OVESTIN. EST RIOL Krim Schering Plough Komposisi Setiap gram dari krim mengandung 1 mg estriol. Farmakologi Farmakodinamik Kode ATC: G03C A04

Transkripsi

1 OVESTIN EST RIOL Krim Schering Plough Komposisi Setiap gram dari krim mengandung 1 mg estriol. Farmakologi Farmakodinamik Kode ATC: G03C A04 Ovestin mengandung estriol, hormon alamiah wanita. Hormon ini merupakan pengganti produksi estrogen yang hilang pada wanita menopause dan mengurangi gejala-gejala menopause. Estriol terutama efektif pada pengobatan gejala-gejala urogenital. Pada kasus atropi saluran urogenital bawah, estriol menyebabkan normalisasi epitel urogenital dan mengembalikan mikroflora normal dan ph fisiologis vagina. Hasilnya adalah meningkatnya resistensi sel epitel urogenital terhadap infeksi dan peradangan, mengurangi keluhan-keluhan vagina seperti dispareunia, kekeringan, gatal, infeksi vagina dan saluran kemih, keluhan kencing dan inkontinensia saluran kemih ringan. Tidak seperti estrogen lainnya, kerja estriol singkat karena hanya memiliki waktu retensi yang singkat di dalam inti sel endometrium. Oleh karena itu diperkirakan tidak terjadi proliferasi endometrium jika dosis harian total yang direkomendasikan diminum sekaligus. Karena itu siklus pemberian progestogen secara siklik tidak diperlukan dan perdarahan lucut pascamenopause tidak terjadi. Sebagai tambahan, estriol tidak menunjukkan peningkatan densitas mammografi. Keteranqan uji klinik Hilangnya gejala-gejala menopause dicapai selama minggu pertama pengobatan. Perdarahan vagina setelah pengobatan dengan Ovestin jarang dilaporkan. Farmakokinet ik Pemberian estriol intravagina menjamin ketersediaan optimal pada tempat kerja. Estriol juga diserap ke dalam sirkulasi umum yang ditunjukkan dengan peningkatan tajam kadar plasma estriol yang tidak terkonjugasi. Kadar puncak plasma dicapai 1-2 jam setelah pemakaian. Hampir seluruhnya (90%) estriol terikat dengan albumin dalam plasma dan berbeda dengan estrogen yang lainnya, hampir tidak ada estriol yang terikat dengan 'sex hormone-binding globulin'. Metabolisme estriol pada prinsipnya terdiri atas konjugasi dan dekonjugasi selama sirkulasi enterohepatik. Estriol merupakan produk akhir hasil metabolisme, terutama diekskresi melalui urin dalam bentuk terkonjugasi. Hanya sebagian kecil (±2%) diekskresi melalui feses, terutama dalam bentuk estriol yang tidak terkonjugasi. Dat a keamanan pre-klinis

2 Tidak ada data khusus Indikasi Keluhan-keluhan vulva-vagina yang berhubungan dengan defisiensi estrogen, terutama selama klimakterik dan pada pasca menopause alamiah atau akibat bedah; misalnya : vaginitis atrofik, pruritus vulva, disparenia karena atrofi mukosa vagina, fluor, tukak pada kasus prolaps uterus atau vagina (misalnya : iritasi dari gelang pesarium). Pengobatan pra dan pasca bedah vagina. Sebagai diagnostik bantu pada kasus apusan serviks atrofik yang meragukan. Dosis dan Cara Pemberian Untuk keluhan-keluhan vulva-vagina yang berhubungan dengan defisiensi estrogen, terutama selama klimakterik dan pada pasca menopause alamiah atau akibat bedah; misalnya : vaginitis atrofik, pruritus vulva, disparenia karena atrofi mukosa vagina, fluor, tukak pada kasus prolaps uterus atau vagina (misalnya : iritasi dari gelang pesarium): Sekali pemakaian/hari selama 2-3 minggu, diikuti dengan terapi pemeliharaan seminggu 2 kali pemakaian. Untuk pengobatan pra dan pasca bedah vagina : Sekali