitian penelitian yang pernah dilakukan selama ini, diduga bahwa stres oksidatif berperan dalam patogenesis acne inflamasi. Terdapat dugaan bahwa pada kondisi stres oksidatif akan menyebabkan terjadinya produk produk oksidasi, yang dapat menyebabkan terjadinya denaturasi protein, mempengaruhi proses

50 apoptosis, dan menyebabkan pelepasan mediator proinflamasi, seperti sitokin pada tingkat seluler, yang berperan penting dalam induksi penyakit kulit inflamasi (Bickers dan Athar, 2006). Stres oksidatif diduga dapat menginduksi terjadinya reaksi inflamasi. Hal ini dibuktikan dalam penelitian oleh Tochio yang menyatakan bahwa akumulasi daripada peroksidasi lipid berperan dalam terjadinya acne inflamasi. Akumulasi ini akan menyebabkan upregulasi dari IL-1α, yang kemudian berperan dalam perubahan lesi komedo menjadi lesi inflamasi (Tochio dkk., 2010).

51 BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir Sebum disintesis oleh kelenjar sebacea secara kontinu dan disekresikan ke permukaan kulit melalui pori pori folikel rambut. Sekresi sebum ini diatur secara hormonal. Penderita acne memproduksi sebum lebih banyak dibandingkan dengan penderita non acne. Kadar sebum dan konsentrasi asam linoleat dalam sebum menunjukkan hubungan yang terbalik. Sehingga dengan adanya peningkatan sebum, akan menyebabkan defisiensi asam linoleat lokal pada epitel folikuler, yang akan menyebabkan penurunan fungsi barier epitel dan hiperkeratosis folikuler. Keratinosit yang menggumpal akan menyumbat pori pori dan menyebabkan terjadinya komedo. Komedo merupakan sumber nutrisi bagi bakteri, sehingga terjadi kolonisasi Propionibacterium acnes. P. acnes dapat memproduksi faktor kemotaktik, yang menyebabkan akumulasi netrofil pada daerah lesi. Setelah terjadi fagositosis, akan dilepas enzim lisosom dan terjadi peningkatan Reactive Oxygen Species (ROS). Hal ini akan menyebabkan kerusakan epitel folikuler, dan mengawali terjadinya inflamasi. Peningkatan ROS dan penurunan kadar antioksidan akan menyebabkan terjadinya stres oksidatif. Keadaan stres oksidatif, disertai MDA yang merupakan produk oksidasi nya, akan menyebabkan pelepasan mediator proinflamasi seperti sitokin pada level seluler, yang berperan terhadap induksi inflamasi lebih lanjut, dalam hal ini adalah acne vulgaris.

52 3.2 Konsep Merokok Konsumsi alkohol Stres oksidatif Faktor Endogen Dermatitis Atopik Psoriasis Pioderma Morbus Hansen Kehamilan Penyakit inflamasi sistemik Penderita hiperandrogenisme Inflamasi Acne Vulgaris MDA Faktor Eksogen Penggunaan obat : anti inflamasi non steroid, androgen, kortikosteroid, Phenytoin, Isoniazid, Epidermal Growth Factor receptor Inhibitor Penggunaan kontrasepsi hormonal Keterangan : diteliti Tidak diteliti Gambar 3.1. Konsep 3.3 Hipotesis Derajat penyakit acne vulgaris berhubungan positif dengan kadar MDA.