pemakaian/hari. Pengobatan harus dimulai 2 minggu sebelum operasi. Pengobatan pasca bedah dapat dimulai segera, jika pemberian krim memungkinkan. Umumnya, pengobatan pasca bedah dalam beberapa minggu akan mencukupi. Sebagai diagnostik bantu pada kasus apusan serviks atrofik yang meragukan : Satu kali pemakaian selama 7 hari sebelum evaluasi ulang sitologi. Ovestin krim harus diberikan secara intravagina dengan bantuan aplikator terkalibrasi sebelum tidur pada malam hari. Satu kali pemakaian (aplikator terisi sampai batas bawah) mengandung 0,5 g Ovestin krim yang setara dengan 0,5 mg estriol. Instruksi cara penggunaan bagi pasien 1. Gunakan krim vagina sebelum tidur malam hari. 2. Buka tutup tube, balikkan dan pakai bagian yang tajam untuk melubangi ujung tube. 3. Pasang aplikator pada ujung tube dengan cara memutar. 4. Tekan tube untuk mengisi aplikator dengan krim sampai batang pendorongnya berhenti. 5. Lepaskan aplikator dari tube dan tutup tube. 6. Untuk memakai krim, berbaring, masukkan ujung aplikator sedalam mungkin ke vagina dan perlahan-lahan tekan batang pendorong ke dalam sehingga semua krim masuk dalam vagina. Setelah digunakan, tarik keluar batang pendorong dari tabung aplikator dan cuci keduanya dengan air bersabun yang hangat. Jangan gunakan detergen. Bilas sampai bersih. JANGAN MASUKKAN APLIKATOR DALAM AIR PANAS ATAU MENDIDIH. Dosis yang terlupa harus diberikan saat teringat, kecuali bila dosis yang terlupa baru diingat pada hari saat dosis berikutnya akan diberikan. Pada kasus terakhir, dosis yang terlupa dapat diabaikan dan lanjutkan dengan jadwal dosis semula. Penggunaan Ovestin krim per hari tidak diperkenankan melebihi dosis hariannya.

3 Pada pengobatan awal dan lanjutan untuk mengatasi gejala-gejala pasca menopause, harus menggunakan dosis efektif terkecil untuk waktu yang paling singkat (lihat juga 4.4.). Pada wanita yang tidak menggunakan HRT atau wanita yang beralih dari penggunaan produk HRT kombinasi, pengobatan dengan Ovestin dapat langsung dimulai. Wanita yang beralih dari regimen HRT siklik harus memulai pengobatan Ovestin 1 minggu setelah selesai dengan seluruh siklusnya. Int eraksi Obat Tidak ada laporan interaksi antara Ovestin dan obat-obat lainnya pada pemakaian secara klinis. Metabolisme estrogen mungkin dapat meningkat oleh penggunaan substansi yang diketahui dapat mempengaruhi enzim metabolisme obat, khususnya enzim sitokrom P450, seperti antikejang (contoh phenobarbital, phenytoin, carbamazapin) dan anti infeksi (contoh rifampicin, rifabutin, nevirapine, efavirenz). Ritonavir dan nelfinavir, walau diketahui sebagai penghambat yang kuat, sebaliknya memperlihatkan pemicuan jika dipakai bersamaan dengan hormon steroid. Preparat tumbuhtumbuhan yang mengandung rumput St. John (Hypericum Perforatum) dapat memicu metabolisme estrogen. Secara klinis, peningkatan metabolisme estrogen dapat mengakibatkan penurunan efek dan perubahan pola perdarahan uterus. Efek yang T idak Diinginkan Sama seperti produk lainnya yang dipakai pada daerah mukosa, Ovestin kadang- kadang dapat menyebabkan iritasi lokal atau gatal pada tempat pemberian. Payudara tegang atau nyeri kadang-kadang dapat terjadi. Reaksi yang tidak diinginkan ini biasanya ringan tapi dapat juga merupakan tanda pemberian dosis yang terlalu tinggi. Reaksi yang tidak diinginkan lainnya yang telah dilaporkan sehubungan dengan pengobatan estrogen-progestogen. Oleh karena keterbatasan data, dalam hal ini tidak diketahui apakah Ovestin berbeda. Tumor jinak dan ganas yang berhubungan dengan estrogen misalnya kanker endometrium dan kanker payudara. Untuk keterangan lebih lanjut lihat "Kontraindikasi" dan "Peringatan dan perhatian khusus" Tromboemboli vena, misalnya trombosis vena dalam pada tungkai atau pelvis, lebih sering terjadi pada pengguna HRT dibandingkan yang bukan pengguna. Oleh karena keterbatasan data, belum diketahui dengan jelas apakah Ovestin berbeda menyangkut hal ini. Untuk keterangan lebih lanjut lihat "Kontraindikasi" dan "Peringatan dan perhatian khusus" Miokardium infark dan stroke Penyakit kantung empedu Gangguan kulit dan subkutis: kloasma, eritema multiforme, eritema nodosum, purpura vaskuler

4 Kemungkinan demensia (lihat "Peringatan dan perhatian khusus".) Perdarahan vagina setelah pengobatan dengan ovestin sudah jarang dilaporkan. Kont raindikasi Diketahui mengidap, ada riwayat atau diduga adanya kanker payudara Diketahui atau diduga adanya tumor ganas yang berhubungan dengan estrogen (kanker endometrium) Perdarahan genital yang tidak terdiagnosa Hiperplasi endometrium yang tidak diobati Adanya tromboemboli vena, baik berupa riwayat idiopatik atau yang sedang berlangsung (trombosis vena dalam, emboli paru-paru) Adanya riwayat penyakit tromboemboli arteri atau yang sedang aktif (mis. Angina, infark miokardia) Penyakit hati akut, atau riwayat penyakit hati sepanjang tes fungsi hati tidak kembali normal. Hipersensitif pada zat aktif atau salah satu zat tambahan Porphyria Kehamilan, diduga hamil, atau sedang menyusui Hiperlipoproteinemia, khususnya jika terdapat faktor resiko terjadi gangguan cerebrovaskuler atau kardiovaskuler. Penyakit cerebrovaskuler atau kardiovaskuler Peringat an dan perhat ian khusus Untuk pengobatan gejala-gejala pasca menopause, HRT sebaiknya hanya digunakan untuk gejala gejala yang berdampak negative pada kualitas hidup. Dalam semua kasus, penilaian secara hati-hati terhadap risiko dan keuntungan perlu dilakukan paling sedikit setiap tahun dan pemberian HRT hanya diteruskan sepanjang keuntungan yang didapat memang lebih besar daripada risiko. Pemeriksaan medis / pemeriksaan lanjutan Sebelum pemakaian pertama atau pemakaian kembali HRT, diperlukan keterangan lengkap dari riwayat penyakit pribadi dan keluarga. Pemeriksaan fisik (termasuk pemeriksaan pelvis dan payudara) harus dilakukan berdasarkan keterangan lengkap riwayat dan berdasarkan kontraindikasi serta peringatan pemakaiannya. Selama pengobatan, dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan secara berkala, dimana frekuensi pemeriksaan dan jenis pemeriksaan disesuaikan dengan kebutuhan per individu wanita yang bersangkutan. Setiap wanita perlu disarankan bahwa setiap perubahan pada payudaranya perlu dilaporkan kepada dokter atau perawat (lihat ' Kanker Payudara' di bawah). Pemeriksaan penunjang, termasuk pemeriksaan mammografi, perlu dilakukan sesuai dengan cara

5 pemeriksaan terkini yang telah disetujui dan disesuaikan dengan kebutuhan klinis tiap individu Keadaan-keadaan yang memerlukan pengawasan Ø Jika terdapat salah satu dari keadaan berikut, adanya riwayat dan/atau memberat selama kehamilan atau pengobatan hormonal sebelumnya, pasien harus diawasi secara ketat. Perlu dipertimbangkan, bahwa keadaan-keadaan ini dapat timbul kembali atau memberat selama pengobatan dengan Ovestin, yaitu khususnya : Leiomioma (fibrosis uterus) atau endometriosis Adanya riwayat atau faktor risiko gangguan tromboembolik (lihat di bawah) Faktor-faktor risiko terjadinya tumor yang berhubungan dengan estrogen, misalnya kanker payudara bawaan pada keturunan langsung Hipertensi Gangguan hati (misalnya adenoma hati) Diabetes mellitus dengan atau tanpa gangguan vaskuler Kolelitiasis Migren atau sakit kepala (yang berat) Sistemik Lupus Eritematosus Riwayat hiperplasi endometrium (lihat di bawah) Epilepsi Asthma Otosklerosis Alasan untuk seqera menqhentikan penqobatan : Penqobatan harus dihentikan saat ditemukan kontraindikasi dan dalam keadaankeadaan berikut: Ikterik atau penurunan fungsi hati Peningkatan tekanan darah yang bermakna Timbulnya sakit kepala tipe migren Kehamilan Hiperplasi endometrium Untuk mencegah stimulasi endometrium, dosis harian tidak melebihi 1 kali pemakaian (0.5 mg estriol) dan dosis maksimum ini tidak boleh digunakan lebih dari beberapa minggu. Suatu studi epidemiologi menunjukkan bahwa pengobatan oral dengan estriol dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker endometrium. Risiko meningkat seiring lamanya pengobatan dan risiko menghilang dalam waktu 1 tahun setelah pengobatan dihentikan. Peningkatan risiko memerlukan perhatian terutama pada pengurangan tindakan invasif dan penggolongan jenis tumor yang tepat. Perdarahan vagina selama pengobatan harus selalu diteliti. Pasien harus diberitahu untuk menghubungi dokter apabila terjadi perdarahan vagina. Kanker payudara Penelitian secara acak dengan kontrol plasebo, the Women's Health Initiative study (WHI) dan penelitian-penelitian epidemiologi, termasuk the Million Women Study (MWS)

6 melaporkan adanya peningkatan risiko kanker payudara pada wanita yang mengunakan estrogen, kombinasi estrogen-progestogen atau tibolone sebagai HRT selama beberapa tahun (lihat 4.8.). Untuk semua HRT, risiko yang lebih besar dapat timbul dalam waktu beberapa tahun penggunaan dan meningkat dengan bertambahnya waktu pemakaian dan kembali seperti saat sebelum menggunakan dalam beberapa tahun (paling lama 5 tahun) setelah penghentian pengobatan. Dalam MWS, faktor risiko relatif dari kanker payudara dengan conjugated equine estrogens (CEE) atau estradiol (E2) lebih besar jika ditambahkan progestogen baik secara terputus-putus atau terus menerus dan tidak tergantung jenis progestogennya. Tidak ada bukti yang memperlihatkan perbedaan risiko di antara berbagai cara pemberian. Dalam penelitian WHI, penggunaan kombinasi berkelanjutan CEE dan MPA dihubungkan dengan terjadinya kanker payudara dengan ukuran yang sedikit lebih besar dan lebih sering disertai metastase ke kelenjar getah bening lokal dibanding plasebo. Tidak diketahui apakah Ovestin memiliki risiko yang sama. Dalam satu studi kasus terkontrol dalam masyarakat baru-baru ini pada 3345 wanita dengan kanker payudara invasif dan 3454 subyek kontrol, estriol ditemukan tidak berhubungan dengan meningkatnya risiko kanker payudara, yang berbeda dengan estrogen lainnya. Meskipun secara klinis makna dari hasil temuan ini masih belum diketahui. Oleh karena itu, penting didiskusikan dengan pasien mengenai risiko terdiagnosa mengidap kanker payudara dan dipertimbangkan keuntungan penggunaan HRT. Tromboemboli vena HRT dihubungkan dengan lebih tingginya faktor risiko relatif terjadinya tromboemboli (VTE). Misalnya: trombosis vena dalam atau emboli paru-paru. Satu uji klinik acak terkontrol dan studi-studi epidemiologis memperlihatkan risiko 2-3 kali lipat lebih tinggi bagi pengguna dibandingkan dengan yang bukan pengguna. Untuk yang bukan pengguna jumlah kasus VTE selama periode 5 tahun diperkirakan 3 per 1000 wanita yang berusia tahun dan 8 per 1000 wanita yang berusia tahun. Diperkirakan bahwa pada wanita sehat yang menggunakan HRT selama 5 tahun, jumlah kasus VTE selama periode 5 tahun akan bertambah antara 2 dan 6 (estimasi terbaik = 4) per 1000 wanita yang berusia tahun dan antara 5 dan 15 (estimasi terbaik = 9) per 1000 wanita yang berusia tahun. Timbulnya kejadian tersebut lebih cenderung terjadi dalam tahun pertama penggunaan HRT dibandingkan setelahnya. Uji-uji klinik tersebut tidak mencakup penggunaan Ovestin dan dengan tidak adanya data, tidak dapat diketahui apakah Ovestin memiliki risiko yang sama. Faktor-faktor risiko VTE yang dikenal secara luas termasuk riwayat penyakit pribadi atau pun dalam keluarga, obesitas (body mass index >30kg/m 2 ) dan lupus eritematosus sistemik (SLE). Tidak ada kesepakatan mengenai peranan varises vena dalam VTE. Pasien-pasien dengan riwayat VTE yang rekuren atau keadaan trombofilia yang diketahui, mempunyai risiko yang meningkat terhadap kejadian VTE. HRT mungkin dapat menambah risiko ini. Adanya riwayat penyakit tromboemboii baik pribadi atau pun dalam keluarga atau abortus spontan yang rekuren harus diselidiki lebih lanjut untuk menyingkirkan predisposisi trombofilia. Sampai dengan evaluasi secara

7 menyeluruh terhadap faktor-faktor trombofilia dilakukan atau dimulainya pengobatan dengan antikoagulan, penggunaan HRT untuk pasien-pasien tersebut dikontraindikasikan. Wanita yang sudah dalam pengobatan antikoagulan perlu dipertimbangkan dengan hati-hati keuntungan dan risiko penggunaan HRT. Risiko VTE dapat meningkat sementara pada imobilisasi yang berkepanjangan, trauma mayor atau bedah mayor. Seperti pada seluruh pasien pasca operasi, perhatian yang seksama harus diberikan pada langkah-langkah profiiaksis untuk mencegah terjadinya VTE setelah operasi. Jika imobilisasi berkepanjangan dibutuhkan setelah operasi elektif, terutama operasi perut atau operasi tulang pada tungkai bawah, perlu dipertimbangkan pemberhentian HRT sementara selama 4 sampai 6 minggu sebelumnya, jika memungkinkan. Pengobatan sebaiknya tidak dimulai kembali sampai pasien benar-benar dapat dimobilisasi. Jika Ovestin digunakan untuk indikasi pengobatan pra dan pasca operasi, perlu diberikan pengobatan profilaksis untuk mencegah trombosis. Jika VTE timbul setelah memulai pengobatan Ovestin, obat harus dihentikan. Pasien harus diberitahu untuk segera menghubungi dokter yang merawatnya ketika menyadari kemungkinan adanya gejala tromboemboli (misalnya pembengkakan tungkai dengan rasa nyeri, nyeri dada yang mendadak, dyspneu) Penyakit Arteri Koroner Uji klinik acak dengan kontrol tidak memberikan bukti adanya manfaat bagi jantung dan pembuluh darah pada pemberian kombinasi berkelanjutan estrogen terkonjugasi (CEE) dan medroxyprogesterone acetate (MPA). Pada dua uji klinik besar (WHI dan HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)) menunjukkan kemungkinan meningkatnya risiko morbiditas kardiovaskuler dalam tahun pertama penggunaan dan tanpa keuntungan secara keseluruhan. Untuk produk HRT lain, hanya ada data terbatas dan uji klinik secara acak dengan kontrol yang memantau efek-efek morbiditas dan mortalitas kardiovaskuler. Dengan demikian, masih diragukan apakah hasil-hasil temuan ini juga dapat diproyeksikan untuk produk HRT lainnya. Stroke Suatu uji klinik acak yang luas (WHI) menemukan adanya peningkatan risiko stroke iskemik pada wanita sehat selama pengobatan dengan kombinasi berkelanjutan estrogen terkonjugasi dan MPA, sebagai hasil sekunder. Untuk wanita yang tidak menggunakan HRT, diperkirakan jumlah kasus stroke yang dapat terjadi dalam periode 5 tahun adalah 3 per 1000 wanita berusia tahun dan 11 per 1000 wanita berusia tahun. Diperkirakan bahwa wanita yang menggunakan estrogen terkonjugasi dan MPA selama 5 tahun, jumlah kasus tambahan antara 0 dan 3 (perkiraan terbaik =1) per 1000 pengguna berusia tahun dan antara 1 dan 9 (perkiraan terbaik=4) per 1000 pengguna berusia tahun. Tidak diketahui apakah penggunaan produk HRT lain juga memberikan peningkatan risiko. Kanker Ovarium Penggunaan estrogen tunggal sebagai produk HRT untuk waktu yang lama (sedikitnya 5-10 tahun) pada wanita yang dihisterektomi, berhubungan dengan peningkatan risiko kanker ovarium pada beberapa uji klinik epidemiologi. Masih belum diketahui apakah pengunaan kombinasi HRT jangka panjang atau estrogen berpotensi rendah (seperti

8 Ovestin) memberikan risiko berbeda dibandingkan dengan produk estrogen tunggal. Kondisi lainnya Estrogen dapat menyebabkan retensi cairan dan oleh karena itu pasien dengan gangguan fungsi jantung dan ginjal harus dipantau dengan hati-hati. Pasien dengan gagal ginjal terminal harus dipantau dengan ketat, karena diduga kadar sirkulasi dari zat aktif Ovestin akan meningkat. Estriol adalah penghambat gonadotropin lemah yang tidak memberikan efek lain yang bermakna pada sistem endokrin. Tidak ada bukti konklusif menyangkut perbaikan fungsi kognitif. Ada beberapa bukti dari uji klinik WHI yang menunjukkan peningkatan risiko kemungkinan terjadinya demensia pada wanita yang mulai menggunakan kombinasi berkelanjutan CEE dan MPA setelah usia 65 tahun. Tidak diketahui apakah hasil tersebut berlaku bagi wanita pasca menopause dengan usia lebih muda atau produk HRT lainnya. Jika ada infeksi vagina, dianjurkan pemberian terapi spesifik tambahan. Efek t erhadap kemampuan berkendara dan mengoperasikan mesin Tidak diketahui adanya efek Ovestin terhadap keterjagaan dan konsentrasi. Kehamilan dan menyusui Ovestin tidak diindikasikan selama kehamilan. Jika kehamilan terjadi selama pengobatan Ovestin, pengobatan harus segera dihentikan. Hasil dari sebagian besar penelitian epidemiologi sampai saat ini yang berkaitan dengan paparan estrogen yang tidak disengaja pada janin menunjukkan tidak adanya efek teratogenik atau fetotoksik. Ovestin tidak diberikan selama masa menyusui. Estriol disekresi dalam air susu dan dapat mengurangi produksi air susu. Overdosis Toksisitas akut estriol pada binatang percobaan sangat rendah. Kelebihan dosis pemberian Ovestin per vagina tidak mungkin terjadi. Walaupun demikian andaikan sejumlah besar terminum/tertelan, dapat menyebabkan mual, muntah dan perdarahan lucut pada wanita. Tidak ada antidotum khusus. Pengobatan simtomatik dapat diberikan jika diperlukan. Kemasan Dus, tube 15 gram + aplikator; No. Reg : DKI A1 / DKL A1 Harus dengan resep dokt er Penyimpanan Simpan pada 2 C -30 C; bebas beku Diimpor oleh : PT Schering-Plough IndonesiaTbk, Pandaan, Jawa Timur Cabang dari Schering-Plough Corporation, USA Diproduksi oleh : Organon (Ireland) Ltd. Swords, Co. Dublin, Ireland

9 RA 1740 ID S1 (REF3.1)